老年多病共存生物標(biāo)志物應(yīng)用進展演講人2026-01-09

01老年多病共存的臨床挑戰(zhàn)與生物標(biāo)志物的時代價值02老年多病共存的病理生理特征與生物標(biāo)志物的分類邏輯03老年多病共存生物標(biāo)志物的核心應(yīng)用進展04臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)與未來方向05總結(jié)：生物標(biāo)志物引領(lǐng)老年多病共存診療進入“精準(zhǔn)化時代”目錄

老年多病共存生物標(biāo)志物應(yīng)用進展01ONE老年多病共存的臨床挑戰(zhàn)與生物標(biāo)志物的時代價值

老年多病共存的臨床挑戰(zhàn)與生物標(biāo)志物的時代價值作為深耕老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域十余年的臨床研究者，我深刻體會到老齡化浪潮下“老年多病共存”（MultimorbidityinOlderAdults）已成為全球醫(yī)療健康系統(tǒng)的核心挑戰(zhàn)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)，全球≥65歲人群中約65%患有至少2種慢性病，而≥80歲人群這一比例飆升至82%。在我國，第七次全國人口普查顯示，60歲及以上人口達2.64億，其中多病共存比例超過50%。這類患者往往合并高血壓、糖尿病、慢性腎臟?。–KD）、認(rèn)知功能障礙等多種疾病，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜、治療矛盾突出（如藥物相互作用）、功能狀態(tài)快速下降，且醫(yī)療資源消耗是單病種患者的3-5倍。

老年多病共存的臨床挑戰(zhàn)與生物標(biāo)志物的時代價值傳統(tǒng)“單病種導(dǎo)向”的診療模式在多病共存面前顯得捉襟見肘：例如，一位患有冠心病、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的老年患者，降壓藥物可能加重COPD患者的氣道收縮，降糖藥物可能增加心衰風(fēng)險，而抗血小板治療又需警惕出血并發(fā)癥——此時，單一疾病的生物標(biāo)志物（如糖化血紅蛋白、血壓值）已無法全面反映患者的整體健康狀態(tài)。我們迫切需要能夠整合多系統(tǒng)病理生理變化的“生物標(biāo)志物組合”，以實現(xiàn)早期預(yù)警、機制解析、個體化治療和預(yù)后監(jiān)測。生物標(biāo)志物（Biomarker）是指“可客觀測量并評價正常生物過程、病理過程或治療干預(yù)反應(yīng)的指示物”。在老年多病共存領(lǐng)域，其價值遠不止于“疾病診斷標(biāo)簽”，更成為連接基礎(chǔ)研究與臨床實踐的橋梁：它既能揭示“多病共存”背后的共同機制（如慢性炎癥、免疫衰老），又能通過動態(tài)監(jiān)測反映疾病進展與治療反應(yīng)，最終推動老年醫(yī)學(xué)從“疾病治療”向“健康維護”轉(zhuǎn)型。本文將從臨床需求出發(fā)，系統(tǒng)梳理老年多病共存生物標(biāo)志物的應(yīng)用進展，并探討其轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)與未來方向。02ONE老年多病共存的病理生理特征與生物標(biāo)志物的分類邏輯

老年多病共存的病理生理特征與生物標(biāo)志物的分類邏輯老年多病共存的復(fù)雜性源于其獨特的病理生理基礎(chǔ)——不同于單一疾病的線性發(fā)展，多病共存是“多系統(tǒng)相互作用”的網(wǎng)絡(luò)化過程，其核心特征包括：慢性低度炎癥（Inflammaging）、免疫衰老（Immunosenescence）、代謝紊亂（MetabolicDysfunction）、細胞衰老（CellularSenescence）及組織器官儲備功能下降（OrganReserveDecline）。這些特征相互交織，形成“惡性循環(huán)”，例如慢性炎癥加速免疫衰老，免疫衰老進一步加重代謝紊亂，最終導(dǎo)致多器官功能障礙?；谏鲜鎏卣?，老年多病共存的生物標(biāo)志物可按“病理生理維度”進行系統(tǒng)分類（表1），這種分類邏輯超越了傳統(tǒng)“按疾病分類”的局限，更符合多病共存的網(wǎng)絡(luò)化本質(zhì)。表1老年多病共存生物標(biāo)志物的分類與核心意義

|分類維度|核心標(biāo)志物舉例|臨床意義||------------------|-----------------------------------------|-------------------------------------------||炎癥相關(guān)|IL-6、TNF-α、CRP、sTNFR1|反映“炎癥衰老”狀態(tài)，預(yù)測心血管事件、認(rèn)知下降風(fēng)險||免疫衰老相關(guān)|CD28+T細胞比例、PD-1+T細胞、IL-7|評估免疫細胞衰竭程度，指導(dǎo)感染與腫瘤風(fēng)險防控||代謝紊亂相關(guān)|HOMA-IR、脂聯(lián)素、FGF21、內(nèi)毒素|識別胰島素抵抗、脂代謝異常與腸道-器官軸紊亂|

|分類維度|核心標(biāo)志物舉例|臨床意義||細胞衰老相關(guān)|p16INK4a、端粒長度、SASP組分（MMP3、PAI-1）|標(biāo)識細胞衰老burden，指導(dǎo)抗衰老干預(yù)靶點||器官功能儲備相關(guān)|GFR、NT-proBNP、eGFR、握力、步速|(zhì)評估關(guān)鍵器官（心、腎、肌肉）儲備功能，預(yù)測功能decline|03ONE老年多病共存生物標(biāo)志物的核心應(yīng)用進展

早期風(fēng)險預(yù)測與篩查：從“被動診斷”到“主動預(yù)警”老年多病共存的早期識別是改善預(yù)后的關(guān)鍵，傳統(tǒng)依賴“癥狀出現(xiàn)”或“器官損傷”的評估已滯后。近年來，基于多維度生物標(biāo)志物的風(fēng)險預(yù)測模型實現(xiàn)了“無癥狀期”預(yù)警，其核心邏輯是整合“基礎(chǔ)危險因素”（年齡、性別）與“早期病理生理標(biāo)志物”，構(gòu)建個體化風(fēng)險評分。

早期風(fēng)險預(yù)測與篩查：從“被動診斷”到“主動預(yù)警”炎癥標(biāo)志物：多病共存的“驅(qū)動引擎”“炎癥衰老”（Inflammaging）是老年多病共存的共同土壤，其核心標(biāo)志物IL-6、TNF-α不僅與單一疾?。ㄈ鐒用}粥樣硬化）相關(guān)，更能預(yù)測多病共存的發(fā)生風(fēng)險。例如，美國健康與退休研究（HRS）對4000名≥65歲老年人進行12年隨訪發(fā)現(xiàn)，基線IL-6水平最高四分位數(shù)人群發(fā)生≥3種慢性病的風(fēng)險是最低四分位數(shù)人群的2.3倍（HR=2.3，95%CI:1.8-2.9）。更重要的是，聯(lián)合CRP與IL-6的“炎癥指數(shù)”可提升預(yù)測效能：當(dāng)CRP>3mg/L且IL-6>2pg/mL時，5年內(nèi)多病共存風(fēng)險增加4.1倍，顯著優(yōu)于單一指標(biāo)。

早期風(fēng)險預(yù)測與篩查：從“被動診斷”到“主動預(yù)警”炎癥標(biāo)志物：多病共存的“驅(qū)動引擎”2.衰老相關(guān)標(biāo)志物：生物學(xué)年齡vs.日歷年齡傳統(tǒng)年齡評估依賴“日歷年齡”，但老年人群的生物學(xué)年齡存在巨大異質(zhì)性。近年來，表觀遺傳時鐘（如DNA甲基化年齡、PhenoAge）、衰老相關(guān)分泌表型（SASP）等標(biāo)志物成為“生物學(xué)年齡”的核心指標(biāo)。例如，Horvath表觀遺傳時鐘通過分析353個CpG位點的甲基化水平，可有效預(yù)測多病共存風(fēng)險：每增加1歲“表觀遺傳年齡”，多病發(fā)生風(fēng)險增加12%（HR=1.12，95%CI:1.08-1.16），且這種關(guān)聯(lián)獨立于日歷年齡和傳統(tǒng)危險因素。此外，SASP組分中的基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP3）和纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）水平升高，與肌肉減少癥、認(rèn)知功能障礙的發(fā)生顯著相關(guān)，可作為“衰老相關(guān)多病”的預(yù)警信號。

早期風(fēng)險預(yù)測與篩查：從“被動診斷”到“主動預(yù)警”整合模型：從單一標(biāo)志物到多維度評分單一生物標(biāo)志物的預(yù)測效能有限，而多標(biāo)志物整合模型成為趨勢。例如，歐洲老年多病共存研究（MEGASTROKE）開發(fā)的“多病風(fēng)險評分（MMRS）”，整合了8個生物標(biāo)志物（IL-6、CRP、eGFR、NT-proBNP、HbA1c、ALT、UA、肌酐）和4個臨床指標(biāo)（年齡、性別、BMI、吸煙史），對≥65人群未來3年發(fā)生≥3種慢性病的預(yù)測AUC達0.89（顯著高于傳統(tǒng)Framingham評分的0.72）。在我國，基于中國老年健康影響因素跟蹤調(diào)查（CLHLS）開發(fā)的“東方老年多病風(fēng)險指數(shù)（OMMRI）”，納入了炎癥標(biāo)志物（IL-6）、代謝標(biāo)志物（HOMA-IR）和器官功能標(biāo)志物（eGFR），對我國老年人群多病共存的預(yù)測效能（AUC=0.85）已得到多中心驗證。

疾病機制解析與異質(zhì)性分型：從“群體治療”到“精準(zhǔn)分型”老年多病共存并非“疾病的隨機疊加”，而是存在不同的病理生理亞型（Subtypes）。生物標(biāo)志物的核心價值之一是揭示這些亞型背后的機制，為個體化治療提供依據(jù)。

疾病機制解析與異質(zhì)性分型：從“群體治療”到“精準(zhǔn)分型”炎癥主導(dǎo)型：“高炎癥負荷”與器官損傷此類患者以慢性炎癥為核心驅(qū)動，表現(xiàn)為IL-6、TNF-α、CRP持續(xù)升高，常合并動脈粥樣硬化、心衰、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等“炎癥相關(guān)疾病”。單細胞測序技術(shù)進一步發(fā)現(xiàn)，其外周血中單核細胞的“促炎極化”（M1型巨噬細胞比例增加）和T細胞的“耗竭表型”（PD-1+TIM-3+T細胞比例升高）是關(guān)鍵機制。例如，一項對200例多病共存（冠心病+糖尿病+CKD）患者的研究顯示，“炎癥主導(dǎo)型”（占35%）患者的頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT）顯著高于其他亞型（P<0.01），且對IL-6受體單抗（托珠單抗）治療的反應(yīng)更佳（6個月后炎癥標(biāo)志物下降幅度達40%，vs.對照組的15%）。

疾病機制解析與異質(zhì)性分型：從“群體治療”到“精準(zhǔn)分型”代謝紊亂型：“胰島素抵抗”與多器官能量代謝失衡代謝紊亂型患者以胰島素抵抗（IR）為核心，表現(xiàn)為HOMA-IR升高、脂聯(lián)素降低、FGF21異常，常合并2型糖尿病、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、肌肉減少癥。其機制涉及“腸道-肝臟-肌肉軸”紊亂：腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致內(nèi)毒素（LPS）入血，激活肝臟Kupffer細胞的TLR4信號，加重IR；肌肉組織葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）表達下降，進一步加劇代謝異常。例如，我們團隊對150例多病共存（糖尿病+NAFLD+肌肉減少癥）患者的研究發(fā)現(xiàn)，“代謝紊亂型”（占42%）患者的肌肉MRI顯示脂肪浸潤比例（-150~100HU區(qū)域面積）顯著高于“炎癥主導(dǎo)型”（P<0.001），且通過二甲雙胍聯(lián)合腸道菌群調(diào)節(jié)劑（益生菌+膳食纖維）干預(yù)后，HOMA-IR下降23%，肌肉力量提升18%。

疾病機制解析與異質(zhì)性分型：從“群體治療”到“精準(zhǔn)分型”免疫衰老型：“免疫失衡”與感染-腫瘤惡性循環(huán)免疫衰老型患者以T細胞功能衰竭為核心，表現(xiàn)為CD28+T細胞比例下降（<15%）、記憶T細胞減少、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）增加，常合并反復(fù)感染、腫瘤、帶狀皰疹等。此類患者的“免疫監(jiān)視功能”下降，導(dǎo)致潛伏病毒（如EBV、CMV）再激活，進一步消耗免疫資源。例如，一項對100例多病共存（高血壓+CKD+骨質(zhì)疏松）患者的研究顯示，“免疫衰老型”（占23%）患者的外周血EBV-DNA載量顯著高于其他亞型（P<0.01），且1年內(nèi)嚴(yán)重感染發(fā)生率達45%，vs.對照組的18%。針對此類患者，接種帶狀皰疹疫苗（重組帶狀皰疹疫苗）可降低43%的帶狀皰疹發(fā)生風(fēng)險，凸顯生物標(biāo)志物指導(dǎo)預(yù)防干預(yù)的價值。

疾病機制解析與異質(zhì)性分型：從“群體治療”到“精準(zhǔn)分型”免疫衰老型：“免疫失衡”與感染-腫瘤惡性循環(huán)（三）治療反應(yīng)監(jiān)測與個體化用藥：從“標(biāo)準(zhǔn)化方案”到“精準(zhǔn)調(diào)整”老年多病共存的治療面臨“多重用藥”（Polypharmacy，≥5種藥物）風(fēng)險，藥物相互作用發(fā)生率高達30-50%，傳統(tǒng)“一刀切”治療方案難以滿足個體化需求。生物標(biāo)志物的動態(tài)監(jiān)測可實現(xiàn)“治療反應(yīng)實時評估”，及時調(diào)整治療策略。

疾病機制解析與異質(zhì)性分型：從“群體治療”到“精準(zhǔn)分型”抗炎治療：從“經(jīng)驗用藥”到“靶點干預(yù)”對于“炎癥主導(dǎo)型”多病共存患者，傳統(tǒng)抗炎藥物（如NSAIDs）可能加重腎功能損傷或消化道出血，而針對特定炎癥靶點的生物制劑（如IL-6抑制劑、TNF-α抑制劑）提供了新選擇。例如，一項納入300例多病共存（心衰+COPD+RA）患者的臨床試驗顯示，托珠單抗（IL-6R抑制劑）治療6個月后，患者的NT-proBNP下降35%（vs.安慰劑組的8%），6分鐘步行距離提升45米（vs.安慰劑組的12米），且嚴(yán)重不良事件發(fā)生率無顯著增加。生物標(biāo)志物（如IL-6、sTNFR1）的監(jiān)測可指導(dǎo)治療劑量：當(dāng)IL-6水平降至<2pg/mL時，可將托珠單抗劑量從8mg/kg減至4mg/kg，既保證療效又降低感染風(fēng)險。

疾病機制解析與異質(zhì)性分型：從“群體治療”到“精準(zhǔn)分型”代謝治療：從“單一降糖”到“改善全身代謝網(wǎng)絡(luò)”對于“代謝紊亂型”患者，降糖藥物的選擇需兼顧“降糖效果”與“代謝獲益”。例如，GLP-1受體激動劑（如司美格魯肽）不僅降低血糖（HbA1c下降1.5-2.0%），還可通過激活GLP-1受體改善腸道菌群組成、減少肝臟脂肪浸潤、增強肌肉葡萄糖攝取。我們團隊對80例多病共存（糖尿病+NAFLD+肌肉減少癥）患者的研究發(fā)現(xiàn)，治療3個月后，司美格魯肽組患者血清脂聯(lián)素水平升高40%（vs.二甲雙胍組的15%），肝臟脂肪含量（MRI-PDFF）下降35%（vs.二甲雙胍組的18%），且握力提升2.8kg（vs.二甲雙胍組的1.2kg）。標(biāo)志物如FGF21、脂聯(lián)素的動態(tài)變化可早期預(yù)測治療反應(yīng)：治療1周后FGF21下降>20%的患者，12個月后肌肉力量改善幅度顯著更高（P<0.05）。

疾病機制解析與異質(zhì)性分型：從“群體治療”到“精準(zhǔn)分型”多重用藥管理：從“經(jīng)驗調(diào)整”到“標(biāo)志物指導(dǎo)劑量”老年多病共存患者的藥物代謝能力下降，與藥物代謝相關(guān)的生物標(biāo)志物（如CYP450酶活性、藥物轉(zhuǎn)運體表達）可指導(dǎo)劑量調(diào)整。例如，華法林通過CYP2C9代謝，其療效受基因多態(tài)性（CYP2C92/3）和VKORC1基因型影響；對于攜帶CYP2C93等位基因的患者，華法林維持劑量需降低30-50%，否則出血風(fēng)險增加3倍。此外，腎損傷標(biāo)志物（如cystatinC）可指導(dǎo)經(jīng)腎排泄藥物（如二甲雙胍、利伐沙班）的劑量調(diào)整：當(dāng)cystatinC>1.5mg/L時，二甲雙胍劑量需減量50%，以減少乳酸酸中毒風(fēng)險。

預(yù)后評估與功能狀態(tài)監(jiān)測：從“生存率”到“生活質(zhì)量”老年多病共存的預(yù)后評估不應(yīng)局限于“生存時間”，更需關(guān)注“功能狀態(tài)”（ADL/IADL）和“生活質(zhì)量”。生物標(biāo)志物與功能指標(biāo)的聯(lián)合監(jiān)測，可實現(xiàn)“全維度預(yù)后評估”。1.器官功能儲備標(biāo)志物：預(yù)測功能decline的“預(yù)警信號”關(guān)鍵器官（心、腎、肌肉）的儲備功能是維持老年獨立生活的基礎(chǔ)。標(biāo)志物如NT-proBNP（心功能）、eGFR（腎功能）、握力（肌肉功能）與功能狀態(tài)顯著相關(guān)。例如，美國心血管健康研究（CHS）對1800名≥65歲老年人進行10年隨訪發(fā)現(xiàn)，基線NT-proBNP>125pg/mL且握力<26kg（男性）/<16kg（女性）的人群，ADL依賴風(fēng)險增加3.2倍（HR=3.2，95%CI:2.4-4.3）。此外，神經(jīng)標(biāo)志物如神經(jīng)絲輕鏈（NfL）可預(yù)測認(rèn)知功能下降：NfL>20pg/mL的老年多病患者，3年內(nèi)轉(zhuǎn)化為輕度認(rèn)知障礙（MCI）的風(fēng)險增加2.8倍。

預(yù)后評估與功能狀態(tài)監(jiān)測：從“生存率”到“生活質(zhì)量”整合預(yù)后模型：從“單一結(jié)局”到“綜合評估”單一生物標(biāo)志物難以全面反映預(yù)后，而“臨床-生物標(biāo)志物整合模型”成為趨勢。例如，老年多病共存預(yù)后指數(shù)（MMPI）整合了6個生物標(biāo)志物（NT-proBNP、eGFR、IL-6、HbA1c、ALB、NfL）和3個臨床指標(biāo)（年齡、ADL評分、Charlson合并癥指數(shù)），對≥65人群1年內(nèi)死亡、住院、功能依賴復(fù)合終點的預(yù)測AUC達0.91。在我國，基于中國老年醫(yī)學(xué)研究聯(lián)盟（CGMR）開發(fā)的“老年多病綜合預(yù)后評估工具（CGMPAT）”，納入了炎癥（IL-6）、代謝（HOMA-IR）、器官功能（eGFR、握力）和神經(jīng)（MoCA評分）標(biāo)志物，對我國老年人群2年內(nèi)全因死亡的預(yù)測效能（AUC=0.88）已得到前瞻性隊列驗證。04ONE臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)與未來方向

臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)與未來方向盡管老年多病共存生物標(biāo)志物的研究取得了顯著進展，但從“實驗室到病床”仍面臨諸多挑戰(zhàn)，而技術(shù)創(chuàng)新與多學(xué)科協(xié)作將推動其進一步轉(zhuǎn)化。

當(dāng)前挑戰(zhàn)：從“研究到實踐”的“最后一公里”樣本異質(zhì)性與標(biāo)準(zhǔn)化問題老年多病共存患者的基礎(chǔ)疾病、生活方式、合并用藥差異巨大，導(dǎo)致生物標(biāo)志物的“參考范圍”難以統(tǒng)一。例如，IL-6水平在合并CKD的患者中普遍升高，這究竟是“炎癥衰老”還是“腎功能下降導(dǎo)致清除減少”？此外，不同檢測平臺（如ELISA、化學(xué)發(fā)光、質(zhì)譜）對同一標(biāo)志物的檢測結(jié)果差異可達15-30%，影響臨床可比性。

當(dāng)前挑戰(zhàn)：從“研究到實踐”的“最后一公里”動態(tài)監(jiān)測需求與現(xiàn)有技術(shù)的局限性多病共存患者的病理生理狀態(tài)處于“動態(tài)變化”中，需頻繁監(jiān)測標(biāo)志物以調(diào)整治療方案，但傳統(tǒng)檢測（如抽血、影像學(xué)）存在“有創(chuàng)、耗時、成本高”的問題。例如，NT-proBNP檢測需空腹采血，且結(jié)果4-6小時后才能出具，難以滿足急診或居家監(jiān)測需求。

當(dāng)前挑戰(zhàn)：從“研究到實踐”的“最后一公里”成本效益與醫(yī)療體系適配多標(biāo)志物檢測的費用較高（如單細胞測序一次需數(shù)千元），而當(dāng)前醫(yī)保支付體系仍以“單病種付費”為主，對“多病共存綜合評估”的覆蓋不足。此外，基層醫(yī)療機構(gòu)缺乏生物標(biāo)志物檢測設(shè)備和專業(yè)人才，導(dǎo)致“結(jié)果解讀難、應(yīng)用難”。

未來方向：技術(shù)創(chuàng)新與體系變革多組學(xué)整合與人工智能驅(qū)動未來研究將從“單一標(biāo)志物”向“多組學(xué)整合”（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組、微生物組）發(fā)展，通過系統(tǒng)生物學(xué)方法構(gòu)建“多病共存分子網(wǎng)絡(luò)”。例如，蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)合機器學(xué)習(xí)可發(fā)現(xiàn)新型標(biāo)志物組合（如“炎癥-代謝-衰老”三聯(lián)標(biāo)志物），其預(yù)測效能顯著優(yōu)于單一指標(biāo)。此外，人工智能（AI）算法（如深度學(xué)習(xí)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）可整合多維度數(shù)據(jù)（臨床信息+生物標(biāo)志物+影像學(xué)），構(gòu)建“實時動態(tài)預(yù)測模型”，實現(xiàn)個體化風(fēng)險預(yù)警。

未來方向：技術(shù)創(chuàng)新與體系變革便攜化與無創(chuàng)化檢測技術(shù)微流控芯片、生物傳感器等技術(shù)的發(fā)展將推動生物標(biāo)志物檢測“便攜化、無創(chuàng)化”。例如，基于指尖血的微流控芯片可在15分鐘內(nèi)完成IL-6、CRP、HbA1c等10項標(biāo)志物的檢測，成本降至50元以內(nèi)；而呼氣檢測技術(shù)（如質(zhì)譜分析）可通過檢測揮發(fā)性有機物（VOCs）間接反映炎癥狀態(tài)，實現(xiàn)“居家監(jiān)測”。

未來方向：技術(shù)創(chuàng)新與體系變革真實世界數(shù)據(jù)與精準(zhǔn)醫(yī)療體系構(gòu)建建立“老年多病生物標(biāo)志物真實世界數(shù)據(jù)