血栓性微血管病臨床診療指南一、概述與疾病認(rèn)知血栓性微血管?。╰hromboticmicroangiopathy，TMA）是一類(lèi)以微血管血栓形成、微血管病性溶血性貧血、血小板減少為核心特征的臨床綜合征，可累及腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、胃腸道等多器官系統(tǒng)。根據(jù)病因及發(fā)病機(jī)制，TMA主要分為原發(fā)性（如血栓性血小板減少性紫癜、非典型溶血尿毒綜合征）與繼發(fā)性（如感染、自身免疫病、惡性腫瘤、藥物相關(guān)等）兩大類(lèi)。早期識(shí)別、精準(zhǔn)分型及規(guī)范治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。二、分類(lèi)與病理生理機(jī)制（一）主要臨床類(lèi)型及機(jī)制1.血栓性血小板減少性紫癜（TTP）遺傳性TTP（Upshaw-Schulman綜合征）由ADAMTS13基因缺陷導(dǎo)致酶活性先天性缺乏；獲得性TTP多因自身抗體抑制ADAMTS13活性，使血管性血友病因子（vWF）多聚體無(wú)法正常裂解，異常聚集的vWF-血小板復(fù)合物在微血管內(nèi)形成血栓，引發(fā)缺血及溶血。2.溶血尿毒綜合征（HUS）典型HUS（腹瀉相關(guān)型，D+HUS）：多由產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌（如O157:H7）感染觸發(fā)，毒素?fù)p傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，激活凝血瀑布并形成微血栓。非典型HUS（D-HUS）：約半數(shù)患者存在補(bǔ)體旁路途徑調(diào)控基因（如CFH、CFI、MCP等）突變或自身抗體，導(dǎo)致補(bǔ)體過(guò)度激活，損傷微血管內(nèi)皮并促發(fā)血栓形成。3.繼發(fā)性TMA常見(jiàn)誘因包括：①藥物（如化療藥、抗排異藥、某些抗生素）；②自身免疫病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征）；③惡性腫瘤（實(shí)體瘤或血液系統(tǒng)腫瘤）；④妊娠相關(guān)；⑤移植后并發(fā)癥等。此類(lèi)TMA的血栓形成多與原發(fā)疾病的炎癥、內(nèi)皮損傷或凝血異常相關(guān)。三、臨床診斷要點(diǎn)（一）臨床表現(xiàn)線索1.血液系統(tǒng)：血小板減少（多<50×10?/L）導(dǎo)致皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻出血、消化道出血等；微血管病性溶血表現(xiàn)為黃疸、血紅蛋白尿、乏力，外周血涂片可見(jiàn)裂體細(xì)胞（破碎紅細(xì)胞）。2.腎臟受累：血尿、蛋白尿、急性腎損傷（少尿/無(wú)尿、血肌酐升高），非典型HUS患者腎功能損害更突出。3.神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、意識(shí)障礙、癲癇、局灶性神經(jīng)功能缺損（TTP患者更常見(jiàn)，與腦微血管血栓相關(guān)）。4.其他系統(tǒng)：腹痛（胃腸道微血管血栓）、心肌損傷（肌鈣蛋白升高）、肝功能異常等。（二）實(shí)驗(yàn)室檢查核心指標(biāo)1.血常規(guī)與血涂片：血小板計(jì)數(shù)顯著降低，血紅蛋白降低（中重度貧血），血涂片裂體細(xì)胞比例≥1%（高度提示TMA）。2.溶血相關(guān)指標(biāo)：乳酸脫氫酶（LDH）顯著升高（反映紅細(xì)胞破壞），間接膽紅素升高，結(jié)合珠蛋白降低，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。3.ADAMTS13檢測(cè)：TTP患者ADAMTS13活性通常<10%，獲得性TTP可檢測(cè)到ADAMTS13抑制物。4.補(bǔ)體與基因檢測(cè)：非典型HUS患者需檢測(cè)補(bǔ)體C3、C4（C3常降低），及CFH、CFI、MCP等基因或自身抗體。5.腎功能與尿液分析：血肌酐、尿素氮升高，尿紅細(xì)胞、蛋白陽(yáng)性，可伴管型。（三）鑒別診斷需與以下疾病區(qū)分：彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）：存在凝血因子消耗（PT、APTT延長(zhǎng)，纖維蛋白原降低），而TMA患者凝血指標(biāo)多正?；蜉p度異常。Evans綜合征：自身免疫性溶貧+免疫性血小板減少，無(wú)裂體細(xì)胞，ADAMTS13活性正常。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）：Ham試驗(yàn)、CD55/CD59檢測(cè)可鑒別，無(wú)血小板減少及微血管血栓表現(xiàn)。四、分層治療策略（一）血栓性血小板減少性紫癜（TTP）1.一線治療：血漿置換（PE）盡早啟動(dòng)（癥狀出現(xiàn)24~48小時(shí)內(nèi)），置換量為1~1.5倍血漿容量/日（約40~60ml/kg），至血小板>150×10?/L、LDH正常后逐步減量，總療程通常2~4周。若PE效果不佳，可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（潑尼松1~2mg/kg·d或甲潑尼龍沖擊）抑制自身抗體。2.二線治療：利妥昔單抗對(duì)糖皮質(zhì)激素抵抗或依賴(lài)的TTP，推薦利妥昔單抗（375mg/m2·周，共4周）清除B細(xì)胞，減少抗體產(chǎn)生。3.靶向治療：卡普賽珠單抗（caplacizumab）針對(duì)vWF的人源化單克隆抗體，可快速改善血小板計(jì)數(shù)，用于成人獲得性TTP的急性期聯(lián)合治療（與PE、激素聯(lián)用）。4.支持治療：血小板計(jì)數(shù)<20×10?/L時(shí)預(yù)防性輸注血小板（需排除血栓高風(fēng)險(xiǎn)）；嚴(yán)重貧血時(shí)輸注紅細(xì)胞；監(jiān)測(cè)并防治高血壓、心律失常等并發(fā)癥。（二）溶血尿毒綜合征（HUS）1.典型HUS（D+HUS）抗感染：針對(duì)產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌，避免使用抗生素（可能加重毒素釋放），以補(bǔ)液、維持水電解質(zhì)平衡為主。腎替代治療：急性腎衰伴嚴(yán)重容量負(fù)荷、高鉀血癥或代謝性酸中毒時(shí)，盡早行血液透析或腹膜透析。支持治療：糾正貧血（紅細(xì)胞輸注）、營(yíng)養(yǎng)支持，監(jiān)測(cè)腎功能恢復(fù)情況（多數(shù)患者可完全緩解）。2.非典型HUS（D-HUS）補(bǔ)體抑制劑：依庫(kù)珠單抗（eculizumab）針對(duì)補(bǔ)體C5的單克隆抗體，可顯著改善腎功能、減少血栓復(fù)發(fā)。用法：900mg/周×4周，后1200mg/2周維持，需終身或長(zhǎng)期使用（除非基因治療或腎移植后）。支持治療：同典型HUS，終末期腎病患者可考慮腎移植（需評(píng)估補(bǔ)體突變類(lèi)型，部分患者需聯(lián)合依庫(kù)珠單抗預(yù)防復(fù)發(fā)）。（三）繼發(fā)性TMA1.去除誘因：停用可疑藥物（如絲裂霉素、他克莫司），治療感染（如病毒、細(xì)菌感染），控制自身免疫病活動(dòng)（如狼瘡患者加用免疫抑制劑）。2.針對(duì)性治療：參照原發(fā)疾病指南，同時(shí)聯(lián)合TMA對(duì)癥治療（如血漿置換、糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)補(bǔ)體抑制劑）。3.腫瘤相關(guān)TMA：需結(jié)合腫瘤分期選擇手術(shù)、放化療，同時(shí)處理TMA（如PE、抗凝）。五、預(yù)后評(píng)估與長(zhǎng)期隨訪（一）預(yù)后分層TTP：及時(shí)行PE治療者，死亡率從過(guò)去的90%降至10%~20%；若延誤治療或合并多器官衰竭，預(yù)后差。非典型HUS：依庫(kù)珠單抗可使5年生存率提升至80%~90%，但約半數(shù)患者進(jìn)展為慢性腎衰竭，需長(zhǎng)期腎替代治療。繼發(fā)性TMA：預(yù)后取決于原發(fā)病控制情況，如狼瘡相關(guān)TMA若病情活動(dòng)未控制，復(fù)發(fā)率高。（二）隨訪要點(diǎn)1.實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)：每1~3個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、LDH、腎功能、補(bǔ)體（非典型HUS）、ADAMTS13活性（TTP）。2.器官功能評(píng)估：腎臟超聲、尿蛋白定量（評(píng)估腎損傷恢復(fù)）；頭顱MRI（TTP患者隨訪神經(jīng)功能）。3.治療調(diào)整：根據(jù)指標(biāo)變化調(diào)整PE頻率、激素劑量或依庫(kù)珠單抗療程，警惕感染（免疫抑制劑/補(bǔ)體