(2025年)制藥工藝學習題集及參考答案一、選擇題（每題2分，共20分）1.以下關(guān)于原料藥生產(chǎn)中物料平衡計算的描述，錯誤的是（）A.物料平衡=（實際產(chǎn)量+取樣量+殘留量）/理論產(chǎn)量×100%B.需在每個關(guān)鍵生產(chǎn)步驟結(jié)束后計算C.超過合格范圍時需調(diào)查偏差原因D.僅適用于固體物料，液體物料因流動性強無需計算2.干法制粒工藝的主要優(yōu)勢是（）A.適合對濕熱敏感的藥物B.顆粒流動性優(yōu)于濕法制粒C.設(shè)備投資成本低D.無需使用粘合劑，可簡化工藝3.注射劑滅菌過程中，F(xiàn)0值的定義是（）A.121℃下標準滅菌時間與實際滅菌時間的比值B.以121℃為參考溫度，將不同溫度下的滅菌時間換算為等效的濕熱滅菌時間C.干熱滅菌中170℃下的累積滅菌時間D.輻射滅菌中達到99%殺滅率所需的最小劑量4.中藥提取工藝中，采用動態(tài)提取（如索氏提?。┑闹饕康氖牵ǎ〢.減少溶劑用量B.提高濃度梯度，加速有效成分溶出C.降低提取溫度，保護熱敏性成分D.簡化固液分離步驟5.以下不屬于制劑工藝驗證關(guān)鍵參數(shù)的是（）A.壓片機的最大壓力B.混合機的轉(zhuǎn)速與混合時間C.包衣鍋的進風溫度與噴霧速率D.流化床制粒的物料溫度與霧化壓力6.生物制品（如重組蛋白疫苗）生產(chǎn)中，關(guān)鍵的環(huán)境控制要求是（）A.潔凈區(qū)級別需達到B級背景下的A級操作B.生產(chǎn)設(shè)備需采用不銹鋼材質(zhì)C.所有物料需經(jīng)γ射線滅菌D.生產(chǎn)過程中需全程通入氮氣保護7.冷凍干燥工藝中，升華階段的關(guān)鍵控制參數(shù)是（）A.預(yù)凍溫度與時間B.隔板溫度與真空度C.冷凝器溫度與捕水量D.制品的殘余水分含量8.以下關(guān)于無菌原料藥生產(chǎn)的描述，正確的是（）A.結(jié)晶工序可在C級潔凈區(qū)進行B.無菌過濾后的藥液需在4小時內(nèi)完成分裝C.凍干機腔室無需進行在線滅菌（SIP）D.無菌檢查可在生產(chǎn)結(jié)束后72小時內(nèi)完成9.片劑制備中，若出現(xiàn)裂片問題，最可能的原因是（）A.顆粒中細粉過多B.崩解劑用量不足C.潤滑劑用量過大D.壓片速度過慢10.以下關(guān)于連續(xù)制造技術(shù)（CM）在制藥工藝中應(yīng)用的描述，錯誤的是（）A.可減少中間產(chǎn)品的存儲和轉(zhuǎn)移風險B.需配備在線監(jiān)測（PAT）系統(tǒng)實時控制質(zhì)量C.適用于所有類型的原料藥和制劑生產(chǎn)D.相比間歇式生產(chǎn)，可提高生產(chǎn)效率和一致性二、簡答題（每題8分，共40分）1.簡述注射劑配液時使用活性炭的作用及使用注意事項。2.列舉中藥提取工藝中影響提取效率的主要因素，并說明各因素的作用機制。3.解釋“工藝驗證生命周期”的核心階段及各階段的主要任務(wù)。4.分析固體制劑濕法制粒中“軟材過干”的可能原因及解決措施。5.說明無菌制劑生產(chǎn)中“培養(yǎng)基模擬灌裝試驗”的目的、操作要點及合格標準。三、案例分析題（每題20分，共40分）案例1：某企業(yè)生產(chǎn)的原料藥（化學合成類）在結(jié)晶工序中出現(xiàn)晶型不符合要求的問題，經(jīng)檢測，產(chǎn)品中混有大量無定形物質(zhì)。結(jié)合結(jié)晶工藝原理，分析可能的影響因素及對應(yīng)的解決措施。案例2：某片劑產(chǎn)品在穩(wěn)定性考察中發(fā)現(xiàn)，加速試驗（40℃/75%RH）3個月后崩解時間由原12分鐘延長至28分鐘（標準≤15分鐘）。請從原料、輔料、工藝及包裝等方面分析可能的原因，并提出改進建議。參考答案一、選擇題1.D（物料平衡適用于所有物料類型，液體物料需通過體積或重量精確計量）2.A（干法制粒避免了濕法制粒的加熱干燥步驟，適合對濕熱敏感的藥物）3.B（F0值是濕熱滅菌中以121℃為參考溫度的等效滅菌時間，單位為分鐘）4.B（動態(tài)提取通過溶劑循環(huán)更新，維持較高濃度梯度，促進有效成分溶出）5.A（壓片機的最大壓力是設(shè)備參數(shù)，關(guān)鍵參數(shù)應(yīng)為實際使用的壓片壓力）6.A（生物制品多為高活性或易污染的蛋白質(zhì)類，需嚴格控制潔凈環(huán)境）7.B（升華階段需控制隔板溫度提供升華所需熱量，同時維持高真空度降低水的沸點）8.B（無菌藥液暴露時間過長會增加微生物污染風險，通常要求2-4小時內(nèi)完成分裝）9.A（細粉過多會導致顆粒間結(jié)合力不足，壓片時易發(fā)生裂片）10.C（連續(xù)制造對物料均一性、工藝穩(wěn)定性要求高，暫不適用于小批量、多品種生產(chǎn)）二、簡答題1.作用：①吸附熱原、色素及雜質(zhì)；②作為助濾劑，提高濾液澄清度；③調(diào)節(jié)藥液pH（部分活性炭表面呈弱酸性）。注意事項：①用量控制在0.05%-0.5%（w/v），過量可能吸附主藥；②使用前需經(jīng)150℃干熱滅菌30分鐘以上；③吸附時溫度控制在50-70℃（溫度過低吸附效率低，過高可能破壞主藥）；④攪拌時間15-30分鐘，避免過長導致脫附；⑤需選擇針用活性炭，避免灰分污染。2.主要因素及機制：①溶劑性質(zhì)：極性溶劑（如水）提取極性成分（如生物堿鹽），非極性溶劑（如乙醚）提取脂溶性成分（如揮發(fā)油），相似相溶原理；②藥材粒度：粒徑過小可能堵塞溶劑滲透通道，過大則比表面積小，溶出慢；③提取溫度：溫度升高可增加分子運動速率，提高溶解度（但熱敏性成分需低溫）；④提取時間：時間過長可能導致有效成分分解或雜質(zhì)溶出增加；⑤濃度梯度：通過攪拌或動態(tài)提取維持溶劑與藥材間的濃度差，加速擴散；⑥壓力：超臨界提取中壓力影響溶劑密度，進而影響溶解能力。3.工藝驗證生命周期包括三個階段：①設(shè)計階段（工藝設(shè)計）：基于研發(fā)數(shù)據(jù)和風險評估，確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）及控制策略；②確認階段（工藝qualification）：包括安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ），其中PQ需通過至少3批連續(xù)生產(chǎn)驗證工藝穩(wěn)定性；③持續(xù)確認階段（持續(xù)工藝驗證）：生產(chǎn)中通過監(jiān)控、趨勢分析等確保工藝始終處于受控狀態(tài)，及時發(fā)現(xiàn)漂移并調(diào)整。4.可能原因：①粘合劑用量不足或濃度過低，無法有效潤濕物料；②原輔料吸濕性差（如乳糖、微晶纖維素比例過高）；③環(huán)境濕度太低（<30%RH），導致軟材表面快速干燥；④攪拌時間過短，物料未充分混合。解決措施：①增加粘合劑用量或提高濃度（如將5%羥丙甲纖維素溶液改為8%）；②加入吸濕性輔料（如預(yù)膠化淀粉）調(diào)節(jié)物料親水性；③控制環(huán)境濕度在40%-60%；④延長攪拌時間至10-15分鐘，確保物料均勻潤濕。5.目的：模擬無菌灌裝過程，驗證人員、設(shè)備、環(huán)境的無菌保障能力。操作要點：①使用與實際生產(chǎn)相同的設(shè)備、工藝參數(shù)及人員；②培養(yǎng)基需覆蓋所有可能的污染路徑（如灌裝針、膠塞、瓶壁）；③每批模擬灌裝數(shù)量至少為日常生產(chǎn)批量的10%（或5000支，取較大值）；④培養(yǎng)條件：需氧菌30-35℃培養(yǎng)5天，厭氧菌20-25℃培養(yǎng)5天。合格標準：≤0支污染（若污染1支需調(diào)查，≥2支需重新驗證）。三、案例分析題案例1：可能影響因素及解決措施：（1）過飽和度控制不當：結(jié)晶初始階段過飽和度太高（如降溫速率過快或溶劑蒸發(fā)過急），易形成無定形核。解決措施：優(yōu)化降溫曲線（如梯度降溫：80℃→60℃/2h，60℃→20℃/4h），或采用溶析結(jié)晶時緩慢滴加反溶劑（如乙醇/水體系中，乙醇滴加速率由5mL/min降至2mL/min）。（2）晶種添加問題：未添加晶種或晶種量不足（<0.1%w/w），導致自發(fā)成核優(yōu)先形成無定形。解決措施：選擇與目標晶型一致的晶種（通過X射線衍射確認晶型），添加量控制在0.5%-2%，并在過飽和前期（如溶液溫度降至65℃時）加入。（3）攪拌速率不適：攪拌過快（>300rpm）導致晶體破碎，無定形物質(zhì)重新溶解后再析出時形成無定形；攪拌過慢（<100rpm）導致局部過飽和不均。解決措施：通過實驗確定最佳攪拌速率（如150-200rpm），采用錨式或推進式攪拌槳提高混合均勻性。（4）溫度波動：結(jié)晶過程中溫度波動（如±2℃以上）破壞晶體生長環(huán)境，誘導無定形提供。解決措施：使用高精度恒溫循環(huán)器（控溫精度±0.5℃），并在結(jié)晶罐外增加保溫層。案例2：可能原因及改進建議：（1）原料因素：原料藥吸濕性強（如含氨基、羧基基團），在高濕條件下吸濕結(jié)塊，阻礙崩解。建議：更換為結(jié)晶型或微粉化原料（減少比表面積），或?qū)υ线M行包衣處理（如羥丙甲纖維素薄膜包衣）。（2）輔料因素：①崩解劑選擇不當（如使用淀粉代替交聯(lián)聚維酮），淀粉在高濕下易糊化，失去崩解能力；②粘合劑濃度過高（如PVPK30濃度由5%增至8%），形成的固體橋更牢固，延緩崩解。建議：改用高效崩解劑（如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，用量2%-3%）；降低粘合劑濃度（如PVPK30改為3%-5%）或更換為低粘性粘合劑（如羥丙基纖維素）。（3）工藝因素：①顆粒干燥溫度過高（>80℃）導致顆粒硬度過大，濕存水減少，崩解時吸水膨脹能力下降；②壓片壓力過大（>2