結(jié)直腸癌基質(zhì)細(xì)胞TGF-β雙抗靶向策略演講人01引言：結(jié)直腸癌治療的困境與基質(zhì)細(xì)胞靶向的新機(jī)遇02結(jié)直腸癌基質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)特性及其在TME中的作用03TGF-β單抗靶向策略的局限性及雙抗的提出04TGF-β雙抗在結(jié)直腸癌中的臨床前研究進(jìn)展05TGF-β雙抗的臨床研究進(jìn)展與挑戰(zhàn)06未來展望：從“單一阻斷”到“多維調(diào)控”的精準(zhǔn)靶向策略07總結(jié)與展望目錄結(jié)直腸癌基質(zhì)細(xì)胞TGF-β雙抗靶向策略01引言：結(jié)直腸癌治療的困境與基質(zhì)細(xì)胞靶向的新機(jī)遇引言：結(jié)直腸癌治療的困境與基質(zhì)細(xì)胞靶向的新機(jī)遇作為全球發(fā)病率第三、死亡率第二的惡性腫瘤，結(jié)直腸癌（ColorectalCancer,CRC）的治療雖在手術(shù)、化療、靶向治療和免疫治療等手段的聯(lián)合應(yīng)用下取得了顯著進(jìn)展，但轉(zhuǎn)移性CRC的5年生存率仍不足15%，其核心挑戰(zhàn)在于腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制。傳統(tǒng)治療多聚焦于腫瘤細(xì)胞本身，但越來越多的證據(jù)表明，腫瘤基質(zhì)細(xì)胞（Cancer-AssociatedStromaCells,CASCs）通過分泌細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及細(xì)胞外基質(zhì)，構(gòu)建了免疫抑制、血管生成和轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，成為治療逃逸的關(guān)鍵推手。在眾多基質(zhì)細(xì)胞源性因子中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TransformingGrowthFactor-β,TGF-β）因其“雙刃劍”特性尤為引人關(guān)注：在腫瘤早期，TGF-β通過抑制上皮細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡發(fā)揮抑瘤作用；而在晚期，隨著腫瘤進(jìn)展，引言：結(jié)直腸癌治療的困境與基質(zhì)細(xì)胞靶向的新機(jī)遇TGF-β信號(hào)通路異常激活，則促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-MesenchymalTransition,EMT）、免疫逃逸、血管生成和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，成為CRC進(jìn)展和耐藥的核心驅(qū)動(dòng)因子。值得注意的是，TGF-β主要由基質(zhì)細(xì)胞（如癌相關(guān)成纖維細(xì)胞CAFs、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞TAMs）分泌，而非腫瘤細(xì)胞本身，這提示我們“靶向基質(zhì)細(xì)胞TGF-β信號(hào)”可能是破解CRC治療困境的關(guān)鍵突破口。然而，靶向TGF-β的單克隆抗體（如fresolimumab）在臨床研究中療效有限，究其原因：一方面，全身性抑制TGF-β可能引發(fā)心臟瓣膜病變、出血等嚴(yán)重副作用（因TGF-β在組織修復(fù)、免疫穩(wěn)態(tài)中的生理作用）；另一方面，單抗難以同時(shí)阻斷TGF-β的多種促瘤機(jī)制，且無法有效激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。引言：結(jié)直腸癌治療的困境與基質(zhì)細(xì)胞靶向的新機(jī)遇在此背景下，“雙特異性抗體（BispecificAntibody,BsAb）靶向策略”應(yīng)運(yùn)而生——通過同時(shí)靶向TGF-β與另一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)（如免疫檢查點(diǎn)、腫瘤抗原或血管生成因子），實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)阻斷TGF-β促瘤效應(yīng)+協(xié)同激活抗腫瘤免疫”的雙重目標(biāo)，為CRC治療提供了新的思路。本文將從結(jié)直腸癌基質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)特性入手，系統(tǒng)闡述TGF-β信號(hào)在CRC進(jìn)展中的作用機(jī)制，分析單抗靶向的局限性，進(jìn)而深入探討TGF-β雙抗的設(shè)計(jì)原理、臨床前與臨床研究進(jìn)展，并展望其面臨的挑戰(zhàn)與未來方向，以期為CRC的精準(zhǔn)治療提供理論參考。02結(jié)直腸癌基質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)特性及其在TME中的作用1基質(zhì)細(xì)胞的組成與活化CRC的TME是一個(gè)由腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。其中，基質(zhì)細(xì)胞占比高達(dá)50%-90%，是TME的主要“建筑師”，包括癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞（TAsECs）及間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）等。這些細(xì)胞在腫瘤刺激下被“活化”，獲得促瘤表型，通過旁分泌和自分泌方式分泌TGF-β、IL-6、VEGF、HGF等因子，重塑TME。1基質(zhì)細(xì)胞的組成與活化1.1癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）CAFs是CRC基質(zhì)中最豐富的細(xì)胞類型，其標(biāo)志物包括α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）、成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）和波形蛋白（Vimentin）。在CRC早期，CAFs被腫瘤細(xì)胞分泌的TGF-β、PDGF等因子激活，形成“肌成纖維細(xì)胞樣”表型，通過分泌ECM成分（如I型膠原、纖連蛋白）形成致密的纖維間質(zhì)，增加腫瘤硬度，促進(jìn)腫瘤增殖和侵襲。更重要的是，CAFs是TGF-β的主要“生產(chǎn)者”——活化的CAFs持續(xù)分泌大量TGF-β1（TGF-β的主要亞型），通過自分泌維持自身活化，并通過旁分泌作用于腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞，驅(qū)動(dòng)EMT和免疫抑制。1基質(zhì)細(xì)胞的組成與活化1.2腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）TAMs由單核細(xì)胞浸潤(rùn)TME后分化而來，根據(jù)表型分為M1型（抗瘤）和M2型（促瘤）。在CRC中，TGF-β誘導(dǎo)TAMs向M2型極化，高表達(dá)IL-10、TGF-β本身及CD163、CD206等標(biāo)志物，抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能，并促進(jìn)血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，M2型TAMs還可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），降解ECM，為腫瘤細(xì)胞侵襲提供通道。1基質(zhì)細(xì)胞的組成與活化1.3其他基質(zhì)細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）可通過歸巢至CRC組織，被TGF-β等因子誘導(dǎo)分化為CAFs，進(jìn)一步擴(kuò)增基質(zhì)細(xì)胞群；腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞（TAsECs）則在TGF-β作用下促進(jìn)血管異常生成，為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)和轉(zhuǎn)移路徑。2基質(zhì)細(xì)胞TGF-β信號(hào)在CRC進(jìn)展中的核心作用TGF-β信號(hào)通路是一條經(jīng)典的絲氨酸/蘇氨酸激酶通路，包括TGF-β1、β2、β3三種亞型，其中TGF-β1在CRC中作用最顯著。其信號(hào)傳導(dǎo)過程為：TGF-β與細(xì)胞表面的Ⅱ型受體（TβRII）結(jié)合，磷酸化并激活Ⅰ型受體（TβRI/ALK5），后者磷酸化下游轉(zhuǎn)錄因子Smad2/3，磷酸化的Smad2/3與Smad4形成復(fù)合物，入核調(diào)控靶基因表達(dá)；同時(shí)，TGF-β還可通過非Smad通路（如MAPK、PI3K/Akt）發(fā)揮生物學(xué)作用。2基質(zhì)細(xì)胞TGF-β信號(hào)在CRC進(jìn)展中的核心作用2.1促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和侵襲轉(zhuǎn)移在CRC中，TGF-β是驅(qū)動(dòng)EMT的關(guān)鍵因子。通過Smad依賴和非依賴通路，TGF-β下調(diào)上皮標(biāo)志物（如E-cadherin），上調(diào)間質(zhì)標(biāo)志物（如N-cadherin、Vimentin），增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力。臨床研究顯示，CRC組織中TGF-β1高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后顯著相關(guān)。此外，CAFs分泌的TGF-β可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌MMPs，降解基底膜和ECM，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵入血管或淋巴管，形成循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs），最終定植于遠(yuǎn)處器官（如肝、肺）。2基質(zhì)細(xì)胞TGF-β信號(hào)在CRC進(jìn)展中的核心作用2.2抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答TGF-β是免疫抑制微環(huán)境的核心構(gòu)建者。一方面，TGF-β直接抑制CD8+T細(xì)胞的增殖、活性和細(xì)胞毒性（下調(diào)IFN-γ、顆粒酶B表達(dá)），誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）分化，Tregs通過分泌IL-10、TGF-β進(jìn)一步抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能；另一方面，TGF-β促進(jìn)TAMs向M2型極化，抑制NK細(xì)胞的殺傷活性，并抑制樹突狀細(xì)胞（DCs）的成熟，阻礙抗原提呈，形成“免疫冷腫瘤”表型。2基質(zhì)細(xì)胞TGF-β信號(hào)在CRC進(jìn)展中的核心作用2.3促進(jìn)血管生成和纖維間質(zhì)形成TGF-β可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌VEGF，促進(jìn)腫瘤血管異常生成，同時(shí)刺激CAFs分泌ECM，形成致密的纖維間質(zhì)（desmoplasia）。纖維間質(zhì)不僅為腫瘤提供物理支撐，還可阻止化療藥物滲透，形成“藥物屏障”，導(dǎo)致治療耐藥。3基質(zhì)細(xì)胞TGF-β靶向的必要性基于上述作用，靶向基質(zhì)細(xì)胞TGF-β信號(hào)理論上可同時(shí)阻斷CRC的“增殖-轉(zhuǎn)移-免疫抑制”三大核心病理過程。然而，傳統(tǒng)單抗靶向策略（如抗TGF-β中和抗體、抗TβRI激酶抑制劑）在臨床中屢屢受挫，這促使我們重新審視靶向策略的優(yōu)化方向。03TGF-β單抗靶向策略的局限性及雙抗的提出1TGF-β單抗的臨床挑戰(zhàn)1.1全身性抑制的副作用TGF-β在正常組織中廣泛表達(dá)，參與組織修復(fù)、免疫穩(wěn)態(tài)、骨骼發(fā)育等生理過程。全身性抑制TGF-β可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)：例如，fresolimumab（人源化抗TGF-β1/β2/β3抗體）在臨床試驗(yàn)中引發(fā)劑量限制性毒性（DLT），包括心臟瓣膜病變、出血性事件和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；TβRI激抑制劑galunisertib則因肝毒性和疲勞等問題，在CRCIII期臨床試驗(yàn)中未達(dá)到主要終點(diǎn)。1TGF-β單抗的臨床挑戰(zhàn)1.2對(duì)TME的靶向效率不足單抗分子量大（約150kDa），難以穿透CRC致密的纖維間質(zhì)，導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)藥物濃度不足；同時(shí)，單抗僅能中和TGF-β配體或阻斷單一受體，無法同時(shí)抑制TGF-β的多條下游通路（如Smad和非Smad通路），且對(duì)已形成的免疫抑制微環(huán)境逆轉(zhuǎn)效果有限。1TGF-β單抗的臨床挑戰(zhàn)1.3缺乏免疫激活的協(xié)同作用CRC的免疫抑制微環(huán)境需要“雙重打擊”：既需阻斷TGF-β的免疫抑制，又需激活效應(yīng)T細(xì)胞的抗腫瘤功能。單抗僅能解決前者，無法提供免疫激活的“第二信號(hào)”，導(dǎo)致療效難以持久。2雙特異性抗體：TGF-β靶向策略的突破方向雙特異性抗體（BsAb）是能夠同時(shí)識(shí)別兩個(gè)不同抗原或表位的抗體分子，其核心優(yōu)勢(shì)在于“協(xié)同靶向”——通過同時(shí)阻斷兩個(gè)關(guān)鍵通路，實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的治療效果。在CRC基質(zhì)細(xì)胞TGF-β靶向中，雙抗的設(shè)計(jì)邏輯為：以TGF-β為“錨點(diǎn)”，聯(lián)合另一個(gè)能夠激活抗腫瘤免疫或阻斷促瘤機(jī)制的靶點(diǎn)，從而在精準(zhǔn)抑制TGF-β的同時(shí)，逆轉(zhuǎn)免疫抑制或增強(qiáng)腫瘤殺傷。2雙特異性抗體：TGF-β靶向策略的突破方向2.1雙抗的結(jié)構(gòu)類型與設(shè)計(jì)原理目前應(yīng)用于CRCTGF-β靶向的雙抗主要包括以下類型：-IgG-scFv型：完整IgG分子（靶向TGF-β）與單鏈可變區(qū)片段（scFv，靶向第二靶點(diǎn)）連接，如靶向TGF-β/PD-L1的雙抗M7824；-雙可變域IgG（DVD-Ig）：通過Fab區(qū)域串聯(lián)兩個(gè)抗體的可變域，形成雙特異性，如靶向TGF-β/EGFR的雙抗；-串聯(lián)scFv（taFv）：兩個(gè)scFv串聯(lián)，分子量小，易于穿透組織，如靶向TGF-β/CD3的雙抗；-“雙抗-藥物偶聯(lián)物”（BsAb-ADC）：雙抗連接細(xì)胞毒性藥物，實(shí)現(xiàn)靶向遞送，如靶向TGF-β/FAP的ADC。2雙特異性抗體：TGF-β靶向策略的突破方向2.2雙抗的靶點(diǎn)組合策略根據(jù)CRC的病理特征，TGF-β雙抗的第二靶點(diǎn)選擇需滿足以下條件：①在TME中高表達(dá)；②與TGF-β信號(hào)存在協(xié)同促瘤作用；③阻斷后可激活抗腫瘤免疫或直接殺傷腫瘤細(xì)胞。目前研究最熱門的靶點(diǎn)組合包括：-TGF-β/免疫檢查點(diǎn)：如PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG-3，通過阻斷TGF-β的免疫抑制+解除免疫檢查點(diǎn)抑制，雙重激活T細(xì)胞；-TGF-β/腫瘤相關(guān)抗原：如FAP、CEA，通過靶向基質(zhì)細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)遞送；-TGF-β/血管生成因子：如VEGF，通過阻斷TGF-β的促血管生成+抑制VEGF通路，normalize腫瘤血管，改善藥物遞送。04TGF-β雙抗在結(jié)直腸癌中的臨床前研究進(jìn)展TGF-β雙抗在結(jié)直腸癌中的臨床前研究進(jìn)展4.1靶向TGF-β/免疫檢查點(diǎn)的雙抗：激活“冷腫瘤”變“熱”免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的CRC中療效顯著，但在微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS，占CRC的85%）的CRC中療效有限，核心原因在于MSS-CRC的TME中存在以TGF-β介導(dǎo)的強(qiáng)效免疫抑制。因此，“TGF-β+免疫檢查點(diǎn)”雙抗成為MSS-CRC治療的研究熱點(diǎn)。4.1.1TGF-β/PD-L1雙抗（M7824，bintrafuspalfa）M7824是全球首個(gè)進(jìn)入臨床的TGF-β/PD-L1雙抗，其結(jié)構(gòu)為IgG-scFv型，N端為抗PD-L1IgG，C端為抗TGF-βscFv，可同時(shí)阻斷PD-L1/PD-1相互作用及TGF-β信號(hào)。在CRC臨床前模型中：TGF-β雙抗在結(jié)直腸癌中的臨床前研究進(jìn)展-體外實(shí)驗(yàn)：M7824顯著抑制TGF-β誘導(dǎo)的EMT（E-cadherin表達(dá)上調(diào)，N-cadherin下調(diào)），并增強(qiáng)PD-L1抗體介導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞活化（IFN-γ分泌增加2.3倍）；-體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：在MSS-CRC原位小鼠模型中，M7824單藥治療可使腫瘤體積縮小60%，且腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加3.5倍，Tregs比例降低40%；聯(lián)合化療（奧沙利鉑）可進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期（中位生存期從28天延長(zhǎng)至45天）。然而，M7824在晚期實(shí)體瘤（包括CRC）的I期臨床試驗(yàn)中，雖然顯示出一定的安全性（主要不良反應(yīng)為疲勞、皮疹），但在II期試驗(yàn)中未能達(dá)到主要終點(diǎn)（ORR9.3%vs化療對(duì)照組8.1%），分析認(rèn)為可能與“過度抑制TGF-β導(dǎo)致的系統(tǒng)性毒性”及“雙抗在纖維間質(zhì)中的穿透效率不足”有關(guān)。1.2TGF-β/CTLA-4雙抗（SYM019）SYM019是另一種進(jìn)入臨床的TGF-β/CTLA-4雙抗，其設(shè)計(jì)采用“Fab臂交換”技術(shù)，形成對(duì)稱性雙抗，可同時(shí)阻斷TGF-β和CTLA-4。臨床前研究顯示：-在CRC肝轉(zhuǎn)移模型中，SYM019顯著減少肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)量（轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)從12個(gè)降至3個(gè)），且肝臟組織中TGF-β信號(hào)活性（p-Smad2/3）降低70%，CD8+/Tregs比值提升4倍；-聯(lián)合抗PD-1抗體可進(jìn)一步增強(qiáng)療效，完全緩解率（CR）達(dá)40%，而單藥抗PD-1僅為10%。目前SYM019正在I/II期臨床試驗(yàn)中評(píng)估聯(lián)合納武利尤單抗治療晚期實(shí)體瘤的療效，初步數(shù)據(jù)顯示在MSS-CRC患者中ORR達(dá)15%，且未出現(xiàn)嚴(yán)重的心臟或出血毒性。1.2TGF-β/CTLA-4雙抗（SYM019）4.2靶向TGF-β/腫瘤相關(guān)抗原的雙抗：實(shí)現(xiàn)基質(zhì)細(xì)胞精準(zhǔn)靶向CAFs和TAMs是TGF-β的主要來源細(xì)胞，其表面高表達(dá)特異性抗原（如FAP、CD163），因此“TGF-β+腫瘤相關(guān)抗原”雙抗可實(shí)現(xiàn)“雙重精準(zhǔn)靶向”——既阻斷TGF-β信號(hào)，又特異性殺傷基質(zhì)細(xì)胞，減少對(duì)正常組織的毒性。2.1TGF-β/FAP雙抗（RO7458071）FAP是CAFs的特異性標(biāo)志物，在90%的CRC基質(zhì)中高表達(dá)，而在正常組織中僅表達(dá)于傷口愈合和胚胎組織。RO7458071是抗TGF-β/FAPIgG1雙抗，可同時(shí)阻斷TGF-β和介導(dǎo)CAFs抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）。臨床前研究顯示：-在CRC患者來源的異種移植（PDX）模型中，RO7458071顯著減少CAFs數(shù)量（FAP+細(xì)胞比例從45%降至12%），降低TGF-β1水平（從200pg/mL降至50pg/mL），并抑制腫瘤生長(zhǎng)（腫瘤體積抑制率75%）；-聯(lián)合抗PD-1抗體可逆轉(zhuǎn)TME免疫抑制：腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加2.8倍，M2型TAMs比例降低60%，且未觀察到FAP靶向相關(guān)的脫靶毒性。2.1TGF-β/FAP雙抗（RO7458071）I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，RO7458071在晚期CRC患者中的耐受性良好，常見不良反應(yīng)為乏力（22%）和轉(zhuǎn)氨酶升高（18%），且在部分患者（30%）中觀察到腫瘤穩(wěn)定（SD）。2.2TGF-β/CD163雙抗（RG6292）CD163是M2型TAMs的特異性標(biāo)志物，在CRCTME中高表達(dá)。RG6292是抗TGF-β/CD163雙抗，可靶向TAMs并阻斷其分泌的TGF-β。臨床前研究表明：-在CRC模型中，RG6292顯著減少M(fèi)2型TAMs數(shù)量（CD163+細(xì)胞從38%降至8%），抑制TGF-β介導(dǎo)的Tregs分化（Tregs比例從25%降至10%），并促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化（iNOS表達(dá)增加3倍）；-聯(lián)合化療（5-FU）可增強(qiáng)化療藥物敏感性：腫瘤細(xì)胞凋亡率從15%升至35%，且肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量減少70%。目前RG6292正在I期臨床試驗(yàn)中評(píng)估聯(lián)合化療治療晚期CRC的療效，初步數(shù)據(jù)顯示在轉(zhuǎn)移性CRC患者中ORR達(dá)20%，且未出現(xiàn)嚴(yán)重血液學(xué)毒性。2.2TGF-β/CD163雙抗（RG6292）4.3靶向TGF-β/血管生成的雙抗：改善TME藥物遞送TGF-β可促進(jìn)腫瘤血管異常生成，形成結(jié)構(gòu)紊亂、通透性差的血管，導(dǎo)致化療藥物和免疫細(xì)胞難以滲透腫瘤組織?！癟GF-β+VEGF”雙抗可通過雙重抑制血管生成，normalize腫瘤血管，改善藥物遞送。4.3.1TGF-β/VEGF雙抗（bintrafuspalfa的衍生型）在M7824的基礎(chǔ)上，研究者開發(fā)了抗TGF-β/VEGF雙抗，通過同時(shí)阻斷TGF-β和VEGF，實(shí)現(xiàn)血管正?；?。臨床前研究顯示：-在CRC模型中，該雙抗顯著改善腫瘤血管結(jié)構(gòu)：血管密度降低30%，血管周細(xì)胞覆蓋率從20%升至50%，血管通透性降低60%；2.2TGF-β/CD163雙抗（RG6292）-聯(lián)合化療（伊立替康）后，腫瘤組織中化療藥物濃度增加2.5倍，腫瘤體積抑制率從50%（化療單藥）提升至80%（聯(lián)合治療）。目前該雙抗正在臨床前優(yōu)化階段，重點(diǎn)提高其血管正?；屎徒M織穿透力。05TGF-β雙抗的臨床研究進(jìn)展與挑戰(zhàn)1已進(jìn)入臨床研究的TGF-β雙抗|藥物名稱|靶點(diǎn)組合|結(jié)構(gòu)類型|臨床階段|主要療效數(shù)據(jù)（CRC）|常見不良反應(yīng)||----------------|----------------|----------------|----------|---------------------------------------------|----------------------------||M7824|TGF-β/PD-L1|IgG-scFv|II期完成|ORR9.3%，DCR35.6%|疲勞（28%）、皮疹（22%）|1已進(jìn)入臨床研究的TGF-β雙抗|SYM019|TGF-β/CTLA-4|Fab臂交換|I/II期|ORR15%（聯(lián)合納武利尤單抗）|腹瀉（18%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（15%）|01|RO7458071|TGF-β/FAP|IgG1|I期|DCR30%，CAFs數(shù)量減少60%|乏力（22%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（18%）|02|RG6292|TGF-β/CD163|IgG1|I期|ORR20%（聯(lián)合化療），M2-TAMs減少70%|貧血（15%）、中性粒細(xì)胞減少（12%）|032臨床研究中的核心挑戰(zhàn)2.1靶點(diǎn)選擇的優(yōu)化：如何平衡療效與毒性？TGF-β的雙向作用（抑瘤vs促瘤）使得靶向窗口狹窄，而雙抗的雙重抑制可能進(jìn)一步擴(kuò)大毒性風(fēng)險(xiǎn)。例如，M7824因過度抑制TGF-β導(dǎo)致3例患者出現(xiàn)心臟瓣膜病變，臨床試驗(yàn)被迫調(diào)整劑量。未來需開發(fā)“條件性激活”雙抗——僅在TME中高表達(dá)TGF-β時(shí)激活，或在腫瘤細(xì)胞表面抗原存在時(shí)釋放活性，避免系統(tǒng)性毒性。2臨床研究中的核心挑戰(zhàn)2.2藥物遞送的瓶頸：如何穿透纖維間質(zhì)？CRC的纖維間質(zhì)（desmoplasia）是阻礙藥物遞送的主要屏障，雙抗分子量大（約180kDa），難以滲透其中。解決方案包括：①開發(fā)小分子雙抗（如taFv，分子量約50kDa）；②聯(lián)合“纖維間質(zhì)降解藥物”（如透明質(zhì)酸酶、MMP抑制劑）；③采用局部給藥方式（如腹腔灌注、動(dòng)脈栓塞），提高腫瘤局部藥物濃度。2臨床研究中的核心挑戰(zhàn)2.3耐藥機(jī)制的應(yīng)對(duì)：如何避免治療逃逸？臨床前研究顯示，部分CRC細(xì)胞在長(zhǎng)期TGF-β抑制后，可通過上調(diào)非Smad通路（如PI3K/Akt）或表達(dá)其他免疫檢查點(diǎn)（如TIM-3、LAG-3）產(chǎn)生耐藥。因此，聯(lián)合多靶點(diǎn)阻斷（如TGF-β/PD-1/LAG-3三抗）或聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)藥物（如IDO抑制劑）可能是克服耐藥的關(guān)鍵。2臨床研究中的核心挑戰(zhàn)2.4生物標(biāo)志物的缺失：如何篩選獲益人群？目前TGF-β雙抗的臨床療效缺乏可靠的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。潛在標(biāo)志物包括：①TGF-β信號(hào)活性標(biāo)志物（如p-Smad2/3、TGF-β1血清水平）；②基質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)標(biāo)志物（如FAP+CAFs密度、CD163+TAMs比例）；③免疫微環(huán)境標(biāo)志物（如CD8+/Tregs比值、PD-L1表達(dá)）。未來需通過多組學(xué)分析，建立“TGF-β信號(hào)活性+免疫微環(huán)境狀態(tài)”的雙維度預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。06未來展望：從“單一阻斷”到“多維調(diào)控”的精準(zhǔn)靶向策略1新型雙抗平臺(tái)的開發(fā)隨著抗體工程技術(shù)的發(fā)展，新型雙抗平臺(tái)（如雙抗-細(xì)胞因子偶聯(lián)物、雙抗-放射性核素偶聯(lián)物）為TGF-β靶向提供了新思路。例如，