強(qiáng)直性脊柱炎患者血清中可溶性CD137的表達(dá)特征及其臨床意義探究一、引言1.1研究背景與目的強(qiáng)直性脊柱炎（AnkylosingSpondylitis，AS）作為一種常見的慢性炎癥性自體免疫疾病，主要累及脊柱和骨骼關(guān)節(jié)系統(tǒng)。隨著全球人口壽命的延長，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，給患者的生活和健康帶來了極大的負(fù)面影響。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在我國，強(qiáng)直性脊柱炎的患病率約為0.3%-0.5%，這意味著每1000人中就有3-5人受其困擾。在全球范圍內(nèi)，不同地區(qū)的發(fā)病率雖有所差異，但總體呈現(xiàn)出不容忽視的態(tài)勢(shì)。AS主要侵犯中軸骨骼，以骶髂及關(guān)節(jié)、脊柱關(guān)節(jié)受累為主，表現(xiàn)為附著點(diǎn)炎，伴隨著淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤。疾病早期，患者常出現(xiàn)跟腱肌肉附著點(diǎn)炎癥及骶髂關(guān)節(jié)炎癥，表現(xiàn)為跟腱腫脹、疼痛，部分患者為單下肢關(guān)節(jié)腫脹炎癥，骶髂關(guān)節(jié)疼痛、僵硬不適等癥狀。隨著病情進(jìn)展，若治療不及時(shí)，易導(dǎo)致脊柱強(qiáng)直畸形或駝背畸形，甚至出現(xiàn)股骨頭壞死，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。部分患者還會(huì)出現(xiàn)虹膜睫狀體炎，若治療不及時(shí)，會(huì)影響視力，更有甚者可致盲。除關(guān)節(jié)癥狀外，還可能引發(fā)全身癥狀，如貧血、體重下降、乏力等，累及心臟可出現(xiàn)瓣膜病變以及心包炎和心肌炎等；累及呼吸系統(tǒng)可出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化，患者出現(xiàn)咳痰、咯血、呼吸困難、氣促等；女性患者在分娩時(shí)還會(huì)因骨盆骨縫無法打開，致使分娩困難，產(chǎn)生嚴(yán)重后果。目前，臨床上對(duì)于強(qiáng)直性脊柱炎的治療主要包括藥物治療、物理治療和手術(shù)治療等。藥物治療方面，常用的有非甾體抗炎藥（NSAIDs）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑、白細(xì)胞介素-17（IL-17）抑制劑和JAK抑制劑等。非甾體抗炎藥可緩解疼痛和炎癥，但長期使用可能會(huì)帶來胃腸道不適、肝腎功能損害等副作用；TNF-α拮抗劑能有效減輕炎癥，但部分患者可能會(huì)出現(xiàn)感染、過敏等不良反應(yīng)；IL-17抑制劑和JAK抑制劑雖為患者帶來了新的治療選擇，但仍存在療效個(gè)體差異、價(jià)格昂貴等問題。物理治療如熱敷、按摩、康復(fù)訓(xùn)練等，可輔助緩解癥狀，但難以從根本上阻止疾病進(jìn)展。手術(shù)治療主要用于嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形的患者，風(fēng)險(xiǎn)較高，且術(shù)后恢復(fù)也面臨諸多挑戰(zhàn)。此外，目前尚無治愈該疾病的方法，因此，深入探究強(qiáng)直性脊柱炎的病因和病理機(jī)制迫在眉睫。最近的研究發(fā)現(xiàn)，免疫調(diào)節(jié)異常在強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病過程中扮演著重要角色。在疾病的免疫炎癥過程中，眾多細(xì)胞因子和細(xì)胞表面分子參與其中。其中，可溶性CD137（sCD137）作為一種新型細(xì)胞表面分子，因其在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能以及調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和分泌中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而受到了廣泛關(guān)注。CD137是一種受體蛋白，廣泛分布于T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面。其主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)，增強(qiáng)T細(xì)胞抗原特異性刺激，從而促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放。可溶性CD137主要來源于可溶性羥基酸?；柑幚砗捅磉_(dá)在細(xì)胞膜上的CD137分子，它不僅能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能和免疫反應(yīng)，還能對(duì)細(xì)胞增殖、分化和凋亡等細(xì)胞行為產(chǎn)生影響，進(jìn)而在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮作用?；诖?，本文旨在深入探討sCD137在強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病機(jī)制中的作用和意義。通過檢測(cè)強(qiáng)直性脊柱炎患者血清中sCD137的表達(dá)水平，并分析其與疾病臨床癥狀、相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性，期望為強(qiáng)直性脊柱炎的診斷、病情評(píng)估和治療提供新的思路和靶點(diǎn)，從而改善患者的預(yù)后，提高其生活質(zhì)量。1.2國內(nèi)外研究現(xiàn)狀近年來，國內(nèi)外學(xué)者針對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎與可溶性CD137的關(guān)系展開了廣泛而深入的研究，取得了一系列有價(jià)值的成果，為理解強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病機(jī)制及治療策略提供了新的視角。在國外，相關(guān)研究起步較早，對(duì)可溶性CD137的生物學(xué)特性及其在免疫調(diào)節(jié)中的作用進(jìn)行了較為系統(tǒng)的探索。有研究表明，CD137作為腫瘤壞死因子受體超家族成員，廣泛分布于T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面。其主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)，增強(qiáng)T細(xì)胞抗原特異性刺激，從而促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放?？扇苄訡D137主要來源于可溶性羥基酸酰化酶處理和表達(dá)在細(xì)胞膜上的CD137分子，它不僅能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能和免疫反應(yīng)，還能對(duì)細(xì)胞增殖、分化和凋亡等細(xì)胞行為產(chǎn)生影響，進(jìn)而在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮作用。在強(qiáng)直性脊柱炎的研究中，國外學(xué)者通過大量的臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)直性脊柱炎患者血清中可溶性CD137的表達(dá)水平顯著高于正常對(duì)照組，且與疾病的臨床癥狀，如疼痛、疲勞等密切相關(guān)。這表明可溶性CD137可能在強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，可溶性CD137可以影響免疫細(xì)胞的功能，對(duì)T細(xì)胞的活化和增殖等細(xì)胞行為起到重要調(diào)節(jié)作用。同時(shí)，它還能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和分泌，包括IL-2、IFN-γ、IL-10等炎癥因子，影響免疫反應(yīng)的過程，從而影響疾病的發(fā)生和發(fā)展。國內(nèi)學(xué)者在這一領(lǐng)域也開展了眾多研究，并取得了不少成果。劉偉霞等人通過選擇57例AS患者和30例健康體檢者作為對(duì)照，采用ELISA法檢測(cè)血清sCD137水平，并測(cè)定AS患者的紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、人類白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)初治組患者血清sCD137水平顯著高于正常組及治療組，且AS患者血清sCD137與ESR、CRP呈正相關(guān)。這提示sCD137在AS患者病情活動(dòng)判定上具有一定的意義，可能參與了AS發(fā)病過程。另有研究指出，在強(qiáng)直性脊柱炎的免疫炎癥過程中，眾多細(xì)胞因子和細(xì)胞表面分子參與其中，而可溶性CD137因其在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能以及調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和分泌中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，受到了廣泛關(guān)注。通過對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎患者血清中可溶性CD137表達(dá)水平的檢測(cè)和分析，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)升高，且與疾病的嚴(yán)重程度和活動(dòng)度相關(guān)。此外，國內(nèi)研究還關(guān)注到可溶性CD137在強(qiáng)直性脊柱炎治療中的潛在價(jià)值，部分研究表明，通過調(diào)節(jié)可溶性CD137的表達(dá)，可能為強(qiáng)直性脊柱炎的治療提供新的靶點(diǎn)和策略。盡管國內(nèi)外在強(qiáng)直性脊柱炎與可溶性CD137關(guān)系的研究方面取得了一定進(jìn)展，但仍存在一些不足之處。例如，對(duì)于可溶性CD137在強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病機(jī)制中的具體作用環(huán)節(jié)和分子機(jī)制尚未完全明確，不同研究之間的結(jié)果也存在一定差異，這可能與研究對(duì)象、實(shí)驗(yàn)方法等因素有關(guān)。此外，目前關(guān)于可溶性CD137作為治療靶點(diǎn)的研究大多還處于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)階段，距離臨床應(yīng)用還有很長的路要走，需要進(jìn)一步深入研究和驗(yàn)證。1.3研究方法和創(chuàng)新點(diǎn)本研究采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法，對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎患者和健康對(duì)照者的血清樣本進(jìn)行檢測(cè)，以準(zhǔn)確測(cè)定可溶性CD137的表達(dá)水平。同時(shí)，收集患者的臨床資料，包括疾病活動(dòng)指數(shù)、疼痛程度、關(guān)節(jié)功能等指標(biāo)，并測(cè)定紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等炎癥相關(guān)指標(biāo)。通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，深入探究可溶性CD137表達(dá)水平與這些臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性，全面評(píng)估其在強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病機(jī)制中的作用。在數(shù)據(jù)處理階段，運(yùn)用SPSS等專業(yè)統(tǒng)計(jì)軟件，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、方差分析、相關(guān)性分析等方法，確保研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。本研究的創(chuàng)新之處在于，不僅關(guān)注可溶性CD137的表達(dá)水平，還深入探討其與多種臨床指標(biāo)的相關(guān)性，為強(qiáng)直性脊柱炎的病情評(píng)估和治療提供更全面的依據(jù)。同時(shí)，結(jié)合國內(nèi)外最新研究成果，從細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、免疫細(xì)胞功能等多個(gè)角度，深入剖析可溶性CD137在強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病機(jī)制中的作用，有望為疾病的治療開辟新的途徑。此外，本研究還考慮到不同治療方式對(duì)可溶性CD137表達(dá)的影響，為臨床治療方案的選擇提供參考，具有較強(qiáng)的臨床應(yīng)用價(jià)值。二、強(qiáng)直性脊柱炎概述2.1疾病定義與特點(diǎn)強(qiáng)直性脊柱炎是一種慢性炎癥性疾病，主要侵犯脊柱、骶髂關(guān)節(jié)等中軸關(guān)節(jié)，也可累及外周關(guān)節(jié)及其他器官，如眼、肺、心血管等。國際脊柱關(guān)節(jié)炎評(píng)估協(xié)會(huì)（ASAS）對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎的定義為：一種慢性炎癥性脊柱關(guān)節(jié)病，具有特定的臨床、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室特征，主要累及骶髂關(guān)節(jié)和脊柱，可伴有外周關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。強(qiáng)直性脊柱炎的主要特點(diǎn)包括：發(fā)病年齡通常在15-30歲之間，男性患病率高于女性，且有家族史的個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)更高。早期癥狀多為下腰背痛，且這種疼痛在夜間或久坐、久站后加劇，活動(dòng)后有所緩解。隨著疾病進(jìn)展，患者可出現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)炎，進(jìn)而導(dǎo)致脊柱的各個(gè)關(guān)節(jié)發(fā)生病變，使得脊柱的活動(dòng)度逐漸減小直至完全僵硬。在影像學(xué)上，典型的改變?yōu)榧怪闹窆?jié)樣變，即椎體間的韌帶和椎間盤發(fā)生骨化?；颊叩难鍖W(xué)檢查常顯示類風(fēng)濕因子陰性，而血清C反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率則常常升高。強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素相互作用有關(guān)。遺傳因素在強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病中起著重要作用，其中人類白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）與強(qiáng)直性脊柱炎的相關(guān)性最為密切。據(jù)統(tǒng)計(jì)，90%左右的強(qiáng)直性脊柱炎患者HLA-B27呈陽性。然而，HLA-B27陽性并不意味著一定會(huì)患強(qiáng)直性脊柱炎，其發(fā)病還受到環(huán)境因素和免疫因素的影響。環(huán)境因素如感染、創(chuàng)傷、寒冷、潮濕等可能誘發(fā)強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)生。免疫因素方面，機(jī)體的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)攻擊脊柱和關(guān)節(jié)組織，引發(fā)炎癥和損傷。在強(qiáng)直性脊柱炎的免疫炎癥過程中，眾多細(xì)胞因子和細(xì)胞表面分子參與其中，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、可溶性CD137等，它們?cè)谡{(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能、促進(jìn)炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。2.2流行病學(xué)現(xiàn)狀強(qiáng)直性脊柱炎在全球范圍內(nèi)均有發(fā)病，但其發(fā)病率在不同地區(qū)和種族之間存在一定差異。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球強(qiáng)直性脊柱炎的平均發(fā)病率約為0.3%-1%。其中，在歐美地區(qū)，發(fā)病率相對(duì)較高，約為0.5%-1%；在亞洲地區(qū)，發(fā)病率略低，大致在0.1%-0.5%之間。不同種族的發(fā)病情況也有所不同，如在白種人中，強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病率相對(duì)較高，而在非洲裔和亞洲裔人群中，發(fā)病率則相對(duì)較低。在中國，強(qiáng)直性脊柱炎的患病率約為0.3%-0.5%。按照我國14億人口計(jì)算，大約有420-700萬患者受到強(qiáng)直性脊柱炎的困擾。從地域分布來看，國內(nèi)不同地區(qū)的發(fā)病率也存在一定波動(dòng)，但總體差異不大。在年齡分布方面，強(qiáng)直性脊柱炎好發(fā)于青少年和年輕成人階段，發(fā)病年齡通常在13-31歲之間，發(fā)病高峰年齡為20-30歲。小于8歲和大于40歲發(fā)病的患者相對(duì)少見。在性別差異上，男性發(fā)病率明顯高于女性，男女發(fā)病比例約為（2-3）:1。然而，女性患者的病情相對(duì)較輕，且在發(fā)病初期癥狀可能不典型，容易被誤診或漏診。此外，強(qiáng)直性脊柱炎具有一定的家族聚集性。研究表明，患者一級(jí)親屬的患病率約為4%-5%，遠(yuǎn)高于普通人群。這提示遺傳因素在強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病中起著重要作用，其中人類白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）與強(qiáng)直性脊柱炎的相關(guān)性最為密切。90%左右的強(qiáng)直性脊柱炎患者HLA-B27呈陽性，攜帶HLA-B27基因的個(gè)體，其患強(qiáng)直性脊柱炎的風(fēng)險(xiǎn)比普通人群高出數(shù)倍。但需要注意的是，HLA-B27陽性并不等同于一定會(huì)患強(qiáng)直性脊柱炎，環(huán)境因素、免疫因素等也在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。2.3現(xiàn)有治療手段目前，強(qiáng)直性脊柱炎的治療旨在緩解癥狀、控制炎癥、延緩疾病進(jìn)展、改善關(guān)節(jié)功能以及提高患者的生活質(zhì)量。其治療方法主要包括藥物治療、物理治療和手術(shù)治療等，但這些治療手段均存在一定的局限性。藥物治療是強(qiáng)直性脊柱炎治療的基礎(chǔ)，常用藥物種類繁多。非甾體抗炎藥（NSAIDs）是一線治療藥物，通過抑制環(huán)氧化酶（COX）的活性，減少前列腺素合成，從而減輕炎癥和疼痛。常見的如布洛芬、雙氯芬酸、塞來昔布等，能有效緩解患者的腰背痛、晨僵等癥狀，改善關(guān)節(jié)功能。然而，長期使用非甾體抗炎藥可能引發(fā)胃腸道不適，如惡心、嘔吐、腹痛、胃潰瘍甚至胃出血等不良反應(yīng)，還可能對(duì)肝腎功能造成損害，增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）也是常用藥物之一。傳統(tǒng)的DMARDs如柳氮磺吡啶，主要通過抑制腸道菌群、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用來改善病情，對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎的外周關(guān)節(jié)癥狀有一定療效，但對(duì)中軸關(guān)節(jié)病變的效果相對(duì)有限，且起效較慢，通常需要數(shù)周甚至數(shù)月才能顯現(xiàn)出明顯效果。甲氨蝶呤在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中應(yīng)用廣泛，但在強(qiáng)直性脊柱炎治療中的療效存在爭(zhēng)議，部分患者使用后效果不佳，且可能導(dǎo)致骨髓抑制、肝損傷、口腔潰瘍等不良反應(yīng)。生物制劑的出現(xiàn)為強(qiáng)直性脊柱炎的治療帶來了新的突破。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑，如依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗等，通過特異性地阻斷TNF-α的生物學(xué)活性，有效減輕炎癥反應(yīng)，顯著改善患者的癥狀和體征，對(duì)中軸關(guān)節(jié)和外周關(guān)節(jié)病變均有良好療效，還能延緩影像學(xué)進(jìn)展。然而，使用TNF-α拮抗劑可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是結(jié)核、乙肝等潛伏感染的激活，還可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)、自身免疫性疾病等不良反應(yīng)，且價(jià)格昂貴，長期使用給患者帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來，白細(xì)胞介素-17（IL-17）抑制劑如司庫奇尤單抗、依奇珠單抗等也逐漸應(yīng)用于臨床，它們通過阻斷IL-17介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路發(fā)揮作用，對(duì)TNF-α拮抗劑治療無效或不耐受的患者有一定療效，但同樣存在感染風(fēng)險(xiǎn)，且價(jià)格相對(duì)較高。糖皮質(zhì)激素在強(qiáng)直性脊柱炎治療中一般用于病情嚴(yán)重、非甾體抗炎藥治療無效或伴有關(guān)節(jié)外癥狀的患者，如合并葡萄膜炎、心肺受累等情況。局部關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素可迅速緩解關(guān)節(jié)炎癥，但長期全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)帶來諸多副作用，如骨質(zhì)疏松、血糖升高、血壓升高、感染風(fēng)險(xiǎn)增加、庫欣綜合征等。物理治療作為輔助治療手段，包括熱療、水療、按摩、針灸、康復(fù)訓(xùn)練等。熱療和水療可以促進(jìn)局部血液循環(huán)，緩解肌肉痙攣，減輕疼痛和僵硬感。按摩和針灸能通過刺激穴位，調(diào)節(jié)身體的氣血運(yùn)行和神經(jīng)功能，改善癥狀?？祻?fù)訓(xùn)練則是物理治療的重要組成部分，通過針對(duì)性的運(yùn)動(dòng)鍛煉，如脊柱伸展運(yùn)動(dòng)、深呼吸訓(xùn)練、關(guān)節(jié)活動(dòng)度訓(xùn)練等，可以增強(qiáng)脊柱和關(guān)節(jié)周圍肌肉的力量，維持關(guān)節(jié)的活動(dòng)度，改善姿勢(shì)，減少畸形的發(fā)生。但物理治療只能緩解癥狀，無法從根本上控制疾病的進(jìn)展，對(duì)于病情嚴(yán)重的患者，單純物理治療效果有限。手術(shù)治療主要適用于晚期出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形、功能障礙的患者，如髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等大關(guān)節(jié)的嚴(yán)重破壞導(dǎo)致關(guān)節(jié)強(qiáng)直、疼痛劇烈，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量時(shí)，可考慮進(jìn)行關(guān)節(jié)置換術(shù)，以恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，減輕疼痛。對(duì)于脊柱嚴(yán)重畸形的患者，可進(jìn)行脊柱矯形手術(shù)，改善脊柱的形態(tài)和功能。然而，手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)較高，術(shù)后可能出現(xiàn)感染、出血、假體松動(dòng)、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥，且手術(shù)費(fèi)用較高，患者術(shù)后需要較長時(shí)間的康復(fù)訓(xùn)練和恢復(fù)過程。此外，手術(shù)并不能治愈強(qiáng)直性脊柱炎，疾病仍有可能在術(shù)后繼續(xù)進(jìn)展。三、可溶性CD137的生物學(xué)特性3.1CD137分子結(jié)構(gòu)CD137，又稱4-1BB、ILA（InducibleLymphocyteActivationMolecule），是腫瘤壞死因子受體超家族（TNFRSF）的重要成員，在免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞活化過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。從氨基酸組成來看，人CD137蛋白由255個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，其分子量約為28kDa。該蛋白的結(jié)構(gòu)可細(xì)分為多個(gè)功能區(qū)域，首先是位于N端的17個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽序列，它在CD137的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)過程中發(fā)揮著重要的引導(dǎo)作用，幫助新生的蛋白質(zhì)準(zhǔn)確地定位到細(xì)胞膜上。緊接其后的是細(xì)胞外區(qū)域，這部分含有四個(gè)富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域，這些半胱氨酸殘基之間能夠形成二硫鍵，從而使細(xì)胞外區(qū)域折疊成特定的三維結(jié)構(gòu)，對(duì)于配體的識(shí)別與結(jié)合至關(guān)重要。細(xì)胞外區(qū)域是CD137與配體CD137L相互作用的關(guān)鍵部位，二者的特異性結(jié)合是啟動(dòng)下游信號(hào)傳導(dǎo)的前提。跨膜結(jié)構(gòu)域由27個(gè)氨基酸組成，它如同一個(gè)橋梁，將CD137的細(xì)胞外部分與細(xì)胞內(nèi)部分緊密連接起來，同時(shí)也是CD137錨定在細(xì)胞膜上的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，確保其在細(xì)胞表面的穩(wěn)定存在?？缒そY(jié)構(gòu)域不僅起到物理連接的作用，還在信號(hào)傳導(dǎo)過程中參與了信號(hào)的跨膜傳遞，將細(xì)胞外的配體結(jié)合信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，引發(fā)一系列的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件。細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相對(duì)較短，由42個(gè)氨基酸組成，雖然長度較短，但它在信號(hào)傳導(dǎo)過程中卻扮演著不可或缺的角色。當(dāng)CD137與CD137L結(jié)合后，細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域會(huì)招募一系列的信號(hào)傳導(dǎo)分子，如腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TRAF）家族成員，進(jìn)而啟動(dòng)核因子-κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，影響細(xì)胞的增殖、分化、存活和凋亡等生物學(xué)過程。在細(xì)胞表面，CD137以單體和二聚體兩種形式存在，且這兩種形式的比例會(huì)受到細(xì)胞活化狀態(tài)等多種因素的影響。一般來說，在細(xì)胞未被活化時(shí)，CD137主要以單體形式存在；而當(dāng)細(xì)胞受到抗原刺激等活化信號(hào)時(shí)，CD137會(huì)發(fā)生二聚化，二聚體形式的CD137與配體的結(jié)合親和力更高，能夠更有效地激活下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活化和功能。3.2sCD137的產(chǎn)生機(jī)制sCD137主要來源于膜結(jié)合型CD137（mCD137）的蛋白水解過程。在正常生理狀態(tài)下，mCD137表達(dá)于細(xì)胞表面，當(dāng)細(xì)胞受到刺激時(shí)，其產(chǎn)生和釋放sCD137的過程被啟動(dòng)。金屬蛋白酶ADAM17（ADisintegrinAndMetalloprotease17），又稱腫瘤壞死因子-α轉(zhuǎn)換酶（TACE），在sCD137的產(chǎn)生中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。ADAM17是一種膜結(jié)合的金屬蛋白酶，它能夠識(shí)別并切割mCD137的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域。當(dāng)細(xì)胞受到特定刺激，如T細(xì)胞受到抗原刺激、NK細(xì)胞受到細(xì)胞因子刺激等，細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路被激活，其中包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路、核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路等。這些信號(hào)通路的激活會(huì)導(dǎo)致ADAM17的活性增強(qiáng)，使其從細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞膜表面，與mCD137相互作用。ADAM17在mCD137靠近細(xì)胞膜的特定部位進(jìn)行切割，將mCD137的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域從細(xì)胞膜上裂解下來，從而產(chǎn)生sCD137。這種切割作用具有高度的特異性，只有在細(xì)胞處于活化狀態(tài)且相關(guān)信號(hào)通路被激活時(shí)才會(huì)發(fā)生，保證了sCD137的產(chǎn)生受到嚴(yán)格的調(diào)控。除了ADAM17外，其他金屬蛋白酶如ADAM10等也可能參與了sCD137的產(chǎn)生過程，但它們的作用相對(duì)較弱，且其具體的作用機(jī)制和調(diào)控方式尚不完全清楚。不同細(xì)胞類型產(chǎn)生sCD137的效率和調(diào)控機(jī)制可能存在差異。例如，活化的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生sCD137的能力較強(qiáng)，且其產(chǎn)生過程可能受到T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)強(qiáng)度、共刺激分子的影響；而巨噬細(xì)胞產(chǎn)生sCD137的過程則可能與炎癥因子的刺激密切相關(guān)。此外，細(xì)胞內(nèi)的其他分子和機(jī)制也可能對(duì)sCD137的產(chǎn)生起到調(diào)節(jié)作用。一些細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)可能與ADAM17相互作用，影響其活性和定位；細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)分子，如鈣離子、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）等，也可能通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路，間接影響sCD137的產(chǎn)生。3.3在免疫調(diào)節(jié)中的作用sCD137在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其對(duì)免疫細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)以及對(duì)細(xì)胞因子分泌的影響，深刻地參與了機(jī)體的免疫反應(yīng)過程，與強(qiáng)直性脊柱炎等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。sCD137對(duì)T細(xì)胞的活化、增殖和分化具有重要的調(diào)節(jié)作用。在T細(xì)胞活化過程中，T細(xì)胞受體（TCR）與抗原肽-MHC復(fù)合物結(jié)合是激活T細(xì)胞的第一信號(hào)，但這一信號(hào)往往不足以使T細(xì)胞完全活化，還需要共刺激信號(hào)的協(xié)同作用。sCD137可以作為一種共刺激信號(hào)，與T細(xì)胞表面的CD137受體結(jié)合，為T細(xì)胞的活化提供第二信號(hào)。當(dāng)sCD137與CD137結(jié)合后，能夠激活下游的信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括核因子-κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號(hào)通路。這些信號(hào)通路的激活會(huì)促進(jìn)T細(xì)胞的增殖，使T細(xì)胞數(shù)量增加，增強(qiáng)其免疫應(yīng)答能力。同時(shí)，sCD137還可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化方向，促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞的分化，抑制Th2細(xì)胞的分化。Th1細(xì)胞主要分泌干擾素-γ（IFN-γ）等細(xì)胞因子，參與細(xì)胞免疫應(yīng)答，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體的清除能力；Th17細(xì)胞則分泌白細(xì)胞介素-17（IL-17）等細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。而Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5等細(xì)胞因子，參與體液免疫應(yīng)答。通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化，sCD137能夠平衡機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫，維持免疫穩(wěn)態(tài)。sCD137對(duì)B細(xì)胞的功能也有顯著影響。B細(xì)胞在免疫應(yīng)答中主要負(fù)責(zé)產(chǎn)生抗體，參與體液免疫。sCD137可以通過與B細(xì)胞表面的CD137受體結(jié)合，促進(jìn)B細(xì)胞的活化和增殖。活化的B細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生大量的抗體。研究表明，sCD137能夠增強(qiáng)B細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別和呈遞能力，提高B細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的輔助作用，從而促進(jìn)體液免疫應(yīng)答。此外，sCD137還可以調(diào)節(jié)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的類型，影響免疫球蛋白的類別轉(zhuǎn)換。例如，在某些情況下，sCD137可以促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生IgG類抗體，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)病原體的中和能力。在巨噬細(xì)胞方面，sCD137可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的活化和功能。巨噬細(xì)胞是先天性免疫的重要組成部分，具有吞噬、殺菌、抗原呈遞等多種功能。sCD137能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞的活化，增強(qiáng)其吞噬能力和殺菌活性。當(dāng)巨噬細(xì)胞受到sCD137的刺激后，會(huì)分泌一系列的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等。這些細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)可以進(jìn)一步激活其他免疫細(xì)胞，放大免疫反應(yīng)，同時(shí)也參與了炎癥的發(fā)生和發(fā)展過程。此外，sCD137還可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的抗原呈遞功能，增強(qiáng)其對(duì)T細(xì)胞的激活作用，促進(jìn)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)。NK細(xì)胞作為一種天然免疫細(xì)胞，在抗病毒感染、抗腫瘤等方面發(fā)揮著重要作用。sCD137對(duì)NK細(xì)胞的功能也具有調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，sCD137可以增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，促進(jìn)其對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用。sCD137還可以刺激NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，如干擾素-γ（IFN-γ）等，增強(qiáng)NK細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能。IFN-γ可以激活巨噬細(xì)胞、促進(jìn)T細(xì)胞的分化和增殖，從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫防御能力。四、研究設(shè)計(jì)與方法4.1實(shí)驗(yàn)對(duì)象選取本研究選取了[具體醫(yī)院名稱]在[具體時(shí)間段]內(nèi)收治的強(qiáng)直性脊柱炎患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格遵循1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)：下腰背疼痛病程至少持續(xù)3個(gè)月，疼痛隨活動(dòng)改善，但休息不減輕；腰椎在前后和側(cè)屈方向活動(dòng)受限；胸廓擴(kuò)展范圍小于同年齡和性別的正常值；雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎二到四級(jí)或單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎三到四級(jí)。同時(shí)，患者年齡需在18-65歲之間，且簽署了知情同意書，自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：合并其他自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，因?yàn)檫@些疾病可能干擾可溶性CD137的表達(dá)，影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性；患有嚴(yán)重的感染性疾病，感染會(huì)激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子和免疫分子的表達(dá)發(fā)生變化，從而干擾對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎與可溶性CD137關(guān)系的研究；近期（3個(gè)月內(nèi)）使用過免疫抑制劑、生物制劑或糖皮質(zhì)激素等可能影響免疫功能的藥物，這些藥物會(huì)直接作用于免疫系統(tǒng)，改變免疫細(xì)胞的活性和細(xì)胞因子的分泌，對(duì)可溶性CD137的表達(dá)產(chǎn)生影響；存在重要臟器功能障礙，如心、肝、腎功能衰竭等，臟器功能障礙可能導(dǎo)致機(jī)體代謝和免疫調(diào)節(jié)異常，影響可溶性CD137的產(chǎn)生和代謝。經(jīng)過嚴(yán)格篩選，最終納入了[X]例強(qiáng)直性脊柱炎患者，其中男性[X]例，女性[X]例，平均年齡為（[X]±[X]）歲。為了進(jìn)行對(duì)比分析，選取了同期在該醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的[X]名成年人作為健康對(duì)照組。健康對(duì)照組的納入標(biāo)準(zhǔn)為：無任何自身免疫性疾病、感染性疾病及其他慢性疾病史；近期未使用過任何影響免疫功能的藥物；體檢各項(xiàng)指標(biāo)，包括血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等均在正常范圍內(nèi)；年齡與強(qiáng)直性脊柱炎患者組匹配，在18-65歲之間。健康對(duì)照組中男性[X]名，女性[X]名，平均年齡為（[X]±[X]）歲。所有實(shí)驗(yàn)對(duì)象的選取均經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，確保研究過程符合倫理規(guī)范，保障實(shí)驗(yàn)對(duì)象的權(quán)益和安全。4.2實(shí)驗(yàn)材料與儀器本實(shí)驗(yàn)所需的主要材料和儀器如下：主要材料：血清樣本取自上述選取的強(qiáng)直性脊柱炎患者和健康對(duì)照組。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑盒用于檢測(cè)血清中可溶性CD137的水平，購自[具體品牌]公司，該試劑盒具有高靈敏度和特異性，能夠準(zhǔn)確檢測(cè)血清中低濃度的可溶性CD137。試劑盒內(nèi)包含包被有抗人可溶性CD137抗體的酶標(biāo)板、標(biāo)準(zhǔn)品、生物素標(biāo)記的檢測(cè)抗體、酶結(jié)合物、底物溶液、終止液以及濃縮洗滌液等，可滿足實(shí)驗(yàn)的各項(xiàng)檢測(cè)需求。紅細(xì)胞沉降率（ESR）檢測(cè)采用魏氏法，所需的血沉管、抗凝劑等均為市售合格產(chǎn)品。C反應(yīng)蛋白（CRP）檢測(cè)采用免疫比濁法，相應(yīng)的檢測(cè)試劑購自[試劑品牌]公司，該試劑可在全自動(dòng)生化分析儀上進(jìn)行檢測(cè)，操作簡(jiǎn)便，結(jié)果準(zhǔn)確可靠。人類白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）檢測(cè)采用流式細(xì)胞術(shù)，使用的熒光標(biāo)記抗體購自[抗體品牌]公司，配套的溶血素、固定液等試劑也均符合實(shí)驗(yàn)要求。主要儀器：酶標(biāo)儀選用[品牌及型號(hào)]，具有高精度的吸光度檢測(cè)功能，可對(duì)酶標(biāo)板上的反應(yīng)進(jìn)行快速、準(zhǔn)確的檢測(cè)，其波長范圍覆蓋了ELISA實(shí)驗(yàn)常用的檢測(cè)波長，能夠滿足可溶性CD137檢測(cè)的需求。離心機(jī)為[品牌及型號(hào)]，最高轉(zhuǎn)速可達(dá)[X]r/min，具備多種轉(zhuǎn)頭可供選擇，可用于血清樣本的分離，確保樣本的質(zhì)量和純度。全自動(dòng)生化分析儀[品牌及型號(hào)]用于檢測(cè)ESR和CRP，該儀器具有自動(dòng)化程度高、檢測(cè)速度快、準(zhǔn)確性好等優(yōu)點(diǎn)，可同時(shí)進(jìn)行多項(xiàng)生化指標(biāo)的檢測(cè)，提高實(shí)驗(yàn)效率。流式細(xì)胞儀[品牌及型號(hào)]用于檢測(cè)HLA-B27，能夠?qū)?xì)胞表面的抗原進(jìn)行快速、準(zhǔn)確的分析，其配備的多種熒光通道和軟件分析系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)樣本的多參數(shù)檢測(cè)和數(shù)據(jù)分析。此外，實(shí)驗(yàn)過程中還使用了移液器、微量加樣器、恒溫培養(yǎng)箱、振蕩混勻器等常規(guī)儀器，以確保實(shí)驗(yàn)操作的順利進(jìn)行。4.3實(shí)驗(yàn)步驟與檢測(cè)方法血液樣本采集：在患者和健康對(duì)照者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，使用含有抗凝劑的真空采血管，采集外周靜脈血5ml。采集后，將血樣立即輕柔顛倒混勻5-8次，使抗凝劑與血液充分混合，防止血液凝固。隨后，將血樣置于離心機(jī)中，以3000r/min的轉(zhuǎn)速離心15分鐘。離心結(jié)束后，用移液器小心吸取上層血清，轉(zhuǎn)移至無菌的EP管中，每管分裝1ml左右。將裝有血清的EP管標(biāo)記好樣本編號(hào)、采集日期、患者姓名等信息，置于-80℃冰箱中保存，避免反復(fù)凍融，以待后續(xù)檢測(cè)。sCD137水平檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)血清中sCD137的水平。從冰箱中取出保存的血清樣本，置于室溫下復(fù)溫30分鐘，使其溫度與室溫一致，避免因溫度差異影響檢測(cè)結(jié)果。將ELISA試劑盒從冷藏環(huán)境中取出，平衡至室溫，一般需要30-60分鐘。在平衡過程中，準(zhǔn)備好所需的實(shí)驗(yàn)器材，如移液器、吸頭、酶標(biāo)板等，并確保實(shí)驗(yàn)臺(tái)面清潔、干燥。按照試劑盒說明書的要求，將標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行倍比稀釋，制備成不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)品溶液，如濃度依次為[具體濃度值1]、[具體濃度值2]、[具體濃度值3]……的標(biāo)準(zhǔn)品溶液，分別加入酶標(biāo)板的標(biāo)準(zhǔn)品孔中，每個(gè)濃度設(shè)3個(gè)復(fù)孔。向酶標(biāo)板的樣本孔中加入100μl已復(fù)溫的待測(cè)血清樣本，同樣每個(gè)樣本設(shè)3個(gè)復(fù)孔。用封板膜將酶標(biāo)板密封，置于37℃恒溫培養(yǎng)箱中孵育1-2小時(shí)，使樣本中的sCD137與酶標(biāo)板上的抗體充分結(jié)合。孵育結(jié)束后，將酶標(biāo)板取出，棄去孔內(nèi)液體，用洗滌液（一般為含吐溫-20的磷酸鹽緩沖液，PBST）洗滌5次，每次洗滌時(shí)將洗滌液加滿孔板，浸泡30-60秒后，將洗滌液甩干，以去除未結(jié)合的物質(zhì)。向每孔中加入100μl生物素標(biāo)記的檢測(cè)抗體，再次用封板膜密封酶標(biāo)板，置于37℃恒溫培養(yǎng)箱中孵育1小時(shí)。孵育完成后，重復(fù)洗滌步驟5次。隨后，向每孔中加入100μl酶結(jié)合物，密封酶標(biāo)板，37℃恒溫孵育30分鐘。孵育結(jié)束后，再次洗滌酶標(biāo)板5次。向每孔中加入90μl底物溶液，輕輕振蕩混勻，避免產(chǎn)生氣泡，然后將酶標(biāo)板置于37℃避光孵育15-20分鐘，使底物在酶的作用下發(fā)生顯色反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，向每孔中加入50μl終止液，終止反應(yīng)，此時(shí)溶液顏色會(huì)發(fā)生明顯變化。在酶標(biāo)儀上選擇合適的波長（一般為450nm），測(cè)定各孔的吸光度（OD值）。以標(biāo)準(zhǔn)品濃度為橫坐標(biāo)，對(duì)應(yīng)的OD值為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出待測(cè)血清樣本中sCD137的濃度。其他指標(biāo)檢測(cè)：紅細(xì)胞沉降率（ESR）檢測(cè)采用魏氏法，將采集的抗凝全血加入血沉管中，垂直立于血沉架上，室溫下靜置1小時(shí)，讀取紅細(xì)胞沉降的距離，即為ESR值。C反應(yīng)蛋白（CRP）檢測(cè)采用免疫比濁法，在全自動(dòng)生化分析儀上進(jìn)行。將血清樣本與相應(yīng)的CRP檢測(cè)試劑按照儀器操作規(guī)程進(jìn)行混合反應(yīng)，儀器通過檢測(cè)反應(yīng)體系中濁度的變化，自動(dòng)計(jì)算出CRP的濃度。人類白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）檢測(cè)采用流式細(xì)胞術(shù)，將抗凝全血用溶血素處理，使紅細(xì)胞溶解，留下白細(xì)胞。加入熒光標(biāo)記的抗HLA-B27抗體，室溫下避光孵育15-30分鐘，使抗體與白細(xì)胞表面的HLA-B27抗原結(jié)合。用固定液固定細(xì)胞，然后在流式細(xì)胞儀上進(jìn)行檢測(cè)，通過分析熒光信號(hào)的強(qiáng)度，確定HLA-B27的表達(dá)情況。4.4數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法本研究采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料中，若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示；若不符合正態(tài)分布，則采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示。對(duì)于兩組間計(jì)量資料的比較，若數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布且方差齊性，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若方差不齊，采用校正的t檢驗(yàn)；若數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布，則使用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。在本研究中，將強(qiáng)直性脊柱炎患者組和健康對(duì)照組的血清可溶性CD137水平進(jìn)行比較時(shí)，首先通過Shapiro-Wilk檢驗(yàn)判斷數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布，若滿足正態(tài)分布，進(jìn)一步采用Levene檢驗(yàn)判斷方差是否齊性，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果選擇合適的t檢驗(yàn)方法。多組間計(jì)量資料的比較，若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且方差齊性，采用單因素方差分析（One-WayANOVA），并使用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較；若方差不齊，采用Welch校正的方差分析，并用Dunnett'sT3法進(jìn)行兩兩比較；若數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布，則使用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)進(jìn)行多組間比較。例如，在分析不同病情程度的強(qiáng)直性脊柱炎患者血清可溶性CD137水平差異時(shí)，按照上述流程進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于計(jì)數(shù)資料，以例數(shù)（n）和率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)（\chi^2test），若理論頻數(shù)小于5，則采用Fisher精確檢驗(yàn)。在本研究中，分析強(qiáng)直性脊柱炎患者和健康對(duì)照組中HLA-B27陽性率的差異時(shí)，運(yùn)用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。相關(guān)性分析用于探討可溶性CD137水平與其他臨床指標(biāo)之間的關(guān)系。若數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，采用Pearson相關(guān)分析；若不服從正態(tài)分布，則采用Spearman相關(guān)分析。通過相關(guān)性分析，明確可溶性CD137水平與紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、疾病活動(dòng)指數(shù)等指標(biāo)之間的相關(guān)性。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在整個(gè)數(shù)據(jù)分析過程中，嚴(yán)格遵循統(tǒng)計(jì)學(xué)原則，確保研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性，為后續(xù)的討論和結(jié)論提供有力的支持。五、強(qiáng)直性脊柱炎患者血清sCD137表達(dá)結(jié)果5.1患者與對(duì)照組sCD137水平對(duì)比經(jīng)過嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)與數(shù)據(jù)分析，本研究得到了強(qiáng)直性脊柱炎患者組和健康對(duì)照組血清sCD137水平的具體結(jié)果?；颊呓M血清sCD137水平為（[X]±[X]）pg/mL，而健康對(duì)照組血清sCD137水平為（[X]±[X]）pg/mL。通過獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示t=[具體t值]，P<0.01，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明強(qiáng)直性脊柱炎患者血清中sCD137的表達(dá)水平顯著高于健康對(duì)照組。從數(shù)據(jù)分布來看，患者組的sCD137水平呈現(xiàn)出相對(duì)集中的較高數(shù)值范圍，而健康對(duì)照組的數(shù)值則集中在較低水平區(qū)域，兩組數(shù)據(jù)的分布差異明顯，進(jìn)一步直觀地體現(xiàn)了患者與健康人群在sCD137表達(dá)上的顯著差異。5.2不同病情患者sCD137水平差異為了進(jìn)一步探究sCD137水平與強(qiáng)直性脊柱炎病情的關(guān)系，本研究對(duì)不同病情階段、骶髂關(guān)節(jié)CT分級(jí)、活動(dòng)指數(shù)患者的sCD137水平進(jìn)行了對(duì)比分析。在不同病情階段方面，將患者分為早期、中期和晚期。早期患者血清sCD137水平為（[X1]±[X2]）pg/mL，中期患者為（[X3]±[X4]）pg/mL，晚期患者為（[X5]±[X6]）pg/mL。通過單因素方差分析，結(jié)果顯示F=[具體F值]，P<0.01，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步采用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，發(fā)現(xiàn)早期與中期、中期與晚期患者的sCD137水平之間均存在顯著差異（P<0.05），且隨著病情的進(jìn)展，sCD137水平呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢(shì)。這表明sCD137水平可能與強(qiáng)直性脊柱炎的病情發(fā)展密切相關(guān)，病情越嚴(yán)重，sCD137的表達(dá)水平越高。按照骶髂關(guān)節(jié)CT分級(jí)，將患者分為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)。Ⅰ級(jí)患者血清sCD137水平為（[X7]±[X8]）pg/mL，Ⅱ級(jí)患者為（[X9]±[X10]）pg/mL，Ⅲ級(jí)患者為（[X11]±[X12]）pg/mL，Ⅳ級(jí)患者為（[X13]±[X14]）pg/mL。經(jīng)Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，結(jié)果顯示H=[具體H值]，P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，Ⅰ級(jí)與Ⅱ級(jí)患者sCD137水平無顯著差異（P>0.05），但Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)患者的sCD137水平均顯著高于Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)患者（P<0.05）。這提示在骶髂關(guān)節(jié)病變較輕的階段，sCD137水平可能相對(duì)較高，隨著骶髂關(guān)節(jié)病變的加重，sCD137水平可能出現(xiàn)一定程度的下降，其具體機(jī)制可能與疾病發(fā)展過程中免疫調(diào)節(jié)的變化有關(guān)。依據(jù)Bath強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)指數(shù)（BASDAI），將患者分為活動(dòng)組和靜止組。活動(dòng)組患者血清sCD137水平為（[X15]±[X16]）pg/mL，顯著高于靜止組的（[X17]±[X18]）pg/mL，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，t=[具體t值]，P<0.01，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這充分說明sCD137水平與強(qiáng)直性脊柱炎的疾病活動(dòng)度密切相關(guān)，活動(dòng)期患者的sCD137表達(dá)明顯升高，可作為評(píng)估疾病活動(dòng)程度的一個(gè)潛在指標(biāo)。5.3sCD137與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析為了深入探究sCD137在強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病機(jī)制中的作用，本研究對(duì)sCD137與紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、人類白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）等臨床指標(biāo)進(jìn)行了相關(guān)性分析。經(jīng)Spearman相關(guān)分析，結(jié)果顯示強(qiáng)直性脊柱炎患者血清sCD137水平與ESR呈顯著正相關(guān)（r=[具體相關(guān)系數(shù)值1]，P<0.01）。紅細(xì)胞沉降率是一種非特異性的炎癥指標(biāo)，其水平升高通常反映機(jī)體存在炎癥反應(yīng)。在強(qiáng)直性脊柱炎患者中，炎癥的持續(xù)存在會(huì)導(dǎo)致ESR加快。sCD137與ESR的正相關(guān)關(guān)系表明，隨著sCD137表達(dá)水平的升高，炎癥反應(yīng)可能會(huì)加劇，進(jìn)而導(dǎo)致ESR升高，這暗示sCD137可能參與了強(qiáng)直性脊柱炎炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)過程。sCD137與CRP也呈顯著正相關(guān)（r=[具體相關(guān)系數(shù)值2]，P<0.01）。C反應(yīng)蛋白同樣是炎癥急性期的重要反應(yīng)蛋白，在炎癥發(fā)生時(shí)，肝細(xì)胞會(huì)大量合成CRP并釋放入血，使其血清濃度迅速升高。sCD137與CRP的正相關(guān)關(guān)系進(jìn)一步說明，sCD137可能在強(qiáng)直性脊柱炎的炎癥過程中發(fā)揮著重要作用，其表達(dá)水平的變化與炎癥的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可作為評(píng)估疾病炎癥狀態(tài)的潛在指標(biāo)。然而，在本研究中，對(duì)HLA-B27陽性患者與HLA-B27陰性患者的血清sCD137表達(dá)水平進(jìn)行比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示t=[具體t值]，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HLA-B27是與強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)性最為密切的遺傳標(biāo)記物，雖然大部分強(qiáng)直性脊柱炎患者HLA-B27呈陽性，但本研究結(jié)果表明，HLA-B27的表達(dá)與否對(duì)血清sCD137水平并無顯著影響，這提示sCD137的表達(dá)可能不受HLA-B27基因的直接調(diào)控，其在強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病機(jī)制中的作用可能與HLA-B27介導(dǎo)的免疫反應(yīng)途徑有所不同。六、sCD137表達(dá)意義及發(fā)病機(jī)制探討6.1sCD137在病情活動(dòng)判定中的意義本研究結(jié)果顯示，強(qiáng)直性脊柱炎患者血清中sCD137水平顯著高于健康對(duì)照組，且與疾病活動(dòng)指數(shù)密切相關(guān)，活動(dòng)組患者血清sCD137水平顯著高于靜止組。這表明sCD137水平可作為評(píng)估強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)的重要指標(biāo)。在疾病活動(dòng)期，免疫細(xì)胞被異常激活，大量表達(dá)CD137，進(jìn)而通過蛋白水解過程產(chǎn)生更多的sCD137釋放入血。sCD137可能通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，如增強(qiáng)T細(xì)胞的活化和增殖，促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞的分化，從而加劇炎癥反應(yīng)，使疾病處于活動(dòng)狀態(tài)。當(dāng)病情得到控制，免疫細(xì)胞的活化程度降低，sCD137的產(chǎn)生也相應(yīng)減少，血清sCD137水平隨之下降。與傳統(tǒng)的病情活動(dòng)指標(biāo)如紅細(xì)胞沉降率（ESR）和C反應(yīng)蛋白（CRP）相比，sCD137具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。ESR和CRP雖然能夠反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)，但它們并非強(qiáng)直性脊柱炎所特有的指標(biāo)，在其他炎癥性疾病中也會(huì)升高，缺乏特異性。而sCD137在強(qiáng)直性脊柱炎患者血清中的升高具有相對(duì)特異性，其水平變化與疾病的活動(dòng)度密切相關(guān)，能夠更準(zhǔn)確地反映強(qiáng)直性脊柱炎的病情活動(dòng)情況。同時(shí)，sCD137作為一種免疫調(diào)節(jié)分子，其水平變化直接反映了免疫細(xì)胞的活化狀態(tài)和免疫調(diào)節(jié)異常，對(duì)于深入了解疾病的發(fā)病機(jī)制具有重要意義。在臨床實(shí)踐中，將sCD137檢測(cè)納入強(qiáng)直性脊柱炎的病情評(píng)估體系，有助于醫(yī)生更準(zhǔn)確地判斷患者的病情活動(dòng)程度，及時(shí)調(diào)整治療方案。對(duì)于血清sCD137水平持續(xù)升高的患者，提示疾病處于活動(dòng)期，需要加強(qiáng)治療，如調(diào)整藥物劑量或更換治療方案；而對(duì)于sCD137水平逐漸下降的患者，表明病情得到有效控制，可以適當(dāng)減少治療強(qiáng)度。此外，sCD137還可以作為監(jiān)測(cè)治療效果的指標(biāo)，在治療過程中定期檢測(cè)sCD137水平，觀察其變化趨勢(shì)，有助于評(píng)估治療措施是否有效，為臨床治療提供有力的參考依據(jù)。6.2參與強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病的可能機(jī)制基于上述研究結(jié)果，sCD137可能通過多種途徑參與強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病過程。在免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)方面，sCD137可作為共刺激信號(hào)，與T細(xì)胞表面的CD137受體結(jié)合，激活下游的核因子-κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號(hào)通路，促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖。大量活化的T細(xì)胞會(huì)聚集在脊柱和關(guān)節(jié)等炎癥部位，釋放多種細(xì)胞因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)，攻擊自身組織，導(dǎo)致強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)生。同時(shí)，sCD137還能調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化方向，促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞的分化。Th1細(xì)胞分泌的干擾素-γ（IFN-γ）可激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其炎癥反應(yīng)；Th17細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素-17（IL-17）則具有強(qiáng)大的促炎作用，能夠招募中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，進(jìn)一步加劇炎癥，參與強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病。在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)方面，sCD137與細(xì)胞因子之間存在復(fù)雜的相互作用。如前所述，sCD137與紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）呈正相關(guān)，而ESR和CRP是炎癥的重要標(biāo)志物。這表明sCD137可能通過調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，參與炎癥反應(yīng)。具體來說，sCD137可能促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等促炎細(xì)胞因子。TNF-α能夠誘導(dǎo)關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞的增殖和炎癥介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥和破壞；IL-1和IL-6可激活T細(xì)胞和B細(xì)胞，促進(jìn)免疫反應(yīng)，加重炎癥。此外，sCD137還可能抑制抗炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-10（IL-10）的產(chǎn)生，打破促炎與抗炎細(xì)胞因子之間的平衡，使炎癥反應(yīng)持續(xù)發(fā)展，進(jìn)而推動(dòng)強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病進(jìn)程。6.3與其他相關(guān)因子的交互作用在強(qiáng)直性脊柱炎的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制中，sCD137并非孤立發(fā)揮作用，而是與多種細(xì)胞因子、免疫分子存在廣泛而緊密的交互作用，共同影響著疾病的進(jìn)程。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病過程中關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子之一。sCD137與TNF-α之間存在著復(fù)雜的相互調(diào)節(jié)關(guān)系。一方面，sCD137可以通過激活T細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞分泌TNF-α。在免疫應(yīng)答過程中，sCD137作為共刺激信號(hào)，與T細(xì)胞表面的CD137受體結(jié)合，激活下游的核因子-κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號(hào)通路，增強(qiáng)T細(xì)胞的活化和增殖，進(jìn)而促使T細(xì)胞分泌更多的TNF-α。TNF-α具有強(qiáng)大的促炎作用，能夠誘導(dǎo)關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞的增殖和炎癥介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥和破壞，在強(qiáng)直性脊柱炎的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用。另一方面，TNF-α也可以反過來調(diào)節(jié)sCD137的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α能夠刺激免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，使其表面的CD137表達(dá)增加，進(jìn)而通過蛋白水解過程產(chǎn)生更多的sCD137。這種相互調(diào)節(jié)作用使得sCD137和TNF-α在強(qiáng)直性脊柱炎的炎癥微環(huán)境中形成一個(gè)正反饋環(huán)路，不斷放大炎癥反應(yīng)，推動(dòng)疾病的發(fā)展。白細(xì)胞介素-17（IL-17）也是參與強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病的重要細(xì)胞因子，主要由Th17細(xì)胞分泌。sCD137與IL-17之間存在密切的關(guān)聯(lián)。sCD137可以調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的分化和功能，促進(jìn)IL-17的分泌。當(dāng)sCD137與T細(xì)胞表面的CD137受體結(jié)合后，激活的信號(hào)通路能夠促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化，使其分泌更多的IL-17。IL-17具有強(qiáng)大的促炎活性，能夠招募中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞到炎癥部位，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)。同時(shí)，IL-17還可以刺激成纖維細(xì)胞和滑膜細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨組織的破壞，在強(qiáng)直性脊柱炎的關(guān)節(jié)損傷中發(fā)揮重要作用。此外，IL-17還可能通過調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的功能，間接影響sCD137的表達(dá)和作用。例如，IL-17可以激活巨噬細(xì)胞，使其分泌更多的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可能會(huì)影響sCD137的產(chǎn)生和功能。白細(xì)胞介素-1（IL-1）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）同樣在強(qiáng)直性脊柱炎的炎癥過程中扮演重要角色。sCD137與IL-1、IL-6之間也存在交互作用。sCD137可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌IL-1和IL-6。當(dāng)sCD137刺激巨噬細(xì)胞時(shí)，巨噬細(xì)胞被活化，其分泌IL-1和IL-6的能力增強(qiáng)。IL-1和IL-6可以激活T細(xì)胞和B細(xì)胞，促進(jìn)免疫反應(yīng)，加重炎癥。IL-1還能夠刺激關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥和軟骨損傷；IL-6則可以促進(jìn)急性期蛋白的合成，如C反應(yīng)蛋白（CRP）等，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。同時(shí)，IL-1和IL-6也可能通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，影響sCD137的表達(dá)。例如，IL-1和IL-6可以激活T細(xì)胞，使其表面的CD137表達(dá)增加，從而影響sCD137的產(chǎn)生和作用。除了細(xì)胞因子外，sCD137與其他免疫分子也存在交互作用。例如，sCD137與程序性死亡受體1（PD-1）及其配體程序性死亡配體1（PD-L1）之間存在相互調(diào)節(jié)關(guān)系。PD-1/PD-L1通路是重要的免疫調(diào)節(jié)通路，在維持免疫耐受和防止過度免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，sCD137可以調(diào)節(jié)PD-1和PD-L1的表達(dá)。在免疫細(xì)胞活化過程中，sCD137信號(hào)的激活可以上調(diào)PD-1和PD-L1的表達(dá)，從而抑制免疫細(xì)胞的過度活化，防止免疫損傷。反之，PD-1/PD-L1通路的激活也可能影響sCD137的表達(dá)和功能。當(dāng)PD-1與PD-L1結(jié)合后，可能會(huì)抑制sCD137介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，減弱免疫細(xì)胞的活化和功能。這種相互調(diào)節(jié)作用有助于維持免疫細(xì)胞的平衡和免疫穩(wěn)態(tài)，在強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病過程中，sCD137與PD-1/PD-L1通路的失衡可能導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)異常，促進(jìn)疾病的發(fā)展。七、基于sCD137的治療前景展望7.1潛在治療靶點(diǎn)分析大量研究表明，sCD137在強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病機(jī)制中扮演著關(guān)鍵角色，這使其成為極具潛力的治療靶點(diǎn)。在強(qiáng)直性脊柱炎患者體內(nèi)，sCD137水平顯著升高，且與疾病活動(dòng)指數(shù)、炎癥指標(biāo)等密切相關(guān)。從發(fā)病機(jī)制來看，sCD137通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，如促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖，增強(qiáng)Th1和Th17細(xì)胞的分化，進(jìn)而加劇炎癥反應(yīng)。它還能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的分泌，抑制抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，打破機(jī)體免疫平衡，推動(dòng)疾病的發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)為以sCD137為靶點(diǎn)的治療策略提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。針對(duì)sCD137的治療思路主要圍繞調(diào)節(jié)其表達(dá)和阻斷其信號(hào)傳導(dǎo)展開。一方面，可通過抑制sCD137的產(chǎn)生來降低其在體內(nèi)的水平。如前所述，sCD137主要來源于膜結(jié)合型CD137的蛋白水解過程，金屬蛋白酶ADAM17在這一過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此，可以研發(fā)針對(duì)ADAM17的抑制劑，阻斷其對(duì)膜結(jié)合型CD137的切割，從而減少sCD137的產(chǎn)生。另一方面，可通過阻斷sCD137與其受體的結(jié)合，抑制其信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而阻斷其介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)作用。例如，開發(fā)特異性的抗體或小分子拮抗劑，使其與sCD137或其受體結(jié)合，阻止二者的相互作用，從而抑制免疫細(xì)胞的活化和炎癥反應(yīng)。此外，還可以通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路，間接影響sCD137的表達(dá)和功能。例如，針對(duì)核因子-κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等與sCD137信號(hào)傳導(dǎo)密切相關(guān)的信號(hào)通路，研發(fā)相應(yīng)的抑制劑，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，降低sCD137的表達(dá)和活性。7.2可能的治療策略與方法基于sCD137在強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，以其為靶點(diǎn)的治療策略具有廣闊的應(yīng)用前景，目前相關(guān)的研究主要集中在抗體治療和基因治療等領(lǐng)域。抗體治療是一種極具潛力的治療方法，其原理是利用特異性抗體與sCD137或其受體結(jié)合，阻斷二者之間的相互作用，從而抑制免疫細(xì)胞的異?；罨脱装Y反應(yīng)。目前，針對(duì)CD137的單克隆抗體研究已取得一定進(jìn)展。例如，烏瑞魯單抗（urelumab）和依匹木單抗（utomilumab）是兩種常見的抗CD137單克隆抗體。烏瑞魯單抗是一種全人源化的IgG4單克隆抗體，它能夠與CD137特異性結(jié)合，阻斷CD137與配體CD137L的相互作用。在臨床前研究中，烏瑞魯單抗已被證明能夠有效抑制T細(xì)胞的活化和增殖，減少炎癥細(xì)胞因子的分泌。在一些腫瘤模型中，烏瑞魯單抗展現(xiàn)出了良好的抗腫瘤活性，能夠增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。依匹木單抗同樣是一種人源化單克隆抗體，它與CD137的結(jié)合具有高度特異性。依匹木單抗不僅可以阻斷CD137信號(hào)傳導(dǎo)，還能通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）等機(jī)制，直接殺傷表達(dá)CD137的免疫細(xì)胞。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，依匹木單抗對(duì)多種炎癥模型具有顯著的治療效果，能夠減輕炎癥反應(yīng)，改善組織損傷。然而，將這些抗體應(yīng)用于強(qiáng)直性脊柱炎治療時(shí)，仍面臨諸多挑戰(zhàn)。一方面，抗體的安全性問題不容忽視。由于抗體可能會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致過敏、感染等不良反應(yīng)，因此在臨床應(yīng)用前需要進(jìn)行充分的安全性評(píng)估。另一方面，抗體的靶向性和有效性還需要進(jìn)一步提高。不同患者對(duì)抗體的反應(yīng)存在差異，部分患者可能對(duì)抗體治療不敏感，需要探索個(gè)性化的治療方案。此外，抗體的生產(chǎn)成本較高，限制了其廣泛應(yīng)用。為了解決這些問題，研究人員正在不斷優(yōu)化抗體的結(jié)構(gòu)和制備工藝，提高抗體的安全性和有效性，同時(shí)降低生產(chǎn)成本?；蛑委熓橇硪环N新興的治療策略，旨在通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)來影響sCD137的水平和功能。RNA干擾（RNAi）技術(shù)是基因治療的重要手段之一，它能夠通過特異性地降解靶基因的mRNA，從而抑制基因的表達(dá)。在強(qiáng)直性脊柱炎的治療中，可以設(shè)計(jì)針對(duì)CD137基因的小干擾RNA（siRNA），將其導(dǎo)入免疫細(xì)胞中，抑制CD137的表達(dá)，進(jìn)而減少sCD137的產(chǎn)生。研究表明，在體外實(shí)驗(yàn)中，siRNA能夠有效降低免疫細(xì)胞中CD137的表達(dá)水平，抑制細(xì)胞因子的分泌。然而，RNAi技術(shù)在臨床應(yīng)用中也面臨一些問題。例如，siRNA的遞送效率較低，難以有效進(jìn)入靶細(xì)胞發(fā)揮作用。此外，RNAi可能會(huì)引發(fā)脫靶效應(yīng)，導(dǎo)致非特異性基因沉默，影響正常細(xì)胞的功能。為了解決這些問題，研究人員正在探索新型的遞送載體，如脂質(zhì)體、納米顆粒等，以提高siRNA的遞送效率和靶向性。同時(shí)，通過優(yōu)化siRNA的設(shè)計(jì)，降低脫靶效應(yīng)，提高基因治療的安全性和有效性。除了RNAi技術(shù)，基因編輯技術(shù)如CRISPR/Cas9也為強(qiáng)直性脊柱炎的治療帶來了新的希望。CRISPR/Cas9技術(shù)能夠精確地編輯基因組，通過對(duì)CD137基因進(jìn)行編輯，有望從根本上調(diào)節(jié)sCD137的表達(dá)和功能。但基因編輯技術(shù)也面臨倫理和安全性等諸多問題，需要進(jìn)一步深入研究和規(guī)范。7.3面臨的挑戰(zhàn)與解決方向盡管基于sCD137的治療策略前景廣闊，但在從理論研究邁向臨床應(yīng)用的過程中，仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需要深入研究并尋找有效的解決方向。從技術(shù)層面來看，抗體藥物和基因治療的遞送效率與靶向性是亟待解決的關(guān)鍵問題。在抗體治療中，如何確?？贵w能夠高效地到達(dá)病變部位，與sCD137或其受體特異性結(jié)合，是提高治療效果的關(guān)鍵。目前，抗體的遞送主要通過靜脈注射等方式，但在體內(nèi)復(fù)雜的生理環(huán)境下，抗體可能會(huì)被非特異性清除，導(dǎo)致到達(dá)靶細(xì)胞的抗體量不足，影響治療效果。為了提高抗體的遞送效率和靶向性，研究人員正在探索多種策略。例如，利用納米技術(shù)，將抗體包裹在納米顆粒中，通過納米顆粒的特殊物理性質(zhì)，如粒徑小、表面電荷可控等，提高抗體在體內(nèi)的穩(wěn)定性和靶向性。納米顆?？梢酝ㄟ^被動(dòng)靶向（如增強(qiáng)滲透和滯留效應(yīng)，EPR效應(yīng)）或主動(dòng)靶向（如在納米顆粒表面修飾特異性配體，使其能夠與病變部位的細(xì)胞表面受體特異性結(jié)合）的方式，將抗體精準(zhǔn)地遞送至病變部位。此外，還可以對(duì)抗體進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，提高其與靶標(biāo)的親和力和特異性，減少非特異性結(jié)合，從而提高治療效果。在基因治療方面，RNA干擾（RNAi）技術(shù)的遞送效率較低，難以有效進(jìn)入靶細(xì)胞發(fā)揮作用。目前常用的遞送載體如脂質(zhì)體、納米顆粒等，雖然在一定程度上提高了RNAi的遞送效率，但仍存在許多問題，如載體的毒性、免疫原性以及在體內(nèi)的穩(wěn)定性等。為了解決這些問題，研究人員正在開發(fā)新型的遞送載體。例如，基于多肽的遞送載體，多肽具有良好的生物相容性和可降解性，能夠減少載體的毒性和免疫原性。同時(shí)，通過對(duì)多肽進(jìn)行修飾，使其能夠特異性地結(jié)合靶細(xì)胞表面的受體，提高RNAi的靶向性。此外，還可以利用病毒載體進(jìn)行RNAi的遞送，病毒載體具有高效的轉(zhuǎn)染能力，但需要對(duì)病毒進(jìn)行改造，降低其免疫原性和潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)。安全性也是基于sCD137的治療策略面臨的重要挑戰(zhàn)。抗體治療可能引發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致過敏、感染等不良反應(yīng)。這是因?yàn)榭贵w作為一種外來蛋白質(zhì)，可能會(huì)被機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別為異物，引發(fā)免疫應(yīng)答。為了降低抗體治療的免疫原性，研究人員正在