血液內科原發(fā)性血小板增多癥診療指南與技術操作規(guī)范一、概述原發(fā)性血小板增多癥（PrimaryThrombocythemia，PT），又稱原發(fā)性血小板增多病、出血性血小板增多癥，是一種主要累及巨核細胞系的克隆性骨髓增殖性腫瘤，屬于骨髓增殖性疾病（MPN）范疇。其特征為骨髓中巨核細胞異常增生，血小板計數顯著增多，且功能異常，同時常伴有白細胞計數輕度增加，臨床上有出血傾向及血栓形成的表現。本病發(fā)病率相對較低，但其并發(fā)癥會嚴重影響患者生活質量，增加致殘率和死亡率，因此準確診斷和合理治療至關重要。二、流行病學原發(fā)性血小板增多癥的發(fā)病具有一定的特點，可發(fā)生于任何年齡，但以中老年人多見，平均發(fā)病年齡約為60歲。女性略多于男性，男女比例約為1:1.3。其確切的發(fā)病率因地域、種族等因素有所差異，總體年發(fā)病率約為（0.52）/10萬。三、病因與發(fā)病機制目前，原發(fā)性血小板增多癥的確切病因尚未完全明確。研究表明，它是一種起源于骨髓造血干細胞的克隆性疾病。約50%60%的患者存在Janus激酶2基因（JAK2）V617F突變，該突變導致JAKSTAT信號通路持續(xù)激活，使得造血干細胞對細胞因子的敏感性增加，進而導致巨核細胞的異常增殖和血小板的過度生成。此外，還有約20%30%的患者存在鈣網蛋白（CALR）基因突變，以及少數患者存在髓系肉瘤viraloncogene同源物（MPL）基因突變等，這些基因突變均可影響細胞的增殖、分化調控，導致骨髓中各系細胞，尤其是巨核細胞系的異常增生。四、臨床表現（一）癥狀大多數患者起病隱匿，在疾病早期常無明顯癥狀，多在常規(guī)血液檢查時偶然發(fā)現血小板計數異常升高。部分患者可出現疲勞、乏力、頭暈、頭痛、視物模糊等非特異性癥狀，可能與血液黏稠度增加、微循環(huán)障礙有關。隨著病情進展，出血和血栓形成是其主要的臨床表現。1.出血癥狀：出血可表現為皮膚瘀斑、鼻出血、牙齦出血、胃腸道出血等，嚴重時可出現血尿、顱內出血等危及生命的情況。出血的原因主要與血小板功能缺陷有關，異常增多的血小板其黏附、聚集和釋放功能均有不同程度的異常，同時部分患者還可伴有凝血因子的異常。2.血栓形成癥狀：血栓形成可發(fā)生于動脈或靜脈，動脈血栓以肢體動脈、冠狀動脈、腦動脈等部位較為常見，可導致肢體缺血、心肌梗死、腦梗死等嚴重后果，出現相應部位疼痛、麻木、運動障礙、胸痛、偏癱等癥狀。靜脈血栓以下肢深靜脈血栓最為常見，表現為下肢腫脹、疼痛、活動受限等。此外，還可發(fā)生肝靜脈、門靜脈血栓等，導致肝腫大、腹水、門脈高壓等表現。（二）體征部分患者可出現脾腫大，多為輕至中度腫大，少數患者可出現巨脾。肝腫大相對較少見，若出現常與脾腫大同時存在。五、實驗室檢查（一）血常規(guī)血小板計數持續(xù)顯著升高，多在（6001000）×10?/L以上，甚至可達1000×10?/L以上。血小板形態(tài)可呈大小不均、巨型血小板等異常改變。白細胞計數可輕度升高，一般在（1030）×10?/L之間，分類以中性粒細胞為主。血紅蛋白和紅細胞計數大多正常，少數患者可出現輕度升高或降低。（二）骨髓象骨髓增生活躍或明顯活躍，以巨核細胞系增生為主，巨核細胞數量增多、體積增大、核分葉增多，可見大量血小板生成。粒系和紅系細胞一般無明顯異常，但在疾病晚期可出現骨髓纖維化，表現為骨髓穿刺干抽，需進行骨髓活檢以明確診斷。（三）基因檢測檢測JAK2、CALR、MPL等基因突變對于原發(fā)性血小板增多癥的診斷、鑒別診斷及預后評估具有重要意義。JAK2V617F突變是最常見的基因突變類型，可通過聚合酶鏈反應（PCR）、等位基因特異性PCR或二代測序等方法進行檢測。CALR基因突變檢測對于JAK2陰性的患者有重要價值，可采用PCR結合測序的方法進行。MPL基因突變發(fā)生率相對較低，主要檢測MPLW515L/K等突變位點。（四）凝血功能檢查部分患者可出現凝血指標異常，如出血時間延長、凝血酶原時間（PT）和活化部分凝血活酶時間（APTT）延長、纖維蛋白原水平降低等，提示血小板功能和凝血因子異常。（五）血小板功能檢查包括血小板聚集功能、黏附功能、釋放功能等檢查。原發(fā)性血小板增多癥患者常表現為血小板聚集功能降低，對腎上腺素、ADP等誘導劑的聚集反應減弱；血小板黏附功能也可降低；血小板釋放功能異常，如血小板第3因子有效性降低等。六、診斷標準目前，原發(fā)性血小板增多癥的診斷主要依據世界衛(wèi)生組織（WHO）2017版診斷標準，具體如下：（一）主要標準1.血小板計數持續(xù)≥450×10?/L。2.骨髓活檢顯示主要為巨核細胞增生，伴有體積增大的成熟巨核細胞數量增多，粒系和紅系無明顯增生或左移，且無顯著的骨髓纖維化（MF0或MF1級，根據歐洲骨髓纖維化研究和治療網絡[EUMNET]標準）。3.存在JAK2、CALR或MPL基因突變。4.排除其他骨髓增殖性腫瘤，如真性紅細胞增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化、慢性粒細胞白血病等；排除其他可導致反應性血小板增多的原因，如感染、炎癥、腫瘤、脾切除術后等。（二）次要標準存在克隆性標記或無反應性血小板增多的證據。符合4條主要標準或前3條主要標準加次要標準即可診斷原發(fā)性血小板增多癥。七、鑒別診斷（一）反應性血小板增多癥多種原因可導致反應性血小板增多，如感染（細菌、病毒等感染）、炎癥性疾?。愶L濕關節(jié)炎、炎癥性腸病等）、腫瘤性疾?。▽嶓w瘤、血液系統(tǒng)腫瘤等）、急性失血、脾切除術后等。反應性血小板增多一般為輕度至中度升高，血小板計數多在（4501000）×10?/L之間，且多為暫時性升高，隨著原發(fā)病的控制，血小板計數可恢復正常。同時，反應性血小板增多患者一般無JAK2、CALR、MPL等基因突變，骨髓象無巨核細胞異常增生表現。（二）其他骨髓增殖性腫瘤1.真性紅細胞增多癥：以紅細胞增多為主要特征，可伴有白細胞和血小板增多?；颊哐t蛋白和紅細胞壓積升高，常伴有皮膚瘙癢、多血質外貌等表現。骨髓象顯示紅系細胞異常增生為主。JAK2V617F突變發(fā)生率較高，但紅細胞相關參數的異?？膳c原發(fā)性血小板增多癥相鑒別。2.原發(fā)性骨髓纖維化：早期可表現為血小板增多，但隨著病情進展，常出現骨髓纖維化，導致全血細胞減少、脾腫大明顯等表現。骨髓活檢可見明顯的纖維組織增生，與原發(fā)性血小板增多癥的骨髓象表現不同。3.慢性粒細胞白血?。憾嘤衅⒛[大，白細胞計數顯著升高，以中晚幼粒細胞為主，血涂片可見嗜堿性粒細胞增多。血常規(guī)檢查可發(fā)現特征性的費城染色體（Ph染色體）或BCRABL融合基因陽性，可與原發(fā)性血小板增多癥進行鑒別。八、治療原則與方法（一）治療目標降低血小板計數，預防和減少血栓形成及出血并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生活質量，延長生存期。（二）危險分層根據患者發(fā)生血栓和出血的風險，將原發(fā)性血小板增多癥分為低危、中危和高危組。1.低危組：年齡＜60歲，無血栓史，且無JAK2V617F突變。2.中危組：不符合低危和高危標準的患者。3.高危組：年齡≥60歲或有血栓史。（三）治療方法1.一般治療對于低危組患者，若無明顯癥狀，可采取觀察等待策略，定期復查血常規(guī)，監(jiān)測血小板計數及相關指標的變化。同時，建議患者多飲水，適當運動，戒煙限酒，以降低血液黏稠度。避免使用可能影響血小板功能的藥物，如阿司匹林、非甾體類抗炎藥等，除非有明確的適應證。2.降細胞治療羥基脲：是一種常用的骨髓抑制藥物，可抑制DNA合成，降低血小板計數。初始劑量一般為13g/d，分23次口服，根據血小板計數調整劑量，使血小板計數維持在正常范圍。羥基脲的不良反應主要包括骨髓抑制、胃腸道反應、皮膚色素沉著等，使用過程中需定期監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能。干擾素：可抑制骨髓造血干細胞的增殖，調節(jié)免疫功能。常用的干擾素為α干擾素，劑量為300500萬U，皮下注射，每周3次。干擾素的不良反應主要有發(fā)熱、乏力、肌肉酸痛、骨髓抑制等，隨著治療時間的延長，不良反應可逐漸減輕。對于育齡期女性患者，干擾素是一種較好的治療選擇，因其不增加白血病轉化的風險。阿那格雷：是一種特異性血小板生成抑制劑，可抑制巨核細胞的成熟和血小板的生成。初始劑量為0.5mg，每日4次或1mg，每日2次，根據血小板計數調整劑量，最大劑量不超過10mg/d。阿那格雷的不良反應主要包括頭痛、心悸、腹瀉、體液潴留等，一般較輕微，多數患者可耐受。3.抗血小板治療阿司匹林：對于高危組患者，若無禁忌證，應長期服用小劑量阿司匹林（75100mg/d），以預防血栓形成。阿司匹林通過抑制血小板環(huán)氧化酶1（COX1）的活性，減少血栓素A?的生成，從而抑制血小板的聚集。但對于有出血傾向或血小板功能明顯異常的患者，使用阿司匹林需謹慎，應密切觀察出血情況。對于不能耐受阿司匹林的患者，可考慮使用其他抗血小板藥物，如氯吡格雷等。4.血小板單采術：對于血小板計數顯著升高（＞1000×10?/L），伴有高黏滯血癥、血栓形成或有出血傾向的患者，可采用血小板單采術快速降低血小板計數，緩解癥狀。一般每次單采可使血小板計數降低30%50%，但該方法為臨時性治療措施，不能替代降細胞治療。九、隨訪與監(jiān)測原發(fā)性血小板增多癥患者需要長期隨訪和監(jiān)測，以評估治療效果，及時發(fā)現并處理并發(fā)癥。1.血常規(guī)：治療初期應每周復查血常規(guī)，觀察血小板計數、白細胞計數和血紅蛋白的變化，根據結果調整治療方案。待病情穩(wěn)定后，可每13個月復查一次。2.凝血功能：定期檢測凝血指標，如PT、APTT、纖維蛋白原等，以評估患者的凝血狀態(tài)。3.基因突變檢測：對于初診時已檢測到基因突變的患者，可在治療過程中定期復查，觀察基因突變狀態(tài)的變化。4.肝腎功能：定期檢查肝腎功能，以監(jiān)測藥物的不良反應。5.腹部超聲：定期進行腹部超聲檢查，觀察脾臟大小的變化，以及是否存在門靜脈、肝靜脈血栓等并發(fā)癥。6.癥狀評估：每次隨訪時詳細詢問患者的癥狀，如有無出血、血栓形成相關癥狀，以及藥物不良反