12026/1/27自我介紹孫悅平12年藥理學(xué)和毒理學(xué)研究經(jīng)歷1978-1979：北京市藥檢所藥理室研究人員1982-1990：首都醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室講師1986-1988：瑞典皇家醫(yī)學(xué)院毒理部訪問學(xué)者21年制藥企業(yè)和醫(yī)藥咨詢經(jīng)歷1990-1991：西安楊森制藥有限公司藥品注冊經(jīng)理1991-1994：德國漢姆公司北京辦事處原料藥歐洲注冊經(jīng)理1994-至今：藥品國際注冊、GMP和醫(yī)藥法規(guī)咨詢、WHO外聘專家1孫悅平sunyueping@藥品生產(chǎn)的現(xiàn)場管理1.基于風(fēng)險的GMP體系2.質(zhì)量風(fēng)險管理的程序和方法3.生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP管理4.人員管理5.廠房與設(shè)備維護(hù)6.倉儲與物料管理7.生產(chǎn)工藝過程控制8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制2026/1/272孫悅平sunyueping@1.基于風(fēng)險的GMP體系GMP企業(yè)區(qū)別于非GMP企業(yè)的四個基本特征：Toensurethatallfoods,drugs,andmedicaldevicesarepure,safeandeffective.

確保食品、藥品和醫(yī)療器械的安全、有效和高質(zhì)量；Dowhatyousay,documentwhatyoudo!!!

按照你說的去做，把所做的一切形成文件！Completetraceabilityforentireprocess,fromincomingrawmaterialtotheshippingoffinalproduct.

具備從物料進(jìn)入直至成品發(fā)送的全過程的完全可追溯性；QAsystemactsasafiltertohelpeliminateproductcontamination,mix-ups,anderrors.

QA體系應(yīng)成為幫助排除產(chǎn)品污染、混淆和差錯的過濾器。GMP的條款符合性要服從于體系符合性。2026/1/273孫悅平sunyueping@1.基于風(fēng)險的GMP體系GMP體系或基本理念的演變：1963年美國FDA首次頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，要求對藥品生產(chǎn)過程進(jìn)行規(guī)范的管理，此時的GMP體系是基于質(zhì)量控制，即“好的產(chǎn)品是控制/檢驗出來的”。

問題：即使有了QC的控制體系，但產(chǎn)品的不合格率仍然很高。1978年6月，F(xiàn)DAGMP發(fā)布的《藥品工藝檢查驗收標(biāo)準(zhǔn)》，提出驗證的要求。將GMP體系的基礎(chǔ)從“質(zhì)量控制”提升至“質(zhì)量保證”，即“好的產(chǎn)品是生產(chǎn)出來的”。

問題：經(jīng)過驗證的體系為變更和創(chuàng)新增加了難度，法規(guī)要求過于僵化，限制了上市后藥品的質(zhì)量提升、技術(shù)創(chuàng)新和行業(yè)發(fā)展。因此GMP必須尋找新的基礎(chǔ)，以適應(yīng)、鼓勵和促進(jìn)技術(shù)創(chuàng)新，并促進(jìn)質(zhì)量體系的不斷完善。2026/1/274孫悅平sunyueping@1.基于風(fēng)險的GMP體系“以風(fēng)險為基礎(chǔ)的CGMP”是GMP發(fā)展的第三個里程碑：2002年8月，美國FDA提出“PharmaceuticalCGMPsforthe21stCentury–Risk-basedapproach”，2004年9月發(fā)布最終文稿，將GMP建立在風(fēng)險管理的基礎(chǔ)上。該指南鼓勵建立和實施以關(guān)鍵環(huán)節(jié)的風(fēng)險管理為基礎(chǔ)的質(zhì)量保證體系，促進(jìn)現(xiàn)代質(zhì)量管理技術(shù)的的應(yīng)用，引入了“工藝分析技術(shù)”（Processanalysistechnology，PAT）、實時放行（real-timerelease）等新的概念。首次在風(fēng)險管理的基礎(chǔ)上提出質(zhì)量源于設(shè)計的理念——“buildqualityintoproduct”，即“好的產(chǎn)品質(zhì)量是設(shè)計出來的”。2026/1/275孫悅平sunyueping@62026/1/271.基于風(fēng)險的GMP體系“以風(fēng)險為基礎(chǔ)的”藥品質(zhì)量管理的法規(guī)框架FDA的“21世紀(jì)GMP”促使ICH三方共同建立新的質(zhì)量體系。在ICHQ部分中增加了Q8、Q9、Q10，使質(zhì)量保證體系整體提升為“以風(fēng)險為基礎(chǔ)”的法規(guī)框架：Q8–藥品研發(fā)：從已有的經(jīng)驗數(shù)據(jù)到QbD、PAT和設(shè)計空間。Q9–質(zhì)量風(fēng)險管理：從無意識的應(yīng)用到系統(tǒng)的風(fēng)險管理理念、程序和評估工具。Q10–質(zhì)量體系：從條款

的符合性（GMP審核表）

到質(zhì)量保證體系符合性，

并通過持續(xù)的研發(fā)和知識

管理促進(jìn)產(chǎn)品在生命周期

中的不斷完善。2026/1/276孫悅平sunyueping@1.基于風(fēng)險的GMP體系以風(fēng)險為基礎(chǔ)的GMP的最新理念：產(chǎn)品質(zhì)量不是空洞的概念，ICHQ8要求在研發(fā)期間要建立產(chǎn)品質(zhì)量目標(biāo)檔案（QTPP），并識別產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQAs）。在研發(fā)資料向生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移之后，應(yīng)進(jìn)一步研究生產(chǎn)過程中可能對藥品CQAs產(chǎn)生影響的所有潛在因素。2026/1/277孫悅平sunyueping@1.基于風(fēng)險的GMP體系“以風(fēng)險為基礎(chǔ)”的GMP體現(xiàn)在要從所有潛在影響因素中通過風(fēng)險分析確定需要控制的關(guān)鍵影響因素：“關(guān)鍵影響因素”是經(jīng)風(fēng)險評估后認(rèn)為其對產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險不可接受，因此需要對其進(jìn)行控制?！胺顷P(guān)鍵影響因素”是經(jīng)風(fēng)險評估后認(rèn)為對產(chǎn)品質(zhì)量的影響可以接受，接受了的風(fēng)險稱為“殘留風(fēng)險”。質(zhì)量保證（QA）目標(biāo)是使影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有關(guān)鍵因素都得到有效控制，因此質(zhì)量風(fēng)險管理是QA體系的基礎(chǔ)，而GMP現(xiàn)場管理是QA體系的一部分。新版GMP第二條：

企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計劃的全部活動。2026/1/278孫悅平sunyueping@1.基于風(fēng)險的GMP體系影響藥品質(zhì)量的所有因素可概括為人、機(jī)、料、法、環(huán)：人員操作：關(guān)鍵崗位的人員標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵操作的標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)等廠房與設(shè)備維護(hù)：關(guān)鍵設(shè)備的使用、校準(zhǔn)、清潔和維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)等倉儲與物料管理：關(guān)鍵物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、供應(yīng)商標(biāo)準(zhǔn)、倉儲運輸環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)、控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法等生產(chǎn)工藝過程控制：各種過程控制標(biāo)準(zhǔn)，如關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵控制參數(shù)的控制范圍、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法等藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制：空氣中塵埃粒子和微生物的控制標(biāo)準(zhǔn)、壓差和氣流控制標(biāo)準(zhǔn)、溫濕度標(biāo)準(zhǔn)等GMP符合性的關(guān)鍵是系統(tǒng)符合性，任何一個關(guān)鍵質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的不符合，也會導(dǎo)致整個系統(tǒng)不符合。即：99%符合，1%不符合=不符合2026/1/279孫悅平sunyueping@1.基于風(fēng)險的GMP體系質(zhì)量管理部門應(yīng)根據(jù)質(zhì)量控制戰(zhàn)略建立“質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)體系”，并對其進(jìn)行“驗證/確認(rèn)/核實/校準(zhǔn)”：上述四個詞含義是相似的，目的都是確定符合性，但依對象和范圍的不同而使用不同的詞。驗證（Validation）是針對一個項目，確認(rèn)（Qualification）是針對一個特定的對象（如廠房、設(shè)備、人員、物料等），核實（Verification）是針對一個特定的指標(biāo)，校準(zhǔn)（Calibration）是針對儀器儀表。要先有可接受標(biāo)準(zhǔn)，然后才有驗證/確認(rèn)/核實/校準(zhǔn)，不能反其道而行之。因此，QA體系的建立應(yīng)預(yù)先確定需要進(jìn)行驗證/確認(rèn)/核實/校準(zhǔn)的范圍（影響質(zhì)量的所有因素）和并設(shè)定每個影響因素的可接受標(biāo)準(zhǔn)和控制方法（回到前一張幻燈片的論題）。2026/1/2710孫悅平sunyueping@1.基于風(fēng)險的GMP體系以風(fēng)險為基礎(chǔ)的GMP體系與傳統(tǒng)的GMP體系有何區(qū)別：2026/1/2711孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險管理的程序和方法質(zhì)量風(fēng)險管理的程序：質(zhì)量風(fēng)險管理是對藥品生命周期內(nèi)的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行持續(xù)不斷的評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程，包含三種類型：預(yù)先對產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估：在風(fēng)險識別方面應(yīng)有計劃地積極主動地綜合考慮所有與特定風(fēng)險相關(guān)聯(lián)的因素；投訴、偏差、不合格產(chǎn)品、審計缺陷等事件觸發(fā)的風(fēng)險評估：在風(fēng)險識別上的特點是調(diào)查不良事件產(chǎn)生的根本原因，決定是否需要制定預(yù)防措施及預(yù)防措施的有效性；風(fēng)險審核：定期回顧既往的風(fēng)險評估結(jié)果，考察風(fēng)險降低措施的有效性，是否引發(fā)其他風(fēng)險和已接受的殘留風(fēng)險是否真的可以接受。如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險仍然存在，應(yīng)制定進(jìn)一步的風(fēng)險控制措施。應(yīng)盡量采用ICHQ9的風(fēng)險管理程序，也可以使用其他的模式。2026/1/2712孫悅平sunyueping@啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序風(fēng)險評估風(fēng)險識別風(fēng)險分析風(fēng)險評定風(fēng)險控制風(fēng)險降低風(fēng)險接受質(zhì)量風(fēng)險管理流程的結(jié)果/輸出風(fēng)險審核審核事件風(fēng)險溝通風(fēng)險管理工具不可接受2026/1/2713孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險管理的程序和方法中國新版GMP采納了ICHQ9的基本原則：第十三條質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。GMP的符合性不僅要符合條款要求，更重要的是要有質(zhì)量體系不斷完善的機(jī)制，而質(zhì)量風(fēng)險管理是質(zhì)量體系不斷完善的基礎(chǔ)。2026/1/2714孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險管理的程序和方法ICHQ9的QRM程序應(yīng)與GMP管理程序相融合，例如：偏差和OOS結(jié)果的調(diào)查和預(yù)防糾正措施投訴和召回變更控制和設(shè)施設(shè)備變更新產(chǎn)品和新工藝的引入抽樣和檢測方法供應(yīng)商確定及物料供應(yīng)鏈的耐用性和可追溯性驗證和確認(rèn)返工、再加工和工藝監(jiān)控產(chǎn)品、工藝和程序的定期回顧--詳見PIC/S組織2012年3月26日發(fā)布的

“QRM執(zhí)行情況評估”的檢查員備忘錄2026/1/2715孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險管理的程序和方法ICHQ9列出了一些風(fēng)險評估的工具和方法，包括：基本風(fēng)險管理簡易辦法（流程圖，檢查表等）失效模式的效應(yīng)分析（FMEA）失效模式、影響及危害性分析（FMECA）判斷圖分析（FTA）危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）危害的可操作性分析（HAZOP）預(yù)先危害分析（PHA）風(fēng)險排序和過濾支持性統(tǒng)計工具2026/1/2716孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險管理的程序和方法如何使用風(fēng)險評估工具：質(zhì)量風(fēng)險管理方法和配套統(tǒng)計的工具可以聯(lián)合應(yīng)用（如可能的風(fēng)險評估）。如流程圖、工藝圖、生產(chǎn)能力的統(tǒng)計與FMEA風(fēng)險測量在工藝驗證方案制定中的聯(lián)合應(yīng)用。質(zhì)量風(fēng)險管理的嚴(yán)格程度和正規(guī)化程度應(yīng)反映現(xiàn)有的知識水平，與被表述的問題的復(fù)雜性和危險程度相適應(yīng)。方法和工具的選擇取決于風(fēng)險評估所需的詳細(xì)程度和量化程度，以及掌握的知識和數(shù)據(jù)詳實程度。在質(zhì)量保證體系的建立和維護(hù)過程中靈活使用可以使質(zhì)量風(fēng)險管理的原則融入GMP體系之中。2026/1/2717孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險管理的程序和方法有助于風(fēng)險識別的簡易工具——工藝圖（processmapping）：在使用其他工具前，工藝圖有助于理解、解釋和系統(tǒng)地分析復(fù)雜工藝以及關(guān)聯(lián)的風(fēng)險。例：片劑生產(chǎn)工藝圖基于生產(chǎn)操作單元，對相關(guān)步驟做清晰、簡單直觀的表述；可增加一些參數(shù)指標(biāo)，并注明某些參數(shù)指標(biāo)是如何相互關(guān)聯(lián)的；說明每一操作單元應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)/輸出。備料混合流化床包衣壓片

包裝硬脂酸鎂制粒過篩過篩

空氣r空氣Scale2026/1/2718孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險管理的程序和方法否是是否是是是否否否否是簡易風(fēng)險識別工具——決策樹（舉例：變更分級）2026/1/2719孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險管理的程序和方法簡易風(fēng)險識別工具——原因和影響圖（魚骨圖）將明確的準(zhǔn)備分析的問題放在魚骨的頂端，考慮“什么是該問題（風(fēng)險）的主要原因”，并將這些原因注明在每一條分支上。每一條線可進(jìn)一步分解以找出根本原因，如果某一分支過于擁擠可考慮將該分支拆解下來單獨構(gòu)成新的魚骨圖。綜合所有的潛在的原因，篩選出關(guān)鍵的或根本的原因，或需要進(jìn)一步研究的問題。檢測系統(tǒng)人員物料環(huán)境設(shè)備方法欲分析

的問題2026/1/2720孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險管理的程序和方法2026/1/2721孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險管理的程序和方法在風(fēng)險識別之后，要對所有識別的風(fēng)險進(jìn)行風(fēng)險分析：對識別的風(fēng)險進(jìn)行估算，確定“出錯的可能性有多大？”和“后果（嚴(yán)重性）是什么？”，即對危害進(jìn)行定性和定量分析。常用的風(fēng)險評估工具/方法：概率計算：運用統(tǒng)計學(xué)工具計算概率數(shù)值（后果發(fā)生的可能性），用于具有統(tǒng)計學(xué)因果關(guān)系的風(fēng)險評估。風(fēng)險測量：常用工具為失效模式影響分析（FMEA），將嚴(yán)重性、可能性及可監(jiān)測性等具有多重等級的因數(shù)相乘，得到風(fēng)險優(yōu)先數(shù)值，可用于不可比事件的風(fēng)險排序和關(guān)鍵影響因素的篩選。定性評估：常用工具有危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP），常用于工藝關(guān)鍵控制點的識別。2026/1/2722孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險管理的程序和方法FMEA（failuremodeeffectiveanalysis）是重要的風(fēng)險評估方法，其特點為：可用于風(fēng)險預(yù)期，識別和篩選高風(fēng)險因素、關(guān)鍵步驟或參數(shù)以進(jìn)行驗證。根據(jù)風(fēng)險大小對潛在問題排序，對高于風(fēng)險限度的問題采取降低風(fēng)險的措施。能覆蓋微小的風(fēng)險，并通過預(yù)先設(shè)定的風(fēng)險可接受閾值確定是否需要采取風(fēng)險降低措施。也可用于風(fēng)險控制措施有效性的審查。2026/1/2723孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險管理的程序和方法FMEA的基本步驟：設(shè)定風(fēng)險評判的指標(biāo)，通常選擇以下三個評判指標(biāo)：嚴(yán)重性（Severity）：對患者或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量的危害（或?qū)ζ髽I(yè)的影響）可能性（Probability）：失效發(fā)生的可能性可監(jiān)測性（Detectability）：發(fā)現(xiàn)失效的能力每個指標(biāo)可定義若干個評判等級，等級分越高風(fēng)險越大將所有指標(biāo)的等級分相乘，即為風(fēng)險優(yōu)先數(shù)值。風(fēng)險優(yōu)先數(shù)值（RiskPriorityNumber）=S*P*D2026/1/2724孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險管理的程序和方法運用FMEA作為風(fēng)險評估的正式程序：首先要對風(fēng)險測量的三把尺子進(jìn)行定義（舉例）：嚴(yán)重性：對患者的危害，尺子的量度范圍1-8可能性：危害發(fā)生的頻率，尺子的量度范圍1-6可監(jiān)測性：危害發(fā)生的監(jiān)控水平，尺子的量度范圍1-6以上設(shè)計體現(xiàn)出嚴(yán)重性（患者傷害）的權(quán)重要高于發(fā)生頻率（可能性）和風(fēng)險可監(jiān)測性，體現(xiàn)保護(hù)患者原則。風(fēng)險測量值為三個指標(biāo)等級分的乘積，最高風(fēng)險得分為288。殘留風(fēng)險可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)經(jīng)過慎重的論證。2026/1/2725孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險管理的程序和方法患者傷害（嚴(yán)重性）分級標(biāo)準(zhǔn)（供參考）：分?jǐn)?shù)級別描述8非常高可導(dǎo)致患者死亡損害，以及嚴(yán)重的群體性藥害事故。7可導(dǎo)致患者永久性損害，及群體性藥害事故。6可引起患者可逆轉(zhuǎn)的損害，引起患者高度不滿，或較嚴(yán)重的群體不良反應(yīng)。5高可引起患者可治愈的損害，導(dǎo)致嚴(yán)重不滿和投訴。4可能導(dǎo)致患者的一般性損害，導(dǎo)致不滿和一定數(shù)量的投訴。3中等不導(dǎo)致患者傷害，損害與制劑無關(guān)（如微小的包裝問題），可能引起個別患者投訴。2可以被患者注意到，不足以產(chǎn)生投訴。1低沒有任何可察覺的危害。2026/1/2726孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險管理的程序和方法風(fēng)險的可能性（P）評級標(biāo)準(zhǔn)：分?jǐn)?shù)級別描述6非常高幾乎不可避免出現(xiàn)，每天發(fā)生一次以上。5經(jīng)常出現(xiàn)，每周發(fā)生一次以上。4高重復(fù)出現(xiàn)，每月發(fā)生一次以上。3相對很少出現(xiàn)，每年發(fā)生一次以上。2中等1-10年發(fā)生一次以上1低不可能出現(xiàn)，10年發(fā)生一次或更少。2026/1/2727孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險管理的程序和方法風(fēng)險可監(jiān)測性（D）評級標(biāo)準(zhǔn)：分?jǐn)?shù)級別描述6非常高監(jiān)控點被忽視，或可能無法被檢測（至今沒有技術(shù)解決方案）4高未按要求進(jìn)行監(jiān)控和檢測。3做到人工監(jiān)控和檢測，但不完全符合要求。2中等按要求做到人工監(jiān)測，采用某種統(tǒng)計學(xué)過程控制，且產(chǎn)品最終經(jīng)過檢測。1低采用某種過程實時監(jiān)控技術(shù)，系統(tǒng)失效可立即報警或糾正。2026/1/2728孫悅平sunyueping@2.質(zhì)量風(fēng)險管理的程序和方法風(fēng)險可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定（供參考）：患者危害/嚴(yán)重性=中等(3)，無質(zhì)量原因引起的傷害發(fā)生頻率/可能性

=中間值

(3)，1年出現(xiàn)一次以上可監(jiān)測性

=中間值(3)，有人工監(jiān)測但不夠滿意這樣便得出最低可接受標(biāo)準(zhǔn)

3x3x3=27。

即：認(rèn)為無質(zhì)量原因引起的患者損害（如包裝問題）一年出現(xiàn)一次以上，且有一定程度的人工監(jiān)控，經(jīng)風(fēng)險管理小組討論認(rèn)為這樣的風(fēng)險監(jiān)控水平是可以接受的。而高于這一可接受標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險必須采取措施以使風(fēng)險降低到這個標(biāo)準(zhǔn)之下。2026/1/2729孫悅平sunyueping@3.生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP管理現(xiàn)場管理管什么？現(xiàn)場管理的目的是提高產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性，是QA體系的一部分。首先要做對的事情，再把事情做對。我們做的一切不是做給檢查員看的，盡量不做或少做擺樣子、應(yīng)付GMP條款的事情。所謂“對的事情”就是通過風(fēng)險評估確定的需要控制的風(fēng)險，質(zhì)量風(fēng)險管理是關(guān)鍵?，F(xiàn)場管理不等于現(xiàn)場監(jiān)控，監(jiān)控只是管理的一部分。除了監(jiān)控之外，QA應(yīng)制定和不斷完善操作規(guī)程、現(xiàn)場記錄和報告制度，通過質(zhì)量回顧分析、偏差調(diào)查和監(jiān)控報告不斷發(fā)現(xiàn)新的問題，采取新的措施，從而不斷完善QA體系。2026/1/2730孫悅平sunyueping@3.生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP管理生產(chǎn)管理的常見誤區(qū)和問題：對生產(chǎn)工藝過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素缺少統(tǒng)一明確的認(rèn)識，一些關(guān)鍵操作缺少監(jiān)控措施或監(jiān)控不足生產(chǎn)現(xiàn)場管理的整改計劃依賴于GMP的檢查或?qū)徲嫗榱藨?yīng)付GMP條款搞形式主義，例如：倉庫庫房的滅蚊燈，一項沒有控制標(biāo)準(zhǔn)的控制措施，也沒有措施有效性的跟蹤和分析認(rèn)為每個車間都要配備QA監(jiān)督員，但并未明確其職責(zé)，也缺少監(jiān)控報告制度，有的企業(yè)QA監(jiān)督員不屬于質(zhì)量部門領(lǐng)導(dǎo)，而屬于生產(chǎn)管理人員現(xiàn)場QA人員的設(shè)置不合理，缺少Q(mào)A監(jiān)督不行，但也不是說QA人員越多越好2026/1/2731孫悅平sunyueping@3.生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP管理生產(chǎn)管理的常見誤區(qū)和問題（續(xù)）：對生產(chǎn)現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的問題和監(jiān)控措施的有效性缺少回顧性跟蹤評價對經(jīng)驗和知識缺少系統(tǒng)的管理，缺少生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)控報告，很多生產(chǎn)和質(zhì)量管理會議形成的決議、論證和報告沒有形成文件對人員表現(xiàn)和培訓(xùn)中出現(xiàn)的問題沒有報告制度，人員在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的操作失誤或違反SOP的情況以懲罰為主，很多偏差沒有上報企業(yè)缺少良好的質(zhì)量文化，部門之間缺少溝通和合作，相互推脫責(zé)任，難以制定有效的整改計劃，或計劃的實施不順暢2026/1/2732孫悅平sunyueping@3.生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP管理QA的職責(zé)是對生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行監(jiān)控，及時發(fā)現(xiàn)、調(diào)查和處理影響產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性的問題和不良趨勢，不斷完善質(zhì)量保證體系生產(chǎn)工藝規(guī)程的制定要嚴(yán)格遵循注冊批準(zhǔn)，要對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素進(jìn)行識別、分級和控制分析每個崗位操作的質(zhì)量風(fēng)險和對人員的要求，確定人員標(biāo)準(zhǔn)和上崗前培訓(xùn)要達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)風(fēng)險評估明確藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵操作，確定現(xiàn)場監(jiān)控的方式和頻率，以此為基礎(chǔ)確定QA監(jiān)控人員的數(shù)量和職責(zé)建立偏差報告和監(jiān)控報告制度，并嚴(yán)格執(zhí)行定期分析生產(chǎn)管理和操作人員的表現(xiàn)與崗位要求的差距，制定繼續(xù)培訓(xùn)的計劃，并監(jiān)督實施2026/1/2733孫悅平sunyueping@3.生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP管理生產(chǎn)部門對生產(chǎn)現(xiàn)場的管理職責(zé)是：嚴(yán)格按照規(guī)定的工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程完成生產(chǎn)指令中下達(dá)的生產(chǎn)任務(wù)嚴(yán)格實施人員上崗前的培訓(xùn)和上崗批準(zhǔn)，按照績效管理制度核查和記錄人員的操作表現(xiàn)，與QA共同制定人員繼續(xù)培訓(xùn)的方案對關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵操作進(jìn)行控制，可按流程進(jìn)行橫向和縱向監(jiān)督對生產(chǎn)設(shè)備和公用設(shè)備的清潔、使用、維護(hù)和運行實施嚴(yán)格的管理強(qiáng)化物料使用前的核查、儲存和轉(zhuǎn)運的管理對生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行維護(hù)、清潔和監(jiān)控，防止出現(xiàn)可能的污染、混淆和差錯準(zhǔn)確、及時地記錄生產(chǎn)運行情況，發(fā)現(xiàn)異常情況及時報告2026/1/2734孫悅平sunyueping@3.生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP管理加強(qiáng)風(fēng)險溝通，包括要各個部門之間的溝通與協(xié)調(diào)：生產(chǎn)部門與質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào)研發(fā)部門與生產(chǎn)、質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào)人力資源部門與質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào)廠房基建和設(shè)備采購部門與生產(chǎn)、質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào)……2026/1/2735孫悅平sunyueping@3.生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP管理生產(chǎn)現(xiàn)場管理應(yīng)以風(fēng)險管理為基礎(chǔ)：制定風(fēng)險管理計劃，并監(jiān)督實施制定合理的風(fēng)險評估程序，起草相應(yīng)的SOP對相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，掌握和靈活運用風(fēng)險評估工具確定風(fēng)險管理團(tuán)隊的顧問成員，定期對已經(jīng)評估的風(fēng)險進(jìn)行回顧分析選擇一個產(chǎn)品或劑型為突破點，進(jìn)行風(fēng)險評估，取得經(jīng)驗后推廣到其他產(chǎn)品或劑型所有相關(guān)部門管理人員和技術(shù)人員都要積極參與到風(fēng)險評估活動中，為提高質(zhì)量和工藝的穩(wěn)定性共同努力所有風(fēng)險評估和相關(guān)措施都要有記錄和報告2026/1/2736孫悅平sunyueping@4.人員管理在藥品生產(chǎn)管理中，人員操作對產(chǎn)品質(zhì)量的影響是最不穩(wěn)定的。相關(guān)的影響因素包括：知識水平（學(xué)歷、專業(yè)）工作經(jīng)驗?zāi)芰Γw力、技能、智力等）性格和性別身體狀況情緒等因此，人員管理是藥品質(zhì)量保證體系中最困難的方面，但企業(yè)在這方面的投入和重視程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。2026/1/2737孫悅平sunyueping@4.人員管理人員管理應(yīng)加入風(fēng)險思考：質(zhì)量責(zé)任如何分配，應(yīng)避免職責(zé)的空缺和重疊生產(chǎn)操作中哪些是影響質(zhì)量的關(guān)鍵操作，需要制定監(jiān)控措施如何進(jìn)行監(jiān)控，生產(chǎn)部門自己控制還是由QA監(jiān)控如何對各種現(xiàn)場操作和監(jiān)控信息的進(jìn)行記錄、報告、收集和處理跨部門的各種質(zhì)量任務(wù)如何執(zhí)行和協(xié)調(diào)2026/1/2738孫悅平sunyueping@4.人員管理誰是關(guān)鍵人員？除了GMP指南上提到的“至少應(yīng)包括”的關(guān)鍵人員之外，還有哪些崗位對藥品質(zhì)量的影響最大？建議通過風(fēng)險評估程序確定每個崗位的人員如何影響產(chǎn)品質(zhì)量？如果操作出錯，影響的后果是什么（嚴(yán)重性）？發(fā)生錯誤的可能性有多大（可能性）？誰來監(jiān)控，如何監(jiān)控（可監(jiān)測性）？根據(jù)風(fēng)險排序，找出哪些崗位是影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵崗位，在這些崗位工作的人員屬于企業(yè)的關(guān)鍵人員。2026/1/2739孫悅平sunyueping@4.人員管理針對人員操作對產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行系統(tǒng)的風(fēng)險評估：風(fēng)險識別：從生產(chǎn)操作流程和崗位操作規(guī)程中識別“什么可能出錯？”風(fēng)險分析：每項操作如果出錯會導(dǎo)致什么后果？后果的嚴(yán)重性、發(fā)生頻率和可監(jiān)測性如何？風(fēng)險評定：哪些操作的風(fēng)險不可接受，并將其定義為關(guān)鍵操作風(fēng)險控制：制定有針對性的操作規(guī)程、崗位人員標(biāo)準(zhǔn)、人員上崗前的培訓(xùn)方案和評估程序，及相應(yīng)的監(jiān)控方案，并確認(rèn)其有效性風(fēng)險回顧：定期提交生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)控報告（由車間管理人員和QA現(xiàn)場監(jiān)督員提交）并歸檔，定期評估人員差距，找出哪些人員操作差距的風(fēng)險不可接受風(fēng)險回顧引發(fā)的風(fēng)險降低措施：根據(jù)人員差距制定有針對性的繼續(xù)培訓(xùn)的計劃，由人力資源部實施，QA監(jiān)控2026/1/2740孫悅平sunyueping@風(fēng)險評估風(fēng)險降低回顧跟蹤不接受

溝通：

信息收集、評估、管理、調(diào)查、報告等

工具：

問卷表、管理結(jié)構(gòu)圖、魚骨圖、FMEA等建立崗位職責(zé)和人員管理體系接受2026/1/2741孫悅平sunyueping@4.人員管理QA應(yīng)設(shè)置專門的崗位負(fù)責(zé)人員的質(zhì)量保證：人員數(shù)量人員質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定人員表現(xiàn)的審查和評估培訓(xùn)計劃制定和執(zhí)行培訓(xùn)師管理培訓(xùn)效果評估人員偏差和培訓(xùn)偏差相關(guān)文件和檔案管理2026/1/2742孫悅平sunyueping@4.人員管理人員數(shù)量對藥品質(zhì)量的影響新版GMP第18條企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量并具有適當(dāng)資質(zhì)（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實踐經(jīng)驗）的管理和操作人員……人員數(shù)量不足會導(dǎo)致質(zhì)量目標(biāo)難以實現(xiàn)人員數(shù)量是否足夠需要驗證或確認(rèn)是否有人員承擔(dān)偏差調(diào)查或OOS調(diào)查、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、CAPA評估等“計劃外”的工作關(guān)鍵崗位是否有備用人員2026/1/2743孫悅平sunyueping@4.人員管理QA對人員質(zhì)量的管理：對所有關(guān)鍵人員都要制定可接受標(biāo)準(zhǔn)：學(xué)歷（知識）經(jīng)驗（年限）能力（體能）在QA組織結(jié)構(gòu)設(shè)計和人力資源管理文件中，要制定關(guān)鍵崗位的人員質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控機(jī)制。確認(rèn)初始的和持續(xù)的培訓(xùn)計劃的適合性：培訓(xùn)的內(nèi)容、方式和方法評估培訓(xùn)的效果（有效性）正式上崗的批準(zhǔn)程序2026/1/2744孫悅平sunyueping@4.人員管理完善的培訓(xùn)體系是提升人員質(zhì)量的關(guān)鍵，培訓(xùn)體系的完善也應(yīng)建立在風(fēng)險管理的基礎(chǔ)上：風(fēng)險識別：人員差距（技能、知識、意識等）風(fēng)險分析：差距的危害分析風(fēng)險評定：確定培訓(xùn)需求和制定培訓(xùn)計劃風(fēng)險降低：實施有效的培訓(xùn)（培訓(xùn)師、培訓(xùn)方式方法）結(jié)果輸出：培訓(xùn)記錄、報告風(fēng)險評價和跟蹤：培訓(xùn)效果調(diào)查和評估此流程也可代入ICHQ9的風(fēng)險評估程序（見下圖）2026/1/2745孫悅平sunyueping@風(fēng)險評估風(fēng)險降低回顧跟蹤不接受

溝通：

信息收集、評估、培訓(xùn)師管理、調(diào)查、報告等

工具：

問卷表、管理結(jié)構(gòu)圖、魚骨圖、FMEA等培訓(xùn)計劃制定或修訂的啟動接受2026/1/2746孫悅平sunyueping@4.人員管理通過差距分析和風(fēng)險評估確定培訓(xùn)需求：對照崗位說明書和人員標(biāo)準(zhǔn)，定期核查和評估人員質(zhì)量：自我評估班組負(fù)責(zé)人評估QA評估列出差距，確定哪些是風(fēng)險最大的人員差距，起草評估報告，歸納出培訓(xùn)需求此外，人員因素導(dǎo)致的偏差，需要通過培訓(xùn)糾正和預(yù)防只有來自于第一線的實際培訓(xùn)需求才能制定有針對性的培訓(xùn)計劃，并對培訓(xùn)實際效果進(jìn)行評估2026/1/2747孫悅平sunyueping@4.人員管理影響培訓(xùn)有效性的主要因素：培訓(xùn)師：應(yīng)建立培訓(xùn)師檔案：誰是培訓(xùn)師、資質(zhì)、培訓(xùn)記錄和評價信息培訓(xùn)師的培訓(xùn)（TTT）：培訓(xùn)的有效期培訓(xùn)師的培訓(xùn)效果評價培訓(xùn)的方式方法：宣講灌輸式：當(dāng)前的主流培訓(xùn)方式一對一或一對多輔導(dǎo)（Coach）：經(jīng)驗傳授實際操作培訓(xùn)（OJT）：SOPs情景培訓(xùn)：問題解決或案例討論自我培訓(xùn)：指定目標(biāo)自學(xué)，e-learning跟班培訓(xùn)：工廠學(xué)校、培訓(xùn)師跟隨其他方式：參觀、研討會、客戶交流等2026/1/2748孫悅平sunyueping@4.人員管理培訓(xùn)的效果評估：第一層級：參加培訓(xùn)的人數(shù)和當(dāng)場反饋第二層級：考試的分?jǐn)?shù)第三層級：培訓(xùn)后的實際效果第四層級：培訓(xùn)所創(chuàng)造的效益第五層級：培訓(xùn)對企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略和生存的影響2026/1/2749孫悅平sunyueping@4.人員管理小結(jié)：人員的監(jiān)督管理要預(yù)先識別人員操作可能發(fā)生哪些錯誤，進(jìn)行風(fēng)險分析確定關(guān)鍵崗位、關(guān)鍵人員和關(guān)鍵操作，建立培訓(xùn)和監(jiān)控措施對人員操作失誤或問題應(yīng)按偏差報告，并進(jìn)行根本原因調(diào)查，針對根本原因制定預(yù)防措施定期進(jìn)行人員差距分析，將關(guān)鍵差距納入培訓(xùn)計劃，并監(jiān)督實施要建立以風(fēng)險為基礎(chǔ)的培訓(xùn)體系，對培訓(xùn)做有效的監(jiān)督管理，提高培訓(xùn)的針對性和有效性定期回顧關(guān)鍵崗位、關(guān)鍵人員和關(guān)鍵操作的范圍，標(biāo)準(zhǔn)適合性和監(jiān)控措施的有效性，如發(fā)現(xiàn)仍然存在風(fēng)險，應(yīng)制定預(yù)防糾正措施2026/1/2750孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)、改造與維護(hù)廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)：無論是驗證還是確認(rèn)，都必須要預(yù)先設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)。因此，廠房和關(guān)鍵設(shè)備在設(shè)計確認(rèn)之前必須通過正式的風(fēng)險評估程序識別所有影響GMP符合性和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，設(shè)定控制范圍或控制標(biāo)準(zhǔn)（URS）URS應(yīng)形成正式文件，由質(zhì)量部門負(fù)責(zé)人簽字批準(zhǔn)。廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)必須符合URS，如果需要對URS進(jìn)行修改應(yīng)履行正式的變更程序，并重新評估風(fēng)險。特別是在廠房的設(shè)計階段，應(yīng)預(yù)留充分的時間研究制定URS，與GMP專家、工藝設(shè)計專家合作進(jìn)行廠房的“概念設(shè)計”。應(yīng)確定再確認(rèn)周期，定期評估廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)狀態(tài)。把GMP的符合性設(shè)計到廠房中2026/1/2751孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)廠房設(shè)計和建造前對URS的確認(rèn)：根據(jù)人流、物流、工藝流等進(jìn)行風(fēng)險分析，明確對廠房設(shè)計的設(shè)計需求，如：物流和人流減小污染昆蟲的控制措施防止混淆開放還是封閉型的設(shè)備潔凈區(qū)還是隔離技術(shù)專用的或分立的設(shè)施設(shè)備……2026/1/2752孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)廠房設(shè)計和確認(rèn)：通過危害分析識別特定的藥品生產(chǎn)對廠房設(shè)施的要求，即關(guān)鍵控制點（CCPs）：對產(chǎn)品質(zhì)量特性的影響對生產(chǎn)工藝的影響適合的評估工具：工藝圖流程圖HACCPFMEA以下主要以口服固體制劑生產(chǎn)廠房和設(shè)備為例，無菌制劑將在第七部分中涉及。2026/1/2753孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)口服固體制劑廠房設(shè)計應(yīng)考慮到所有潛在風(fēng)險，詳細(xì)制定用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（URS），例如：年產(chǎn)量和批產(chǎn)量對廠房設(shè)備的要求工藝流程和具體的技術(shù)解決方案專用設(shè)備或多用途設(shè)備、密閉設(shè)備或開放設(shè)備、一體化設(shè)備或分立設(shè)備，及設(shè)備的清潔驗證人流、物流，及可能的交叉污染原輔料配方比例，物料、中間產(chǎn)品的存放空間每臺設(shè)備所需的體積、高度和所需的面積和空間每個房間的定義和需配套的公共設(shè)施資源空調(diào)凈化系統(tǒng)、壓差和氣流組織粉塵污染和捕塵生產(chǎn)、質(zhì)量操作流程，如取樣、送檢、中間產(chǎn)品的存儲和輸送等……2026/1/2754孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)口服固體制劑生產(chǎn)如何減輕清潔驗證的壓力：采用分立設(shè)備的非專用廠房在變更產(chǎn)品時較難通過總殘留量不超過1/1000日劑量或總殘留小于10ppm的清潔驗證標(biāo)準(zhǔn)（圖例）：2026/1/2755孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)使用IBC系統(tǒng)生產(chǎn)口服固體制劑，與傳統(tǒng)的分立式設(shè)備相比有明顯優(yōu)勢：提高生產(chǎn)能力和產(chǎn)品質(zhì)量減少粉塵和交叉污染風(fēng)險提高可追溯性和過程控制能力更容易符合清潔驗證要求提高生產(chǎn)效率、節(jié)約成本其他備選的廠房設(shè)計理念有：自動化控制系統(tǒng)重力流系統(tǒng)分離走廊系統(tǒng)巷導(dǎo)車搬運系統(tǒng)2026/1/2756孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)制藥設(shè)備展會上看到的國產(chǎn)IBC系列設(shè)備：2026/1/2757孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)自動化控制系統(tǒng)的示例（用條碼系統(tǒng)進(jìn)行過程控制）：IBC清洗站2026/1/2758孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)重力流、巷導(dǎo)車廠房系統(tǒng)的示例：2026/1/2759孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)因此，在廠房改造/重建過程中，概念設(shè)計是重要步驟：概念設(shè)計由GMP專家和資深設(shè)計師承擔(dān)，應(yīng)在深入溝通基礎(chǔ)上細(xì)化企業(yè)的URS，并在廠房的概念設(shè)計中得以實現(xiàn)。A.概念設(shè)計：設(shè)計師是GMP專家和工藝專家，深入與企業(yè)溝通B.施工設(shè)計：設(shè)計院的設(shè)計團(tuán)隊將概念設(shè)計細(xì)化，轉(zhuǎn)化成施工圖C.廠房建設(shè)：按照設(shè)計施工，企業(yè)監(jiān)督，做安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)時間資金AABBCC問題：中國95%以上的制藥廠房設(shè)計中沒有概念設(shè)計階段。2026/1/2760孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)廠房設(shè)施設(shè)備的維護(hù)：預(yù)防性維護(hù)是按照預(yù)先制定的程序?qū)S房設(shè)施設(shè)備采取的常規(guī)維修保養(yǎng)措施。非預(yù)防性維護(hù)源自于生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的設(shè)備故障或不良趨勢，應(yīng)按照偏差調(diào)查程序?qū)Ω驹蜻M(jìn)行調(diào)查，并進(jìn)行風(fēng)險評估，必要時應(yīng)制定相應(yīng)的預(yù)防糾正措施（預(yù)防性維護(hù)措施），并對其有效性進(jìn)行跟蹤和審核。定期評估生產(chǎn)運行過程中的質(zhì)量風(fēng)險，有些生產(chǎn)操作中的識別的風(fēng)險源自于廠房設(shè)備的不完善，可通過廠房設(shè)施設(shè)備的改造提升生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。2026/1/2761孫悅平sunyueping@5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)小結(jié)：廠房設(shè)施設(shè)備現(xiàn)場管理中常見的問題由于廠房設(shè)計過程中對URS的認(rèn)識不全面，導(dǎo)致在藥品生產(chǎn)的現(xiàn)場管理中出現(xiàn)硬傷缺少定期的設(shè)備狀態(tài)回顧，及設(shè)備的再驗證/確認(rèn)的計劃在生產(chǎn)運行中，對出現(xiàn)的設(shè)備設(shè)施故障不報告，或沒有記錄設(shè)備不具備的可驗證性或無法通過驗證，例如關(guān)鍵的難清洗部位無法拆卸清洗，分立的設(shè)備難以通過清潔驗證等設(shè)施設(shè)備缺少狀態(tài)標(biāo)識或標(biāo)識不明確缺少預(yù)防性維修計劃，或與設(shè)備服務(wù)商簽訂的技術(shù)協(xié)議不符合要求2026/1/2762孫悅平sunyueping@6.倉儲與物料管理要對物料進(jìn)行分類，以便區(qū)別管理：核心物料：具有生物活性的原料藥關(guān)鍵物料：起始物料、與藥品接觸的包裝材料普通固體物料：普通化學(xué)物質(zhì)有機(jī)溶劑：同時可能是易燃易爆物料特殊物料：易燃易爆危險品高毒性、高敏感性、高活性受控物料：標(biāo)簽說明書、文字包裝材料退貨和不合格品2026/1/2763孫悅平sunyueping@6.倉儲與物料管理關(guān)鍵物料：原料藥、部分輔料和內(nèi)包裝材料為什么關(guān)鍵？（以片劑為例）對含量和雜質(zhì)含量的影響主要取決于原料藥（核心物料）對含量均一度的影響對原料藥分散度有影響的部分輔料對生物利用度的影響原料藥：粉體性質(zhì)、晶型輔料：特殊理化性質(zhì)，影響溶出度包裝材料的影響密閉度／透氣性：微生物污染、光照、氧化、受潮2026/1/2764孫悅平sunyueping@6.倉儲與物料管理物料供應(yīng)商的管理：對關(guān)鍵物料的供應(yīng)商應(yīng)執(zhí)行嚴(yán)格的風(fēng)險管理程序。運用風(fēng)險管理程序確定關(guān)鍵物料的用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（URS），作為選擇合格供應(yīng)商的標(biāo)準(zhǔn)。對關(guān)鍵物料的質(zhì)量檢測項目和方法進(jìn)行風(fēng)險評估，并與供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，確定各自的質(zhì)量責(zé)任。應(yīng)定期對關(guān)鍵物料供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計，根據(jù)風(fēng)險分析制定現(xiàn)場審核表，并對現(xiàn)場審計員進(jìn)行有效的培訓(xùn)。對關(guān)鍵物料應(yīng)定期進(jìn)行質(zhì)量回顧分析，考察質(zhì)量穩(wěn)定性，如發(fā)現(xiàn)異常趨勢，應(yīng)及時調(diào)查，必要時應(yīng)對供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計。2026/1/2765孫悅平sunyueping@6.倉儲與物料管理關(guān)鍵物料的風(fēng)險管理：風(fēng)險識別：根據(jù)制劑的特殊技術(shù)要求制定關(guān)鍵物料的“用戶標(biāo)準(zhǔn)”風(fēng)險評估：收集資料，評估潛在風(fēng)險，收集的資料包括供應(yīng)商資質(zhì)證明文件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與URS的差距供應(yīng)商現(xiàn)場GMP審計報告（起草風(fēng)險為基礎(chǔ)的審核清單）其他：如原料藥雜質(zhì)檔案風(fēng)險評定：供應(yīng)商的批準(zhǔn)或否決風(fēng)險降低：關(guān)鍵項目的檢測，增加備用供應(yīng)商等風(fēng)險接受：合格供應(yīng)商目錄的發(fā)放風(fēng)險審核：建立供應(yīng)商檔案，定期對關(guān)鍵物料進(jìn)行質(zhì)量回顧審核2026/1/2766孫悅平sunyueping@6.倉儲與物料管理倉儲的現(xiàn)場管理，包括以下內(nèi)容：物料的接收：接收環(huán)境、物料核查和清潔、物料接收檔案物料的儲藏環(huán)境：溫、濕度控制，昆蟲和嚙齒動物的控制，控制措施的有效性評估，相關(guān)設(shè)備的性能確認(rèn)問題，門窗的管理物料的分區(qū)存放：注意高敏感藥物的隔離存放問題物料的標(biāo)識：標(biāo)識應(yīng)跟隨每一個包裝物料的取樣：取樣環(huán)境和捕塵存在的問題物料的發(fā)放：稱重的問題倉儲信息的記錄、歸檔和回顧：倉儲信息應(yīng)具備可回顧性物料的使用和中間產(chǎn)品的管理：稱重和配料前的審核，中間產(chǎn)品的儲存環(huán)境2026/1/2767孫悅平sunyueping@7.生產(chǎn)工藝過程控制生產(chǎn)工藝的研發(fā)：首先建立產(chǎn)品質(zhì)量目標(biāo)檔案（QTPP,QualityTargetProductProfile）識別藥品的關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQAs）研究原輔料成分的質(zhì)量特性選擇一種適合的生產(chǎn)工藝，并設(shè)置關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）制定適合的質(zhì)量控制戰(zhàn)略研發(fā)資料向生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移之后，應(yīng)進(jìn)一步研究生產(chǎn)過程中可能對藥品CQAs產(chǎn)生影響的所有潛在因素。前期研發(fā)對工藝參數(shù)變化對產(chǎn)品質(zhì)量影響的認(rèn)識越充分、越深入，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的工藝偏差和變更就越少。2026/1/2768孫悅平sunyueping@風(fēng)險評估風(fēng)險降低回顧跟蹤不接受

溝通：

知識/經(jīng)驗/信息收集共享、評估、調(diào)查、報告等

工具：

問卷表、工藝圖、設(shè)計圖、魚骨圖、FMEA等藥品研發(fā)項目的啟動接受2026/1/2769孫悅平sunyueping@7.生產(chǎn)工藝過程控制應(yīng)建立不斷提高工藝控制水平的機(jī)制：工藝投入生產(chǎn)運行之后，應(yīng)定期對進(jìn)行回顧分析或產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)工藝過程存在的問題和不良趨勢采用各種質(zhì)量控制數(shù)據(jù)的偏離度，如采用工藝能力指數(shù)（Cpk）計算工藝穩(wěn)定性，運用6

管理產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性要對關(guān)鍵控制參數(shù)與中間產(chǎn)品和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)聯(lián)系進(jìn)行分析每一次質(zhì)量回顧應(yīng)回顧上一次質(zhì)量回顧中制定的整改措施有效性和已接受的殘留風(fēng)險2026/1/2770孫悅平sunyueping@7.生產(chǎn)工藝過程控制

工藝能力指數(shù)，Cp：

接受限度 UCL-LCLCp

=

=

工藝能力 6σ*

6σ*3sigma:

Cp=

=1

6σ* 12σ*6sigma:

Cp= =2 6σ*σ*：是計算出的工藝標(biāo)準(zhǔn)差2026/1/2771孫悅平sunyueping@7.生產(chǎn)工藝過程控制工藝能力指數(shù)，Cpk：

UCL-x

Cpk=

3σnUCL:控制限度的上限x：可接受限度，目標(biāo)值的平均值

σn：是計算出的工藝標(biāo)準(zhǔn)差的50%Cpk可顯示工藝平均值與目標(biāo)值的接近程度2026/1/2772孫悅平sunyueping@7.生產(chǎn)工藝過程控制1.工藝顯示出嚴(yán)重風(fēng)險，未得到控制2.工藝未完全受控，但符合可接受限度3.工藝處于良好的受控狀態(tài)，產(chǎn)品穩(wěn)定地達(dá)到高質(zhì)量UCLNLCLUCLNLCLUCLNLCL工藝控制的目標(biāo)和結(jié)果：2026/1/2773孫悅平sunyueping@7.生產(chǎn)工藝過程控制工藝受控的狀態(tài)大多數(shù)點落入中心線附近

（68%的點在一個

σ以內(nèi)）很少的點落入控制限度附近

（5%的點處于第三個σ內(nèi)）點在平均值在平均值兩側(cè)應(yīng)達(dá)到平衡點應(yīng)經(jīng)?？缭狡骄€（如果總是處于一側(cè)則形成趨勢）點應(yīng)為隨機(jī)性表現(xiàn)方式

（沒有趨勢、循環(huán)、聚集）2026/1/2774孫悅平sunyueping@7.生產(chǎn)工藝過程控制小結(jié)：工藝驗證中存在的問題：很多企業(yè)缺少驗證總計劃（VMP），或在VMP中沒有列出驗證對象和可接受標(biāo)準(zhǔn)的清單，沒有明確驗證要達(dá)到的目標(biāo)在三批工藝驗證之前，沒有對工藝影響因素進(jìn)行充分的研究不能及時發(fā)現(xiàn)和改進(jìn)生產(chǎn)工藝中存在的問題和不良趨勢，長期延續(xù)落后的工藝控制規(guī)程研發(fā)部門與生產(chǎn)、質(zhì)量部門缺少溝通和合作，缺少提升工藝控制水平的機(jī)制缺少質(zhì)量風(fēng)險意識和質(zhì)量風(fēng)險的評估程序，該控制的沒有控制，而在不該控制的影響卻投入大量資源……2026/1/2775孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制為什么需要對藥品生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行控制？根據(jù)美國藥典一份對注射劑無菌指標(biāo)的相關(guān)測試報告可以看到：注射劑藥品的無菌不合格對于患者是致命的，任何一支不合格注射劑都可使患者產(chǎn)生熱原反應(yīng)，如搶救不及時就能導(dǎo)致患者死亡現(xiàn)行國家藥典規(guī)定檢驗20支合格就可放行！766萬支/批產(chǎn)品中真實的不合格率從20支檢測中發(fā)現(xiàn)不合格品的概率從40支檢測中發(fā)現(xiàn)不合格品的概率1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%100%2026/1/2776孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制污染物從何而來？外部空氣中的塵埃顆粒操作人員產(chǎn)生的污染物：外部皮膚的脫屑（每天24小時都在進(jìn)行著）0.3或更大的皮屑顆粒會以每分鐘10萬到1000萬的速率脫落一個人的走動每分鐘會釋放5000個細(xì)菌，打一次噴嚏會產(chǎn)生100萬個細(xì)菌生產(chǎn)工藝本身也可以產(chǎn)生污染，例如設(shè)備油漆，皮帶驅(qū)動，潤滑油等交叉污染是污染的一種特殊類型2026/1/2777孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制污染源：物理包裝材料（內(nèi)包裝材料，外包裝材料）設(shè)施/設(shè)備/儀器廠房化學(xué)物質(zhì)起始物料，設(shè)備微生物受控的或分級的區(qū)域人員/操作者（頭發(fā)/行為）水（原水/純化水/注射用水）2026/1/2778孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制為什么要控制塵埃顆粒？病毒

(0,006μmto0,03μm)塵埃顆粒(0,5μmto500μm)細(xì)菌

(0,2μmto2μm)塵埃是微生物的攜帶者典型的塵埃顆粒與細(xì)菌、病毒的尺寸關(guān)系2026/1/2779孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制≥5μm懸浮粒子的生物學(xué)風(fēng)險：≥5μm粒子可能攜帶細(xì)菌，導(dǎo)致藥液的微生物污染。人體最小的毛細(xì)血管直徑為4~7μm，藥液中>4μm的微粒會阻塞肺、腎等重要臟器的毛細(xì)血管，形成肉芽腫。

微循環(huán)和毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)示意圖2026/1/2780孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制潔凈室級別++++潔凈室級別+++潔凈室級別++潔凈室級別+生產(chǎn)環(huán)境的要求治療學(xué)風(fēng)險固體制劑液體、軟膏無菌藥品、注射劑包裝生產(chǎn)2026/1/2781孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制新版GMP對各潔凈度級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)：不同潔凈度級別對應(yīng)于不同的劑型和制藥工藝操作（見新版GMP附件1），理解為按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則對環(huán)境風(fēng)險進(jìn)行分級。對于非腸道藥品的生產(chǎn)而言以上標(biāo)準(zhǔn)是強(qiáng)制性的，與ISO14644-1和WHOGMP的分級標(biāo)準(zhǔn)一致。2026/1/2782孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)（新版GMP附錄1）：微生物污染的監(jiān)測應(yīng)設(shè)置報警限（alertlimit）和措施限（actinglimit）的標(biāo)準(zhǔn)，并對生產(chǎn)場地周圍的空氣質(zhì)量趨勢進(jìn)行監(jiān)測和評估（WHOGMP指南）。2026/1/2783孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制歐洲/PIC/S標(biāo)準(zhǔn)ABCDABCDEFGH固體制劑的原料稱重X制粒、過篩、混合X壓片、膠囊填充、包衣、目檢X固體制劑的內(nèi)包裝X注射劑內(nèi)包裝材料的清洗X配液X注射劑的灌裝（***）XX注射劑的目檢X固體制劑的原料取樣X注射劑原料的取樣（**）X注射劑無菌原料的取樣X內(nèi)包裝材料的取樣X外包裝材料的取樣X庫房XQC實驗室X管理辦公室X微生物控制（*）X（*）：對于無菌檢驗如采用隔離操作臺時背景環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)可為D級；（**）：對于細(xì)胞毒產(chǎn)品需要使用隔離器；（***）：B級區(qū)是A級區(qū)的背景。2026/1/2784孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制根據(jù)生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品、設(shè)備、監(jiān)控和操作對生產(chǎn)區(qū)每個房間和區(qū)域進(jìn)行環(huán)境風(fēng)險分析，定義對HVAC系統(tǒng)的要求，并預(yù)先設(shè)定各種參數(shù)的控制范圍和報警限度。新版GMP要求不同潔凈級別的區(qū)域之間的壓差設(shè)置應(yīng)在

10Pa，歐美的要求為10-15Pa，建議在A/B與C/D級潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)設(shè)定在15Pa，且B級區(qū)與C/D級區(qū)之間的門必須要設(shè)置氣閘。A級區(qū)的送風(fēng)必須保證層流，氣流速度應(yīng)在0.36至0.54m/秒（WHO標(biāo)準(zhǔn)），必要時應(yīng)設(shè)置隔離操作（Isolator）。A級區(qū)必須進(jìn)行全過程動態(tài)監(jiān)測，根據(jù)風(fēng)險評估對在C/D級區(qū)的高風(fēng)險操作也應(yīng)進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。2026/1/2785孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制雖然在過濾器的效能和潔凈間的級別之間有很密切的聯(lián)系，但是高效過濾器并不能保證房間的高潔凈級別，因為房間的潔凈級別受很多風(fēng)險因素的影響，例如：氣流組織氣流速度和換氣次數(shù)排氣口的位置布局和物品的安排人員和服裝設(shè)備（并不都是為潔凈環(huán)境中運行而設(shè)計的）良好的安裝和維護(hù)2026/1/2786孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制A/B級潔凈區(qū)的壓差設(shè)置：2026/1/2787孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制門的

大小不同的壓差（Pa）時的空氣外泄量（升/秒）51015202530354045單開門243542495560656973對開門537491105118129140149158在不同潔凈級別房間之間的互鎖氣閘設(shè)計對保持壓差十分重要，如果直接開門很容易導(dǎo)致空氣外泄而失壓差：目前絕大多數(shù)企業(yè)的壓差表都沒有記錄，人工記錄每天只有1-2次，沒有報警限或報警裝置，甚至失去壓差時也沒有報警。因此，不能有效地防止交叉污染。2026/1/2788孫悅平sunyueping@8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制H