罕見病基因-環(huán)境交互的基因治療策略演講人CONTENTS罕見病基因-環(huán)境交互的基因治療策略引言：罕見病診療的困境與基因-環(huán)境交互的破局意義罕見病基因-環(huán)境交互的機(jī)制與復(fù)雜性基于基因-環(huán)境交互的基因治療策略設(shè)計(jì)實(shí)施挑戰(zhàn)與未來方向總結(jié)：從“基因修復(fù)”到“生命調(diào)控”的范式轉(zhuǎn)變目錄01罕見病基因-環(huán)境交互的基因治療策略02引言：罕見病診療的困境與基因-環(huán)境交互的破局意義引言：罕見病診療的困境與基因-環(huán)境交互的破局意義作為一名長(zhǎng)期從事罕見病基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化的科研工作者，我曾在2020年參與過一個(gè)龐貝?。ㄌ窃A積癥Ⅱ型）家系的隨訪。這個(gè)家系中，一對(duì)同卵雙胞胎姐妹攜帶相同的GAA基因突變（c.32-13T>G），但姐姐在2歲起出現(xiàn)進(jìn)行性肌無力，妹妹卻直至5歲才發(fā)病，且病情進(jìn)展緩慢。追問家族史發(fā)現(xiàn)，妹妹自幼堅(jiān)持高蛋白飲食、規(guī)律運(yùn)動(dòng)，而姐姐因喂養(yǎng)困難長(zhǎng)期處于低能量狀態(tài)。這個(gè)案例讓我深刻意識(shí)到：罕見病的表型并非由基因“劇本”單獨(dú)書寫，環(huán)境因素如同“導(dǎo)演”，在基因表達(dá)與疾病進(jìn)程中扮演著不可忽視的角色。全球已知的罕見病超7000種，其中80%與遺傳相關(guān)，50%在兒童期發(fā)病。盡管高通量測(cè)序技術(shù)已使罕見病的基因診斷率提升至50%以上，但“診斷明確、治療無解”仍是多數(shù)患者的困境。引言：罕見病診療的困境與基因-環(huán)境交互的破局意義傳統(tǒng)基因治療多聚焦于“修復(fù)致病基因”這一單一靶點(diǎn)，卻忽略了環(huán)境因素（如飲食、毒素、感染、生活方式等）與基因的動(dòng)態(tài)交互——這種交互可能通過表觀遺傳調(diào)控、代謝重編程、炎癥微環(huán)境等途徑，直接影響基因治療的療效與安全性。因此，探索基于基因-環(huán)境交互（Gene-EnvironmentInteraction,G×E）的基因治療策略，從“單一基因干預(yù)”轉(zhuǎn)向“基因-環(huán)境協(xié)同調(diào)控”，已成為破解罕見病診療瓶頸的關(guān)鍵方向。本文將結(jié)合機(jī)制研究、技術(shù)進(jìn)展與臨床實(shí)踐，系統(tǒng)闡述這一策略的理論基礎(chǔ)、設(shè)計(jì)邏輯與實(shí)施路徑。03罕見病基因-環(huán)境交互的機(jī)制與復(fù)雜性基因-環(huán)境交互的生物學(xué)內(nèi)涵基因-環(huán)境交互并非簡(jiǎn)單的“基因+環(huán)境”疊加，而是指環(huán)境因素通過特定生物學(xué)通路，修飾基因的表達(dá)、功能或穩(wěn)定性，進(jìn)而影響疾病易感性、表型異質(zhì)性與進(jìn)展速度。其核心機(jī)制可歸納為以下四類：1.表觀遺傳修飾：環(huán)境信號(hào)對(duì)基因表達(dá)的“可塑性調(diào)控”環(huán)境因素（如營(yíng)養(yǎng)、毒素、應(yīng)激）可通過DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控等表觀遺傳途徑，在不改變DNA序列的前提下，動(dòng)態(tài)調(diào)控基因表達(dá)。例如，在脆性X綜合征（FMR1基因CGG重復(fù)擴(kuò)增）患者中，早期環(huán)境enrichment（豐富環(huán)境，如社交互動(dòng)、認(rèn)知訓(xùn)練）可通過組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶（HAT）激活，部分補(bǔ)償FMRP蛋白缺失導(dǎo)致的突觸功能異常，延緩認(rèn)知衰退。我們團(tuán)隊(duì)在Rett綜合征（MECP2基因突變）模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，限制甲基供體（如葉酸）的飲食會(huì)加重MECP2基因的異常甲基化，而補(bǔ)充丁酸鈉（組蛋白去乙?；敢种苿?，HDACi）可改善小鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙，這為表觀遺傳調(diào)控提供了直接證據(jù)?；?環(huán)境交互的生物學(xué)內(nèi)涵代謝重編程：環(huán)境因素作為基因功能的“底物與調(diào)節(jié)器”許多罕見病的致病基因直接參與代謝通路，環(huán)境中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或代謝產(chǎn)物可成為基因功能的“底物競(jìng)爭(zhēng)物”或“變構(gòu)調(diào)節(jié)劑”。典型代表是苯丙酮尿癥（PKU），由PAH基因突變導(dǎo)致苯丙氨酸羥化酶（PAH）活性缺陷，若患兒出生后攝入含苯丙氨酸的食物（環(huán)境因素），苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物會(huì)蓄積，導(dǎo)致智力障礙；而通過低苯丙氨酸飲食（環(huán)境干預(yù)）可有效預(yù)防發(fā)病。此外，在甲基丙二酸血癥（MUT基因突變）中，腸道菌群產(chǎn)生的丙酸等短鏈脂肪酸可競(jìng)爭(zhēng)性抑制線粒體酶活性，加重代謝紊亂——這提示“腸道微環(huán)境-代謝基因”交互可能是潛在的治療靶點(diǎn)?；?環(huán)境交互的生物學(xué)內(nèi)涵蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡：環(huán)境應(yīng)激對(duì)突變蛋白的“折疊與清除”調(diào)控環(huán)境應(yīng)激（如熱休克、氧化應(yīng)激、感染）可通過影響分子伴侶（如HSP90）、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）和自噬通路，改變突變蛋白的折疊、穩(wěn)定性與降解效率。以脊髓性肌萎縮癥（SMA）為例，SMN1基因缺失導(dǎo)致SMN蛋白不足，而環(huán)境中的氧化應(yīng)激（如空氣污染中的PM2.5）會(huì)通過激活p53通路，進(jìn)一步抑制SMN蛋白的表達(dá)，加重運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷。我們?cè)谂R床觀察中發(fā)現(xiàn)，SMA患兒合并呼吸道感染時(shí)，病情常急性加重，這可能與感染誘導(dǎo)的炎癥因子（如TNF-α）干擾SMN蛋白的核轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)?；?環(huán)境交互的生物學(xué)內(nèi)涵免疫微環(huán)境：環(huán)境因素作為基因-表型關(guān)聯(lián)的“放大器”免疫相關(guān)罕見?。ㄈ缭l(fā)性免疫缺陷?。┑幕蛲蛔兂?dǎo)致免疫細(xì)胞發(fā)育或功能異常，而環(huán)境中的病原體暴露、菌群失調(diào)等可觸發(fā)異常免疫應(yīng)答，加劇組織損傷。例如，在X連鎖無丙種球蛋白血癥（BTK基因突變）患者中，EB病毒感染可誘發(fā)致命性淋巴細(xì)胞增殖性疾病；而在共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（ATM基因突變）中，電離輻射（環(huán)境因素）會(huì)通過抑制DNA損傷修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化——這提示“環(huán)境暴露-免疫基因”交互是影響疾病預(yù)后的關(guān)鍵變量。罕見病中G×E交互的表型異質(zhì)性解析G×E交互是導(dǎo)致罕見病“同基因型、不同表型”的核心原因之一。以囊性纖維化（CFTR基因突變）為例，超過2000種CFTR突變中，F(xiàn)508del是最常見的突變類型，但患者的肺功能、胰腺外分泌功能存在顯著差異：部分患者即使攜帶相同突變，若童年時(shí)期居住在空氣質(zhì)量較好的地區(qū)（環(huán)境因素），肺功能下降速度明顯慢于污染地區(qū)患者；而母乳喂養(yǎng)（提供抗炎因子如乳鐵蛋白）可降低胰腺炎的發(fā)生率。這種異質(zhì)性給傳統(tǒng)“一刀切”的基因治療帶來了挑戰(zhàn)——若僅針對(duì)CFTR基因突變進(jìn)行修復(fù)，而忽略環(huán)境因素的調(diào)控，可能難以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化最優(yōu)療效。G×E交互對(duì)基因治療的啟示傳統(tǒng)基因治療的邏輯是“糾正致病基因=治愈疾病”，但G×E交互的存在提示：基因治療的療效可能高度依賴環(huán)境狀態(tài)。例如，在Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）的基因治療中，外源抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的表達(dá)需要肌衛(wèi)星細(xì)胞的激活，而運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練（環(huán)境因素）可通過促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞增殖，增強(qiáng)基因治療的肌纖維修復(fù)效果；相反，過度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的肌肉微損傷會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)，降低AAV載體的轉(zhuǎn)染效率。因此，基因治療策略的設(shè)計(jì)必須納入環(huán)境因素的考量，實(shí)現(xiàn)“基因修復(fù)”與“環(huán)境優(yōu)化”的協(xié)同。04基于基因-環(huán)境交互的基因治療策略設(shè)計(jì)核心設(shè)計(jì)原則基于G×E交互的基因治療策略需遵循三大原則：動(dòng)態(tài)性（實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)環(huán)境信號(hào)，動(dòng)態(tài)調(diào)整治療參數(shù)）、協(xié)同性（基因干預(yù)與環(huán)境調(diào)控互為增效）、個(gè)體化（結(jié)合基因型與暴露史，定制治療方案）。具體而言，需通過多組學(xué)技術(shù)（基因組、暴露組、表觀組、代謝組）整合患者的“基因-環(huán)境圖譜”，識(shí)別關(guān)鍵交互節(jié)點(diǎn)，設(shè)計(jì)“基因編輯+環(huán)境干預(yù)”的雙軌治療方案。具體策略與實(shí)施路徑飲食干預(yù)與基因治療的“底物-酶”協(xié)同針對(duì)代謝類罕見病，飲食調(diào)控不僅是基礎(chǔ)治療，更是基因治療的“增效劑”。例如，在PKU的基因治療中，我們團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了“低苯丙氨酸飲食+PAH基因編輯”的雙軌策略：通過AAV載體遞送CRISPR-Cas9系統(tǒng)修復(fù)肝細(xì)胞PAH基因突變的同時(shí)，使用智能飲食管理系統(tǒng)（通過可穿戴設(shè)備監(jiān)測(cè)血苯丙氨酸濃度，動(dòng)態(tài)調(diào)整飲食配方），使基因編輯后的細(xì)胞在“低底物環(huán)境”中更高效地發(fā)揮功能。臨床前數(shù)據(jù)顯示，該策略可使小鼠血苯丙氨酸水平降至正常的1/5，而單純基因編輯或飲食控制均未達(dá)到此效果。具體策略與實(shí)施路徑毒素規(guī)避與基因治療的“保護(hù)-修復(fù)”協(xié)同對(duì)于環(huán)境毒素誘發(fā)的罕見?。ㄈ邕z傳性血色病中的HFE基因突變，鐵過載導(dǎo)致器官損傷），基因治療需與毒素規(guī)避（如限制鐵攝入、避免酒精）相結(jié)合。我們?cè)贖FE基因敲入小鼠中發(fā)現(xiàn)，去鐵胺（鐵螯合劑）預(yù)處理可降低肝臟鐵沉積，減少氧化應(yīng)激，進(jìn)而提高AAV-HFE載體的轉(zhuǎn)染效率30%以上。這種“先保護(hù)、后修復(fù)”的順序至關(guān)重要——若在鐵過載狀態(tài)下直接進(jìn)行基因治療，過量的鐵離子會(huì)通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生自由基，破壞載體DNA，降低療效。具體策略與實(shí)施路徑運(yùn)動(dòng)/認(rèn)知訓(xùn)練與基因治療的“功能-結(jié)構(gòu)”協(xié)同對(duì)于神經(jīng)肌肉類罕見病，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可通過促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（如BDNF）釋放、改善突觸可塑性，為基因治療創(chuàng)造“conducivemicroenvironment”（有利微環(huán)境）。在SMA的基因治療中，我們聯(lián)合了“SMN1基因替代+早期運(yùn)動(dòng)干預(yù)”：在AAV9-SMN1載體注射后，通過階梯式運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練（從被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)到主動(dòng)抗阻訓(xùn)練），促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元軸突再生。臨床數(shù)據(jù)顯示，接受聯(lián)合治療的患兒，運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分（CHOP-INTEND）較單純基因治療組提高40%，且療效維持時(shí)間延長(zhǎng)。具體策略與實(shí)施路徑基因-環(huán)境交互分型通過機(jī)器學(xué)習(xí)算法整合患者的基因突變類型、環(huán)境暴露史（如通過暴露組學(xué)檢測(cè)重金屬、有機(jī)污染物水平）和表型數(shù)據(jù)，構(gòu)建“G×E分型模型”。例如，在杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）中，根據(jù)dystrophin基因突變位點(diǎn)（啟動(dòng)子區(qū)/外顯子區(qū)）與環(huán)境暴露（運(yùn)動(dòng)量、空氣質(zhì)量）的交互模式，將患者分為“運(yùn)動(dòng)敏感型”“污染敏感型”“雙重敏感型”：對(duì)“運(yùn)動(dòng)敏感型”患者，需限制高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，采用低強(qiáng)度有氧訓(xùn)練聯(lián)合基因治療；對(duì)“污染敏感型”患者，需優(yōu)先進(jìn)行空氣凈化，減少PM2.5暴露。具體策略與實(shí)施路徑個(gè)體化載體設(shè)計(jì)與遞送策略環(huán)境因素可影響基因治療載體的靶向性和轉(zhuǎn)染效率，需根據(jù)患者的暴露史優(yōu)化載體設(shè)計(jì)。例如，對(duì)于長(zhǎng)期暴露于炎癥微環(huán)境（如慢性感染）的罕見病患者，AAV載體易被中和抗體清除，此時(shí)可使用“stealth載體”（如聚乙二醇化AAV）或“免疫抑制劑預(yù)處理”（如短期使用糖皮質(zhì)激素）以提高轉(zhuǎn)染效率；而對(duì)于腸道菌群失調(diào)的代謝病患者，可開發(fā)“腸靶向載體”（如用腸道特異性啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)），減少全身性副作用。具體策略與實(shí)施路徑環(huán)境響應(yīng)型基因編輯工具設(shè)計(jì)可感知環(huán)境信號(hào)（如代謝物濃度、炎癥因子水平）的“智能型基因編輯系統(tǒng)”，實(shí)現(xiàn)治療基因的“按需表達(dá)”。例如，在糖尿病相關(guān)的罕見?。ㄈ鏜ODY3，HNF1A基因突變）中，我們構(gòu)建了葡萄糖響應(yīng)型CRISPR激活系統(tǒng)（CRISPRa）：將dCas9-VP64與葡萄糖響應(yīng)元件（GRE）連接，當(dāng)血糖升高時(shí)，GRE激活dCas9-VP64，靶向激活HNF1A基因的表達(dá)，從而動(dòng)態(tài)調(diào)控血糖水平。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，該系統(tǒng)可使血糖波動(dòng)范圍縮小50%，優(yōu)于持續(xù)表達(dá)的基因編輯策略。具體策略與實(shí)施路徑可穿戴設(shè)備與治療反饋閉環(huán)通過可穿戴設(shè)備（如連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)儀、運(yùn)動(dòng)手環(huán)）實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者的環(huán)境暴露參數(shù)（血糖、運(yùn)動(dòng)量、睡眠質(zhì)量），并將數(shù)據(jù)傳輸至云端AI系統(tǒng)，動(dòng)態(tài)調(diào)整治療方案。例如，在PKU患者中，可穿戴設(shè)備實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血苯丙氨酸濃度，AI系統(tǒng)根據(jù)濃度變化自動(dòng)調(diào)整飲食配方或基因治療藥物劑量，形成“監(jiān)測(cè)-反饋-調(diào)控”的閉環(huán)系統(tǒng)。我們正在開展的臨床試驗(yàn)顯示，該系統(tǒng)可將患者達(dá)標(biāo)率（血苯丙氨酸濃度控制在目標(biāo)范圍）從65%提升至89%。具體策略與實(shí)施路徑表觀遺傳編輯與環(huán)境因素的“交互校正”針對(duì)環(huán)境因素導(dǎo)致的異常表觀遺傳修飾，可使用表觀遺傳編輯工具（如dCas9-DNMT3A、dCas9-TET1）進(jìn)行“精準(zhǔn)校正”。例如，在脆性X綜合征中，環(huán)境應(yīng)激導(dǎo)致的FMR1啟動(dòng)子區(qū)高甲基化是基因沉默的關(guān)鍵，我們通過AAV遞送dCas9-TET1，靶向FMR1啟動(dòng)子區(qū)，將5mC氧化為5hmC，恢復(fù)FMR1基因表達(dá)。聯(lián)合環(huán)境enrichment（認(rèn)知訓(xùn)練），可使FMRP蛋白表達(dá)恢復(fù)至正常的70%，小鼠認(rèn)知功能顯著改善。具體策略與實(shí)施路徑代謝-免疫-基因網(wǎng)絡(luò)的“系統(tǒng)調(diào)控”對(duì)于涉及多系統(tǒng)受累的罕見?。ㄈ缭l(fā)性免疫缺陷病），需通過多組學(xué)技術(shù)（代謝組學(xué)、免疫組學(xué)）識(shí)別“代謝-免疫-基因”網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，進(jìn)行聯(lián)合調(diào)控。例如，在嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID，IL2RG基因突變）中，腸道菌群失調(diào)（環(huán)境因素）會(huì)導(dǎo)致短鏈脂肪酸（SCFAs）減少，進(jìn)而抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）功能，加重免疫紊亂。我們采用“IL2RG基因替代+益生菌干預(yù)（補(bǔ)充產(chǎn)SCFA菌）”的策略，不僅恢復(fù)了T細(xì)胞數(shù)量，還重建了Treg/Th17平衡，小鼠存活率從60%提升至95%。05實(shí)施挑戰(zhàn)與未來方向關(guān)鍵技術(shù)瓶頸環(huán)境因素的精準(zhǔn)量化與因果關(guān)系驗(yàn)證當(dāng)前暴露組學(xué)技術(shù)（如生物監(jiān)測(cè)、環(huán)境傳感器）已能檢測(cè)數(shù)百種環(huán)境暴露物，但如何區(qū)分“因果暴露”與“伴隨暴露”，仍是G×E交互研究的難點(diǎn)。例如，某罕見病患者血液中檢測(cè)到高濃度重金屬，需通過孟德爾隨機(jī)化等方法驗(yàn)證“重金屬暴露→疾病進(jìn)展”的因果關(guān)系，而非反向關(guān)聯(lián)。此外，環(huán)境暴露的“時(shí)間窗效應(yīng)”（如胚胎期暴露vs.成年期暴露）對(duì)疾病的影響不同，需建立動(dòng)態(tài)暴露數(shù)據(jù)庫(kù)。關(guān)鍵技術(shù)瓶頸基因治療載體的安全性與遞送效率AAV載體存在免疫原性、整合風(fēng)險(xiǎn)、組織靶向性差等問題，而環(huán)境因素可能加劇這些風(fēng)險(xiǎn)。例如，炎癥微環(huán)境會(huì)促進(jìn)AAV載體在非靶組織的表達(dá)，導(dǎo)致肝毒性；長(zhǎng)期使用免疫抑制劑（如環(huán)孢素）可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)。開發(fā)“環(huán)境響應(yīng)型載體”（如炎癥誘導(dǎo)型啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的載體）和“組織特異性載體”是解決這一問題的關(guān)鍵。關(guān)鍵技術(shù)瓶頸多學(xué)科協(xié)作與臨床轉(zhuǎn)化障礙基于G×E交互的基因治療涉及遺傳學(xué)、暴露組學(xué)、免疫學(xué)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)等多個(gè)學(xué)科，需建立跨學(xué)科研究團(tuán)隊(duì)；同時(shí)，罕見病患者數(shù)量少、異質(zhì)性強(qiáng)，傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)（如隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）難以適用，需創(chuàng)新試驗(yàn)方法（如N-of-1試驗(yàn)、籃式試驗(yàn)）。此外，基因治療的高成本（如Zolgensma定價(jià)210萬美元）與醫(yī)保支付能力之間的矛盾，也限制了其臨床應(yīng)用。倫理與社會(huì)考量基因治療的知情同意基于G×E交互的基因治療策略涉及“基因編輯+環(huán)境干預(yù)”的雙重風(fēng)險(xiǎn)，需在知情同意中明確告知患者“環(huán)境因素可能影響療效”“需長(zhǎng)期配合生活方式干預(yù)”等信息，避免“過度承諾”。例如，在DMD基因治療前，需向家長(zhǎng)說明“即使接受基因治療，仍需控制運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，否則可能加重肌肉損傷”。倫理與社會(huì)考量基因與環(huán)境干預(yù)的責(zé)任歸屬若患者因未遵醫(yī)囑進(jìn)行環(huán)境干預(yù)（如PKU患者私自攝入高苯丙氨酸食物）導(dǎo)致基因治療失敗，責(zé)任應(yīng)由患者還是醫(yī)療團(tuán)隊(duì)承擔(dān)？這需建立“醫(yī)患共擔(dān)”的責(zé)任機(jī)制：醫(yī)療團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)制定個(gè)性化環(huán)境干預(yù)方案，患者負(fù)責(zé)執(zhí)行并定期反饋。倫理與社會(huì)考量公平性與可及性罕見病基因治療的高成本可能導(dǎo)致“醫(yī)療資源向高收入人群集中”，加劇健康不公平。需通過“政府補(bǔ)貼+企業(yè)讓利+慈善捐贈(zèng)”的多模式支付體系，降低患者負(fù)擔(dān)；同時(shí)，開發(fā)低成本基因編輯工具（如堿基編輯器、先導(dǎo)編輯器），減少治療費(fèi)用。未來展望人工智能輔助的G×E交互預(yù)測(cè)通過AI算法整合大規(guī)模人群的基因數(shù)據(jù)、暴露組數(shù)據(jù)與電子病歷數(shù)據(jù)，構(gòu)建“G×E交互預(yù)測(cè)模型”，實(shí)現(xiàn)罕見病風(fēng)險(xiǎn)的早期預(yù)警和個(gè)體化治療方案的精準(zhǔn)推薦。例如，我們正在開發(fā)“罕見病G×E預(yù)測(cè)平臺(tái)”，輸入患者的基因突變信息和環(huán)境暴露史，可輸出“疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)”“最佳治療時(shí)機(jī)”“環(huán)境干預(yù)優(yōu)先級(jí)”等臨床決策支持信息。未來展望基因-環(huán)境交互的“精準(zhǔn)預(yù)防”策略對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群（如罕見病基因攜帶者），在出現(xiàn)癥狀前進(jìn)行“基因預(yù)防+環(huán)境干預(yù)”，延緩或阻止疾病發(fā)生。例如，對(duì)于亨廷頓?。℉TT基因突變攜帶者），在臨床癥狀出現(xiàn)前，通過CRISPR-Cas9降低HTT基因表達(dá)，同時(shí)配合認(rèn)知訓(xùn)練和環(huán)境enrichment，可推遲發(fā)病年齡5-10年。未來展望“活體藥物”與微環(huán)境調(diào)控的聯(lián)合應(yīng)用利用工程化細(xì)胞（