血管內(nèi)去神經(jīng)術(shù)在2型糖尿病臨床應(yīng)用進(jìn)展20262型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)是以胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙為主要特征的代謝性疾病，全球患者已超5.37億，已成為全球重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，而其中中國病例占25%以上[1]。盡管傳統(tǒng)治存在血糖控制不佳、藥物依從性差及并發(fā)癥風(fēng)險高等問題[2-3]。交感各不相同。近年研究發(fā)現(xiàn)，SNS過度激活與T2DM病理機制密切相關(guān)，其通過胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、慢性炎代謝微環(huán)境[4-6]。RDN)成為自主神經(jīng)調(diào)控的里程碑式技術(shù)。RDN通過消融腎動脈交感神經(jīng)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性[7],為頑固性高血壓患者提供了但其對心血管終點事件的影響仍需更多臨床試驗加以證實[8]。研究發(fā)現(xiàn)，RDN在實現(xiàn)降壓的同時可改善糖代謝及胰島素敏感性[9-10],然而其降糖療效并未得到進(jìn)一步臨床研究支持[11-12]。鑒于SNS在肝臟和胰腺中促高血糖作用以及其沿供血動脈分布的獨特解剖特征[13-15],腹腔干和肝動脈，并將該技術(shù)命名為涵蓋概念更廣泛的血管內(nèi)去神經(jīng)術(shù)(endovasculardenervation,EDN)。EDN為傳統(tǒng)治療效果不佳的T21EDN治療T2DM理論依據(jù)鑒于SNS過度激活在T2DM中的核心作用，理解其與代謝器官的交肝臟、胰腺及脂肪組織等代謝器官實施多維神經(jīng)調(diào)控的精準(zhǔn)干預(yù)策略提供了科學(xué)依據(jù)[16]。值得注意的是，闡明交感神經(jīng)支配特異性與代謝器官功能異常的信1.1交感神經(jīng)通路對代謝器官調(diào)控模式增高是介導(dǎo)代謝穩(wěn)態(tài)失衡的重要神經(jīng)內(nèi)分泌劇胰島素抵抗[16-19]。具體而言，交感神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素通過胰腎上腺素能受體激活調(diào)控糖原分解，同時經(jīng)由肝細(xì)胞蛋白激酶CEpsilon通路阻礙胰島素信號傳導(dǎo)[20-22]。脂肪組織作為代謝調(diào)控的動態(tài)內(nèi)分泌器官，其交感神經(jīng)支配源于腹主動脈腎神經(jīng)節(jié)和脊柱旁T12～L2神經(jīng)劇全身胰島素抵抗，脂肪組織中胰島素抵抗特征則包括肥大的脂肪細(xì)胞、 [23-24]。生理狀態(tài)下，白色脂肪組織(whiteadiposetissue,WAT)后，經(jīng)交感神經(jīng)傳出纖維促進(jìn)WAT細(xì)胞脂解。值得關(guān)注的是，脂肪細(xì)胞實現(xiàn)[25]。RDN治療頑固性高血壓療效確切[26],但代謝調(diào)節(jié)作用有限。盡管相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)其通過調(diào)控肝臟糖異生改善糖耐量[27-28],但臨床研究顯示其對代謝綜合征患者核心代謝指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[29-30],可但其并非核心代謝器官[31-32]。另外，腎臟與脂肪組織交感神經(jīng)支配存在部分重疊，這意味著RDN可能“誤傷”支配脂肪組織尤其影響血管周圍高表達(dá)神經(jīng)肽Y的神經(jīng)元——這部分神經(jīng)脂肪產(chǎn)熱功能至關(guān)重要[33]。這些效應(yīng)凸顯了以腎動脈為消融靶點治療T2DM的矛盾性。近期研究首次在分子-解剖-功能層面解析了SNS器官特異性調(diào)控機制，也進(jìn)一步提示EDN靶點特異性。Wang等[34]通過為此，滕皋軍等[35]研究團(tuán)隊將消融靶點從腎動脈轉(zhuǎn)移至腹腔干及肝動脈，直接干預(yù)支配代謝的交感神經(jīng)，并在T2DM患者中展現(xiàn)出良好治療2EDN治療T2DM轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究制與臨床轉(zhuǎn)化潛力。早期研究顯示，腹腔交原磷酸化酶活性影響肝糖原分解速率[36],腹腔神經(jīng)節(jié)切除術(shù)后可顯著神經(jīng)化，通過解除肝臟葡萄糖攝取和糖原合成清除[37]。Hurr等[38]在肥胖小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，肝臟交感神經(jīng)活性ChREBP表達(dá)等途徑誘發(fā)肝脂肪變性，而肝交感神經(jīng)去神經(jīng)化可有效改善脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)。Buettner課題組最新研究揭示，抑制SNS過度激活可反應(yīng)及潛在抗肝纖維化效應(yīng))[39]。Kiuchi等[40]研究團(tuán)隊在豬模型中系統(tǒng)評估了肝動脈與腎動脈聯(lián)合 [41]通過三維重建技術(shù)證實，人類肝動脈外膜層聚集著密集的交感神經(jīng)發(fā)現(xiàn)EDN導(dǎo)致明顯的動脈周圍神經(jīng)損傷，去甲腎上腺素較前下降[42]。這與外科肝交感神經(jīng)去神經(jīng)化類似，EDN通過增強胰島素分泌和改善胰島素敏感性，顯著提高了葡萄糖耐受性。上述研究為EDN向臨床轉(zhuǎn)化提3EDN治療T2DM初步臨床研究以腹腔干及肝動脈為消融區(qū)域的EDN技術(shù)為T2DM治療提供了創(chuàng)新雜性要求謹(jǐn)慎地進(jìn)行臨床驗證。一項在美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫“ClinicalT”注冊的臨床研究(NCT04086043)首次探討了EDN指數(shù)在6個月時顯著降低[9.9%比8.0%(P=0.005)和13.3比6.0(P=0.016)];空腹血漿葡萄糖和餐后2h血糖水平下降[277.2mg/dL比181.8mg/dL(P<0.001)和322.2mg/dL比205.2安全性方面，EDN技術(shù)成功率達(dá)100%,術(shù)中未報告嚴(yán)重并發(fā)癥；值得注意的是，肝功能指標(biāo)出現(xiàn)改善[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶31.0U/L比24.0U/L(P=0.014),Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶47.0U/L比27.0U/L(P=0.021)];未發(fā)現(xiàn)血脂顯著變化[三酰甘油4.4mmol/L比3.6mmol/L(P=0.244),總膽固醇5.1mmol/L比4.6mmol/L(P=0.157)];而代謝獲益與體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)或腰圍變化無關(guān)(P>0.05)[35學(xué)指標(biāo)分析，系統(tǒng)評估EDN在血糖調(diào)控中的安全性和有效性，同時深入4EDN治療T2DM優(yōu)勢與挑戰(zhàn)EDN作為一種創(chuàng)新的微創(chuàng)介入技術(shù)，為T2DM代謝干預(yù)開辟了神經(jīng)治療應(yīng)答不足患者群體。相較于傳統(tǒng)療法，ED等代謝綜合征組分的病理狀態(tài)，實現(xiàn)代謝紊亂協(xié)同干預(yù)。前期研究顯示，減少降糖藥物支出及并發(fā)癥管理費用，具有潛以確定選擇性損傷交感神經(jīng)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；其次，構(gòu)建“解剖-功能-毀損”動態(tài)監(jiān)測模型，實現(xiàn)靶向精準(zhǔn)消融：由于腹腔交感神經(jīng)廣泛的神經(jīng)支配，化神經(jīng)毀損程度并確定消融終點，從而實現(xiàn)及降低并發(fā)癥風(fēng)險；最后，需開展大規(guī)模、多中評估療效持久性、終點事件改善率及神經(jīng)再生對5小結(jié)與展望EDN通過靶向消融腹腔交感神經(jīng)叢干預(yù)SNS過度激活這一核心病理轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究證實了其對肝臟糖脂代謝的調(diào)代謝協(xié)同性和潛在成本效益，為藥物控制不佳或并發(fā)癥高風(fēng)險患者提供了新選擇。從基礎(chǔ)機制解析到臨床方案優(yōu)化，EDN