急性髓性白血病相關(guān)miRNAs的功能研究引言急性髓性白血?。ˋML）是一種具有高度異質(zhì)性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其特征為骨髓中髓系祖細(xì)胞的異常增殖和分化受阻。微小核糖核酸（miRNAs）作為一類內(nèi)源性非編碼小RNA，長度約為22個核苷酸，通過與靶mRNA的互補(bǔ)配對結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)。近年來，越來越多的研究表明miRNAs在AML的發(fā)病機(jī)制、診斷、預(yù)后及治療等方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。急性髓性白血病概述AML的定義與分類AML是一組以髓系原始細(xì)胞在骨髓及外周血中異常增生為特征的造血系統(tǒng)惡性腫瘤。根據(jù)細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)及免疫學(xué)等特征，AML可分為多種亞型，如M0（急性髓細(xì)胞白血病微分化型）、M1（急性粒細(xì)胞白血病未分化型）、M2（急性粒細(xì)胞白血病部分分化型）等，不同亞型在臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)及預(yù)后等方面存在差異。AML的發(fā)病機(jī)制AML的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及多種遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)改變。常見的遺傳學(xué)異常包括染色體易位、基因突變等，如t(8;21)、t(15;17)等染色體易位，以及FLT3、NPM1、DNMT3A等基因突變。這些遺傳學(xué)改變可導(dǎo)致造血干細(xì)胞自我更新能力增強(qiáng)、分化受阻，從而引發(fā)白血病細(xì)胞的異常增殖。此外，表觀遺傳學(xué)改變?nèi)鏒NA甲基化、組蛋白修飾等也在AML的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，可通過調(diào)控基因表達(dá)影響白血病細(xì)胞的生物學(xué)行為。miRNAs簡介miRNAs的生物合成miRNAs的生物合成始于細(xì)胞核內(nèi)的初級轉(zhuǎn)錄本（pri-miRNA），pri-miRNA在核酸內(nèi)切酶Drosha及其輔助因子DGCR8的作用下，被加工成約70-100個核苷酸的莖環(huán)結(jié)構(gòu)前體miRNA（pre-miRNA）。隨后，pre-miRNA被轉(zhuǎn)運至細(xì)胞質(zhì)，在核酸內(nèi)切酶Dicer的作用下，進(jìn)一步切割生成成熟的miRNA雙鏈。成熟的miRNA雙鏈解旋后，其中一條鏈（guidestrand）結(jié)合到RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC）中，另一條鏈（passengerstrand）則被降解。miRNAs的作用機(jī)制miRNAs主要通過與靶mRNA的互補(bǔ)配對結(jié)合發(fā)揮作用。當(dāng)miRNA與靶mRNA的3'非翻譯區(qū)（3'UTR）完全互補(bǔ)配對時，可直接切割靶mRNA，導(dǎo)致其降解；當(dāng)miRNA與靶mRNA不完全互補(bǔ)配對時，則通過抑制靶mRNA的翻譯過程，減少蛋白質(zhì)的合成。此外，miRNAs還可通過與靶mRNA的5'UTR或編碼區(qū)結(jié)合，影響mRNA的穩(wěn)定性和翻譯起始過程。AML相關(guān)miRNAs的功能研究miRNAs對AML細(xì)胞增殖的調(diào)控促增殖miRNAs：某些miRNAs在AML中高表達(dá)，可促進(jìn)白血病細(xì)胞的增殖。例如，miR-155在AML患者中顯著高表達(dá)，其通過靶向SHIP1、SOCS1等抑癌基因，激活PI3K/AKT和JAK/STAT信號通路，促進(jìn)白血病細(xì)胞的增殖和存活。研究表明，抑制miR-155的表達(dá)可顯著降低AML細(xì)胞的增殖能力，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。抑增殖miRNAs：相反，一些miRNAs在AML中低表達(dá)，具有抑制白血病細(xì)胞增殖的作用。如miR-125b在AML中表達(dá)下調(diào)，其通過靶向MCL1、BCL2等抗凋亡基因及NRAS、KRAS等癌基因，抑制白血病細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。過表達(dá)miR-125b可顯著抑制AML細(xì)胞的生長，延長荷瘤小鼠的生存期。miRNAs對AML細(xì)胞分化的調(diào)控促進(jìn)分化miRNAs：部分miRNAs可促進(jìn)AML細(xì)胞向成熟髓系細(xì)胞分化。例如，miR-223在正常髓系細(xì)胞中高表達(dá)，在AML中表達(dá)降低。miR-223通過靶向NFI-A、MYB等轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)AML細(xì)胞向粒細(xì)胞分化?；謴?fù)miR-223的表達(dá)可誘導(dǎo)AML細(xì)胞的分化，抑制其增殖能力。抑制分化miRNAs：某些miRNAs在AML中異常高表達(dá)，可抑制白血病細(xì)胞的分化。如miR-17-92簇在AML中高表達(dá)，其通過靶向E2F1、PTEN等基因，抑制AML細(xì)胞的分化，促進(jìn)細(xì)胞增殖。敲低miR-17-92簇的表達(dá)可誘導(dǎo)AML細(xì)胞向成熟髓系細(xì)胞分化，減弱其惡性程度。miRNAs對AML細(xì)胞凋亡的調(diào)控促凋亡miRNAs：一些miRNAs可通過調(diào)控凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，誘導(dǎo)AML細(xì)胞凋亡。例如，miR-34a在AML中表達(dá)下調(diào)，其通過靶向SIRT1、Bcl-2、Notch1等抗凋亡基因，激活p53信號通路，促進(jìn)AML細(xì)胞凋亡。過表達(dá)miR-34a可顯著增加AML細(xì)胞的凋亡率，提高化療藥物的敏感性?？沟蛲鰉iRNAs：部分miRNAs在AML中高表達(dá)，具有抗凋亡作用。如miR-21在AML中高表達(dá)，其通過靶向PTEN、PDCD4等促凋亡基因，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)白血病細(xì)胞的存活。抑制miR-21的表達(dá)可增強(qiáng)AML細(xì)胞對化療藥物的敏感性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。miRNAs在AML耐藥中的作用介導(dǎo)耐藥的miRNAs：某些miRNAs的異常表達(dá)與AML的耐藥密切相關(guān)。例如，miR-451在AML耐藥細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，其通過靶向ABCB1（P-糖蛋白編碼基因），影響藥物外排泵的功能，增加細(xì)胞內(nèi)化療藥物的濃度，從而逆轉(zhuǎn)耐藥。過表達(dá)miR-451可提高AML耐藥細(xì)胞對化療藥物的敏感性?？朔退幍膍iRNAs：一些miRNAs可通過調(diào)控相關(guān)信號通路，克服AML的耐藥性。如miR-145在AML中表達(dá)降低，其通過靶向IGF-1R、AKT等信號分子，抑制PI3K/AKT信號通路的激活，增強(qiáng)化療藥物對AML細(xì)胞的殺傷作用，克服耐藥。結(jié)論與展望綜上所述，miRNAs在AML的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，通過影響白血病細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及耐藥等生物學(xué)行為，參與AML的發(fā)病機(jī)制。深入研究AML相關(guān)miRNAs的功能及作用機(jī)制，不僅有助于進(jìn)一步闡明AML的發(fā)病機(jī)制，為AML的診斷和預(yù)后評估提供新的生物標(biāo)志物，還可為開發(fā)基于miRNA的靶向治療策略提供理論依據(jù)。然而，目前關(guān)于AML相關(guān)miRNAs的研究仍存在一些問題，如miRNAs的作用靶點及信號通路尚未完全明確，miRNA-