SGLT2的臨床應(yīng)用實(shí)證研究目錄TOC\o"1-3"\h\u28040摘要 摘要目的:系統(tǒng)評(píng)價(jià)鈉-葡萄糖水協(xié)作轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（Sodium-GlucoseCotransporter2，SGLT2）抑制劑醫(yī)治2型糖尿病患者（Type2DiabetesMellitus，T3DM）、合并慢性腎臟?。–hronicKidneyDisease，CKD）的實(shí)效性與安全系數(shù)。方法：根據(jù)計(jì)算機(jī)在PubMed、Embase、WebofScience、知網(wǎng)、維普查重、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索相關(guān)SGLT2抑制劑治療2型糖尿病患者合并慢性腎臟病的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RandomizedClinicalTrials，RCTs），檢索日期截至于2018年9月30日，嚴(yán)苛依照納入排出來(lái)規(guī)范挑選參考文獻(xiàn)、點(diǎn)評(píng)參考文獻(xiàn)品質(zhì)并獲取材料，系統(tǒng)軟件Stata15.0完成Meta分析。結(jié)果：最終共有9項(xiàng)RCTs包含9409例患者納入分析。Meta分析顯示：對(duì)于合并慢性腎臟病的2型糖尿病患者，SGLT2抑制劑可有效降低糖化血紅蛋白、空腹血糖（FastingPlasmaGlucose，F(xiàn)PG）、體重(BodyWeight，BW）、收縮壓(SystolicBloodPressure，SBP）、舒張壓(DiastolicBloodPressure，DBP）；降低腎小球?yàn)V過(guò)率(estimatedGlomerularFiltrationRate，eGFR），升高血尿素氮(BloodUreaNitrogen，BUN）及血肌酐(Creatinine，Cr）；降低總不良事件發(fā)生率及全因死亡率，升高生殖道感染率，對(duì)低血糖發(fā)生率、泌尿道感染率及容量減低相關(guān)不良事件發(fā)生率無(wú)顯著的影響。亞組分析顯示：隨著腎功能的從CKD2期進(jìn)展到CKD3期，SGLT2抑制劑的有效性有所減低；短期內(nèi)腎功能呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，隨著用藥療程的延長(zhǎng)，腎功能呈現(xiàn)保留趨勢(shì)；在CKD3期的患者，使用SGLT2抑制劑可增加生殖道感染率；各不良事件的發(fā)生率與CKD分期的進(jìn)展無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。結(jié)論：在CKD2期的患者，使用SGLT2抑制劑有效、安全；在CKD3期的患者，療效有所下降，腎功能指標(biāo)隨著用藥療程的延長(zhǎng)呈現(xiàn)保留趨勢(shì)，生殖道感染率增加；在CKD4期及以上，數(shù)據(jù)有限，暫不推薦使用。仍需要大量多中心試驗(yàn)討論SGLT2抑制劑用于2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的有效性與安全性。關(guān)鍵詞：SGLT2抑制劑，2型糖尿病，慢性腎臟病，系統(tǒng)評(píng)價(jià)，Meta分析1緒論糖尿病是一種胰島素分泌不夠和/或高胰島素血癥造成血糖升高的漫性代謝性疾病。伴隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的持續(xù)發(fā)展趨勢(shì)，糖尿病的發(fā)病率近些年呈逐漸提升的發(fā)展趨勢(shì)，已變成關(guān)鍵的國(guó)際性公共健康難題。依據(jù)2015年國(guó)際性糖尿病同盟(InternationalDiabetesFederation,IDF)數(shù)據(jù)分析，全球成人糖尿病病人總數(shù)已達(dá)4.15億，在我國(guó)有1.1億，預(yù)估到2040年以上數(shù)據(jù)信息將做到6.42億和1.5億，在其中約90%為2型糖尿?。═3DM）[1]。糖尿病做為臨床醫(yī)學(xué)普遍的一種漫性代謝性疾病，不但發(fā)病率高且病發(fā)癥多，關(guān)鍵包含糖尿病心腦血管變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病足、糖尿病腎炎、糖尿病眼睛疾病等。據(jù)調(diào)查，糖尿病腎炎（DN）依然是糖尿病病人心腦血管病事情和身亡的關(guān)鍵緣故，也是全世界終未期慢性腎臟?。‥SRD）的主要原病發(fā)，1型或2型糖尿病病人中合拼慢性腎臟病者達(dá)到30%–50%[2]。到迄今為止相關(guān)該病的發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制尚不確立，很多有關(guān)科學(xué)研究覺(jué)得危害DN的要素許多，很可能是諸多要素共同作用的結(jié)果，比如高血糖、高血壓、炎癥、氧化應(yīng)激、遺傳等。如何預(yù)防或延緩DN的發(fā)生和發(fā)展已經(jīng)成為全球性研究的熱點(diǎn)。一直以來(lái)，糖尿病患者降低蛋白尿和延緩腎功能損害的主要治療方法是使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）抑制劑，該類(lèi)藥物主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑及醛固酮拮抗劑等。腎內(nèi)RAAS可調(diào)節(jié)腎內(nèi)腎小球-腎小管平衡，致小血管血流減少及鈉離子重吸收，從而降低腎小球?yàn)V過(guò)壓。相反，RAAS抑制劑可降低腎小球內(nèi)壓，保護(hù)腎臟功能。然而，盡管RAAS阻斷劑具有顯著的腎臟保護(hù)作用，糖尿病腎病患者仍有很高的殘留風(fēng)險(xiǎn)。而且，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEIs)聯(lián)合血管緊張素II受體阻滯劑(ARBs)或ARBs聯(lián)合腎素抑制劑并未顯示出令人滿(mǎn)意的結(jié)果，同時(shí)還帶來(lái)嚴(yán)重的副反應(yīng)，如高鉀血癥和偶發(fā)性腎損傷加重[3]。因此，迫切需要探索新的治療策略，既能有效控制血糖，又能預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生與進(jìn)展。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)腎小管近端的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Sodium–glucosecotransporter2,SGLT2)在葡萄糖重吸收中發(fā)揮著重要的作用。SGLT是一類(lèi)在小腸黏膜和腎臟近曲小管中發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運(yùn)基因家族，腎臟重吸收葡萄糖的過(guò)程主要由SGLTs介導(dǎo)。其中，SGLT1和SGLT2最為重要，SGLT2起主導(dǎo)作用。根皮苷（phlorizin）作為第一代SGLT抑制劑，因其對(duì)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和2選擇性差且不良反應(yīng)大被淘汰，隨后選擇性SGLT2抑制劑得到迅速發(fā)展。SGLT2抑制劑通過(guò)選擇性抑制腎小管近端的S1、S2段SGLT2，減少腎小管對(duì)葡萄糖重吸收，促進(jìn)尿葡萄糖排泄，降糖的同時(shí)減少熱量?jī)?chǔ)存，具有減輕體重的作用；同時(shí)由于鈉的重吸收減少，減輕了水鈉儲(chǔ)留而降低血壓，減少心血管負(fù)荷；還由于不依賴(lài)胰島素的降糖機(jī)制，因而低血糖風(fēng)險(xiǎn)低。多個(gè)臨床試驗(yàn)也表明SGLT2抑制劑除降糖外，可不同程度上降低患者體重、收縮壓和舒張壓[4–8]。心血管疾病是T2DM成年患者死亡的一個(gè)主要因素，EMPA-REGOUTCOME研究結(jié)果顯示伴心血管疾病的糖尿病患者應(yīng)用SGLT2抑制劑恩格列凈治療可顯著降低主要復(fù)合心血管終點(diǎn)發(fā)生率以及全因死亡率?；贓MPA-REGOUTCOME研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)恩格列凈用于降低T2DM成年患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。CVD-REAL研究結(jié)果顯示無(wú)論是否合并心血管疾病的T2DM患者中，無(wú)論患者是否合并心血管疾病，無(wú)論患者使用了何種類(lèi)型的SGLT2抑制劑，與其他降糖藥物相比，SGLT2抑制劑均能顯著降低患者因心臟衰竭而致的住院率和死亡率。綜上所述，SGLT2抑制劑已成為國(guó)內(nèi)外新興起的一個(gè)研究熱點(diǎn)。目前，有6種SGLT2抑制劑先后在美國(guó)和日本被批準(zhǔn)上市用于治療T2DM，分別為：坎格列凈（canagliflozin），達(dá)格列凈（dapagliflozin），恩格列凈（empagliflozin），伊格列凈（ipragliflozin），托格列凈（tofogliflozin）和魯格列凈（luseogliflozin）[9–14]。由于SGLT2抑制劑降血糖機(jī)制依賴(lài)于腎臟功能，因此人們擔(dān)心這類(lèi)降糖藥物有可能引起腎臟相關(guān)疾病。美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告系統(tǒng)在2013年3月29日到2015年10月19月之間收集到的101個(gè)有關(guān)SGLT2抑制劑導(dǎo)致腎臟疾病不良反應(yīng)的病例，目前對(duì)坎格列凈和達(dá)格列凈這兩種SGLT2抑制劑增加了AKI的警示標(biāo)簽[15]。但是，隨著治療療程的延長(zhǎng)，一系列的研究卻支持SGLT2抑制劑所致腎臟疾病相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率非常小或者與其他類(lèi)降糖藥相似[16-19]。之前有關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)已經(jīng)探討了SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的有效性和安全性，但沒(méi)有重點(diǎn)評(píng)估有關(guān)腎臟安全性的風(fēng)險(xiǎn)。因此本研究的目的是評(píng)估SGLT2抑制劑對(duì)腎臟安全性的影響，按照Cochrane手冊(cè)的評(píng)價(jià)方法對(duì)國(guó)內(nèi)外使用各種SGLT2抑制劑治療T2DM的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和有關(guān)腎臟安全性的數(shù)據(jù)提取并利用相關(guān)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，以期為臨床治療T2DM提供循證依據(jù)。2型糖尿病患者發(fā)生慢性腎臟病是多因素的，從遺傳學(xué)的角度，與各種基因的多態(tài)性、DNA的甲基化、微小RNA的異常表達(dá)有關(guān)；從病理生理學(xué)角度，與高糖的腎毒性作用、炎癥介質(zhì)的參與、細(xì)胞因子的介入、腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變等因素有關(guān)；從整體來(lái)講，與高血壓、動(dòng)脈硬化、肥胖等多種危險(xiǎn)因素的相互作用相關(guān)。以下主要從病理生理學(xué)的角度敘述相關(guān)機(jī)制：第一，高糖的腎臟毒性。高糖狀態(tài)下腎臟大量濾過(guò)葡萄糖，近端小管對(duì)葡萄糖的重吸收作用加強(qiáng)。高血糖本身會(huì)介導(dǎo)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、足細(xì)胞的損傷，這種損傷可能與葡萄糖的分子結(jié)構(gòu)密切相關(guān)；血管內(nèi)皮細(xì)胞在高糖環(huán)境下促使還原糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸發(fā)生氨基非酶反應(yīng)，生成一種叫終末糖基化終產(chǎn)物（AdvancedGlycationEndProducts，AGEs）的非均相化合物，可介導(dǎo)腎小球基底膜的增厚和系膜擴(kuò)張；高糖環(huán)境下，多元醇代謝通路被激活，代謝產(chǎn)生山梨醇及果糖，山梨醇在細(xì)胞膜的通透性較差，果糖不易代謝，這兩種物質(zhì)蓄積于腎臟可加重腎臟水腫，并參與腎臟的纖維化過(guò)程。也有研究認(rèn)為腎神經(jīng)在調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)中具有重要作用，推測(cè)高糖對(duì)于腎神經(jīng)的損害也是2型糖尿病患者發(fā)生腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變的一種因素[12]。第二、各種炎癥介質(zhì)與細(xì)胞因子的作用。在動(dòng)物模型中高血糖可以誘發(fā)高脂血癥，很難評(píng)估高血糖和或高脂血癥對(duì)慢性腎臟病的相對(duì)貢獻(xiàn)。高糖狀態(tài)下由于胰島素抵抗，全身各部位（包括心臟、骨骼肌等）的葡萄糖利用率減低，能量代謝轉(zhuǎn)為游離脂肪酸（FreeFattyAcids，F(xiàn)FA）氧化，部分多余的游離脂肪酸進(jìn)入非氧化途徑，產(chǎn)生有毒的脂肪酸中間體，如神經(jīng)酰胺等。各種有毒的中間代謝產(chǎn)物破壞正常的細(xì)胞信號(hào)，引起線(xiàn)粒體功能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞損傷，甚至細(xì)胞凋亡；產(chǎn)生各種炎癥介質(zhì)（CRP、TNF-a、IL-6、IL-18、NF-kB、AP-1等），刺激各種信號(hào)通路（多元醇通路、己糖胺通路等），激活下游多種信號(hào)分子及細(xì)胞因子，介導(dǎo)腎臟的纖維化，逐步發(fā)展導(dǎo)致腎小球硬化。局部的脂質(zhì)堆積于腎臟，可滲入單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，使腎臟泡沫細(xì)胞生成增多，泡沫細(xì)胞的浸潤(rùn)可使毛細(xì)血管發(fā)生堵塞，介導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生及分泌、多種細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子的分泌，進(jìn)而加重腎小球硬化[13]。第三、血流動(dòng)力學(xué)改變。一方面，高血糖通常會(huì)增加腎小管濾液中葡萄糖的濃度，上調(diào)近端小管中鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體（SGLT1和SGLT2）的表達(dá)，導(dǎo)致鈉與葡萄糖的共同轉(zhuǎn)運(yùn)增加，所以葡萄糖的重吸收過(guò)程伴隨著近端小管中鈉離子的重吸收，致使鈉離子向致密斑輸送減少，干擾管球平衡，介導(dǎo)腎臟的高灌注及濾過(guò)。另一方面，咼糖狀態(tài)下環(huán)氧化酶2（COX-2）、一氧化氮（NO）等促進(jìn)傳入小動(dòng)脈擴(kuò)張的物質(zhì)及血管緊張素II（AngII）、內(nèi)皮素I（ET-1）等促進(jìn)傳出小動(dòng)脈收縮的物質(zhì)的生物利用度是增加的，可以在加強(qiáng)腎小球毛細(xì)血管收縮的同時(shí)增加腎小球內(nèi)壓力。這種高灌注及高濾過(guò)的情況會(huì)不恰當(dāng)?shù)募せ铙w內(nèi)的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem，RAAS），RAAS負(fù)責(zé)對(duì)各種炎癥介質(zhì)的反應(yīng)、調(diào)節(jié)局部血液流動(dòng)，AngII的反應(yīng)性升高與各種旁分泌因子和細(xì)胞因子協(xié)同作用，可以導(dǎo)致高血壓和鈉潴留；損害腎小球的結(jié)構(gòu)及功能，使基底膜陰離子屏障遭受破壞；誘使足細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白如肌動(dòng)蛋白的構(gòu)象發(fā)生改變；激活NADPH酶系統(tǒng)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激并增強(qiáng)足突消退，致使足細(xì)胞凋亡；降低腎小球?yàn)V過(guò)面積使通透性增加，引起蛋白尿等，通過(guò)多種通路介導(dǎo)腎臟的血管病變及腎臟的纖維化反應(yīng)。以上三種機(jī)制相互誘導(dǎo)、相互促進(jìn)，糖脂代謝的變化與血流動(dòng)力學(xué)的異常均可誘發(fā)蛋白激酶C（PKC）、蛋白激酶B（PKB1）、絲裂原活化蛋白激酶38（p38MAPK）、雷帕霉素靶蛋白（roTOR）等應(yīng)激激酶的表達(dá)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（FGF2）等生長(zhǎng)因子的介入。這些因素或許獨(dú)立，或許協(xié)同的引起氧化應(yīng)激，對(duì)腎小球細(xì)胞及腎小管細(xì)胞均造成氧化損傷，介導(dǎo)腎小球及小管間質(zhì)的纖維化，使腎臟結(jié)構(gòu)及功能的完整性遭受進(jìn)一步損害，最終造成腎臟硬化[14]。第四、各種危險(xiǎn)因素的相互作用。糖尿病患者的心血管系統(tǒng)的變化引起的腎臟功能障礙，是這類(lèi)患者發(fā)生慢性腎臟病的一種重要的子途徑，高血糖可通過(guò)多種途徑介導(dǎo)心臟的代謝異常，逐步引起心臟的結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生變化，這種代謝異常產(chǎn)生各種毒性中間產(chǎn)物除了損害心臟外，多數(shù)是經(jīng)過(guò)腎臟排泄的，產(chǎn)生的過(guò)多的毒性產(chǎn)物蓄積于腎臟導(dǎo)致腎臟損害。國(guó)外研究表明，糖尿病患者的心室重構(gòu)主要表現(xiàn)為左室向心性肥厚，功能改變主要舒張功能減退，dP/dT降低，Tau值提高，我國(guó)的相關(guān)研究結(jié)果基本統(tǒng)一于國(guó)際研究，糖尿病患者的心臟結(jié)構(gòu)改變?yōu)槭议g隔、左室后壁增厚，左室向心性重塑肥厚，功能改變主要為左室舒張功能減退。心臟的結(jié)構(gòu)及功能障礙也會(huì)間接使腎臟的血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，是慢性腎臟病發(fā)生及發(fā)展的一個(gè)重要要素。高糖的腎毒性作用可引起尿酸升高，血尿酸水平增高可以誘發(fā)炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，與慢性腎臟病的發(fā)生與進(jìn)展有關(guān)。血糖血脂代謝紊亂引起的細(xì)胞增殖、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞功能障礙以及纖維化和炎癥反應(yīng)，致使內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能受損和血管收縮劑敏感性增強(qiáng)等，這些都是高血壓的重要特征。高血壓、肥胖、動(dòng)脈硬化均是慢性腎臟病發(fā)生的經(jīng)典危險(xiǎn)要素，各種疾病之間的相互誘導(dǎo)關(guān)系十分復(fù)雜，在慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展中扮演十分獨(dú)特的角色。第五、其他。有的研究認(rèn)為，高糖的代謝記憶機(jī)制與慢性腎臟病的血管病變有關(guān)，高血糖的代謝記憶機(jī)制并不完全清楚，可能與細(xì)胞外基質(zhì)的翻譯后修飾和轉(zhuǎn)化有關(guān)，維持或升高葡萄糖代謝酶似乎具有保護(hù)作用，高血糖狀態(tài)下這種保護(hù)作用的減弱可能介導(dǎo)了腎臟疾病的發(fā)生及發(fā)展。有的研究認(rèn)為，自噬主要通過(guò)維持足細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)發(fā)展，發(fā)揮重要的腎臟保護(hù)作用，糖尿病患者的足細(xì)胞自噬不足或許與腎臟疾病的發(fā)生與進(jìn)展有關(guān)，恢復(fù)或促進(jìn)足細(xì)胞自噬的藥物也許是減輕腎臟損傷的新靶點(diǎn)。2正文2.1資料和方法2.1.1檢索策略通過(guò)計(jì)算機(jī)在PubMed、Embase、WebOfScience、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索有關(guān)SGLT2抑制劑治療2型糖尿病合并慢性腎臟病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），檢索時(shí)間截止于2020年12月30日，外文檢索式為:（sodium-glucosetransporter2inhibitorsorsodium-glucosecotransporter2inhibitorsorsodium-glucosecotranspotertype2inhibitorsorsodiumglucoseco-transporter2inhibitororSGLT2inhibitorsorSGLT-2inhibitorsorSGLT2inhibitorsorGliflozinsorcanagliflozinordapagliflozinorempagliflozinorsapagniflozinoripragliflozinorluseogliflozinortofogliflozinorertugliflozin）and（Type2DiabetesMellitusorT2DMorType2DiabetesordiabetesmellitusorDiabetesMellitus，TypeII）and（chronickidneydiseaseorCKDorChronicRenalInsufficiencyorChronicKidneyInsufficiencyorChronicRenalDiseasesorrenalimpairmentordiabeitcnephropathyorrenalinsufficieny），中文檢索式為:（鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑orSGLT2抑制劑or達(dá)格列凈or卡格列凈or恩格列凈or伊格列凈or魯格列凈or埃格列凈）and（2型糖尿病or糖尿病，2型or糖尿?。゛nd（慢性腎臟病or腎功能損害or糖尿病腎?。?.1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)SGLT2抑制劑治療T2DM的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；無(wú)論發(fā)表與否；語(yǔ)種僅限于英語(yǔ)；無(wú)論是否釆用分配隱藏及盲法。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)單個(gè)研究樣本量小于20例；不能從原文中提取或通過(guò)計(jì)算得到結(jié)局指標(biāo)變化，且聯(lián)系原作者未得到原始數(shù)據(jù)；同一份研究因治療周期延長(zhǎng)或觀察指標(biāo)增加再次發(fā)表的，排除結(jié)局指標(biāo)較少的研究；動(dòng)物研究；文獻(xiàn)綜述；個(gè)案報(bào)道；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；有其他新型降糖藥（DPP-IV抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑）干預(yù)的研究[19]。2.1.3研究對(duì)象年齡大于等于18周歲的2型糖尿病患者，根據(jù)1999年WHO更新的糖尿病標(biāo)準(zhǔn)確診為2型糖尿病，根據(jù)2012年國(guó)際腎臟組織更新的《慢性腎臟疾病評(píng)估與管理臨床實(shí)踐指南》評(píng)估eGFR確定CKD分期。2.1.4干預(yù)措施兩組患者均給予2型糖尿病基礎(chǔ)治療（包括胰島素、雙胍類(lèi)、a-葡糖苷酶抑制劑、磺脈類(lèi)/非磺脈類(lèi)促泌劑、噻唑烷二酮類(lèi)），試驗(yàn)組給予SGLT2抑制劑，藥品名稱(chēng)、藥物劑量、用藥療程不限，對(duì)照組給予安慰劑或平行對(duì)照。2.1.5觀察指標(biāo)有效性指標(biāo)包括：糖化血紅蛋白（HbAlc）變化、空腹血糖（FPG）變化、體重（BW）變化、收縮壓（SBP）變化、舒張壓（DBP）變化；腎功能指標(biāo)包括：腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）變化、血尿素氮（BUN）變化、血肌酐（Cr）變化；安全性指標(biāo)包括：總不良事件發(fā)生率、全因死亡率、低血糖發(fā)生率、泌尿道感染率、生殖道感染率、容量減低相關(guān)不良事件發(fā)生率[20]。2.1.6資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)第一、使用文獻(xiàn)管理軟件篩除重復(fù)發(fā)表的研究；第二、通過(guò)瀏覽文獻(xiàn)的標(biāo)題及摘要，篩入相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；第三、通過(guò)閱讀全文，嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，確定入選研究；第四、兩名研究人員互相核對(duì)所納研究，當(dāng)對(duì)于某篇研究有爭(zhēng)議，通過(guò)討論仍不能解決時(shí)，咨詢(xún)第三位研究人員意見(jiàn)，最終確定入選研究。由2名研究人員獨(dú)立的提取各個(gè)納入研究的基本資料（作者、研究發(fā)表年份、研究類(lèi)型、隨機(jī)方法、樣本量、納入人員的CKD分期），干預(yù)措施（藥品名稱(chēng)、藥物劑量、用藥療程），基礎(chǔ)治療方案（包括胰島素、雙胍類(lèi)、眼葡糖苷酶抑制劑、磺脈類(lèi)/非磺脈類(lèi)促泌劑、噻唑烷二酮類(lèi)等），結(jié)局指標(biāo)（如上所述的有效性指標(biāo)、腎功能指標(biāo)、安全性指標(biāo)）。使用Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估[21]。2.1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有的結(jié)局指標(biāo)均使用Stata15.0軟件進(jìn)行Meta分析。其中的連續(xù)性變量，原文中未提供標(biāo)準(zhǔn)差（StandardDeviation，SD）的研究，根據(jù)公式使用標(biāo)準(zhǔn)誤（StandardError，SE）或95%置信區(qū)間（95%CI）計(jì)算。對(duì)于具有多個(gè)SGLT2抑制劑醫(yī)治組的原始研究，為進(jìn)行亞組分析均與安慰劑進(jìn)行對(duì)比。使用I2進(jìn)行異質(zhì)性定量分析，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果確定效應(yīng)模型，I2≥50%提示異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型；I2＜50%提示異質(zhì)性在可接受的范圍內(nèi)，選擇固定效應(yīng)模型。使用加權(quán)均數(shù)差（WeightedMeanDifference，WMD）合并各研究中測(cè)量方法或測(cè)量工具基本相同的指標(biāo)（包括HbA1c、BW、SBP、DBP、eGFR），使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（StandardizedMeanDifference，SMD）合并各研究中單位不同或測(cè)量工具不同或均數(shù)差異較大的指標(biāo)（包括FPG、BUN、Cr）。安全性指標(biāo)為二分類(lèi)變量，效應(yīng)模型的選擇方法同連續(xù)性變量，使用RR進(jìn)行合并。對(duì)納入文獻(xiàn)使用Begg法評(píng)估發(fā)表偏倚，并以漏斗圖的方式呈現(xiàn)。使用敏感性分析評(píng)估單個(gè)研究對(duì)整體結(jié)果的影響。當(dāng)P值＜0.05時(shí)，認(rèn)為各個(gè)結(jié)局指標(biāo)的變化是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的[22]。2.2結(jié)果2.2.1納入文獻(xiàn)的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.3版中推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”對(duì)納入的各項(xiàng)研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，基本信息見(jiàn)表1。評(píng)價(jià)內(nèi)容主要包括以下幾個(gè)方面：（1）隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生是否正確，詳細(xì)描述隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，有助于評(píng)估實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組組間的可比性。（2）分配方法隱藏是否完善，詳細(xì)描述其方法有助于判斷干預(yù)措施分配情況是否可預(yù)知。（3）盲法（研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者及研究結(jié)果測(cè)量者）是否完善，同時(shí)提供判斷盲法是否成功的相關(guān)信息，防止相關(guān)人員知道受試者接受的干預(yù)措施。（4）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完善，報(bào)告每個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)完整性；是否存在退出或失訪(fǎng)，如有退出或失訪(fǎng)是否采用意向性分析。（5）研究報(bào)告是否提示無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果，由系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者判斷選擇性報(bào)告的可能性及情況。（6）其它偏倚來(lái)源，如各研究的基線(xiàn)特征是否存在可比性等。表1納入研究基本信息表第一作者年份eGFRml/min/1.73mm（CKD分期）治療措施樣本量療程觀察指標(biāo)SGLT2抑制劑醫(yī)治組對(duì)照組Kohan201330<eGFR<60（3期）達(dá)格列凈5mg達(dá)格列凈10mg安慰劑83/85/8424周①②③④⑤⑥⑧⑨⑩????Yale201430<eGFR<50（3期）卡格列凈100mg卡格列凈300mg安慰劑90/89/9052周①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩????Barnett201460<eGFR<90（2期）恩格列凈10mg恩格列凈25mg安慰劑98/97/9552周①②③④⑤⑨⑩????30WeGFR<60（3期）恩格列凈25mg安慰劑187/18715WeGFR<30（4期）恩格列凈25mg安慰劑37/37Kashiwagi201560WeGFR<90（2期）伊格列凈50mg安慰劑60/2324周①②③④⑤⑥⑦⑧⑨????30WeGFR<60（3期）伊格列凈50mg安慰劑58/23Haneda201630WeGFR<60（3期）魯格列凈2.5mg/5mg安慰劑90/5024周①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩????Wanner201660<eGFR（1-2期）恩格列凈10mg/25mg安慰劑3473/172652周⑨⑩????30WeGFR<60（3期）恩格列凈10mg/25mg安慰劑1212/607Grunberger201830WeGFR<60（3期）埃格列凈5mg埃格列凈15mg安慰劑158/155/15426周①②③④⑨⑩????Takashima201845<eGFR<90（2-3期）卡格列凈100mg平行對(duì)照20/2052周①④⑤⑥Fioretto201845WeGFR<60（3期）達(dá)格列凈10mg安慰劑160/16124周①②③④⑨⑩????2.2.2療效及安全性分析2.2.2.1有效性指標(biāo)（1）糖化血紅蛋白（HbAlc）變化列入科學(xué)研究中8項(xiàng)報(bào)導(dǎo)了SGLT2抑制劑治療組與對(duì)照實(shí)驗(yàn)糖化血紅蛋白（HbAlc）轉(zhuǎn)變的結(jié)果，檢驗(yàn)I2為68.8%，選用任意效用實(shí)體模型，Meta剖析表明，與對(duì)照實(shí)驗(yàn)對(duì)比，SGLT2抑制劑治療組糖化血紅蛋白（HbA1c）減少，[WMD=-0.26，95%CI（-0.38，-0.14），p=0.000]。在Takashima的科學(xué)研究中，列入患者CKD分期付款為2-3期（45WeGFRV90ml/min/1.73mm），遂獨(dú)立列舉，此科學(xué)研究中2組患者糖化血紅蛋白（HbA1c）轉(zhuǎn)變無(wú)顯著差別，[WMD=-0.20，95%CI（-0.70，0.30），p=0.433]，見(jiàn)圖1。圖1SGLT2抑制劑醫(yī)治組與對(duì)照組相比糖化血紅蛋白（HbA1c）變化的Meta分析森林圖亞組分析表明，在CKD2期及CKD3期患者，SGLT2抑制劑可減少糖化血紅蛋白（HbA1c），效應(yīng)量各自為[WMD=-0.53，95%CI（-0.76，-0.31），p=0.000]、[WMD=-0.22，95%CI（-0.32，-0.12），p=0.000]，在CKD4期，2組患者的糖化血紅蛋白（HbAlc）轉(zhuǎn)變無(wú)顯著差別，[WMD=0.48，95%CI（-0.06，1.02），p=0.082]，見(jiàn)圖1。（2）空腹血糖（FPG）變化列入科學(xué)研究中7項(xiàng)報(bào)導(dǎo)了2組病人空腹血糖（FPG）轉(zhuǎn)變的結(jié)果，檢驗(yàn)I2為89.7%，選用任意效用實(shí)體模型，Meta剖析表明與對(duì)照組相比，SGLT2抑制劑醫(yī)治組空腹血糖（FPG）水準(zhǔn)減少，[SMD=-0.51，95%CI（-0.77，-0.26），p=0.000]。亞組分析表明，在CKD2期及CKD3期病人，SGLT2抑制劑可減少空腹血糖（FPG），效應(yīng)量各自為[SMD=-2.20，95%CI（-3.76，-0.64），p=0.006]、[SMD=-0.24，95%CI（-0.33，-0.16），p=0.000]，在CKD4期病人，SGLT2抑制劑醫(yī)治組和對(duì)照組相比空腹血糖（FPG）轉(zhuǎn)變無(wú)顯著差別，[SMD=-0.17，95%CI（-0.63，0.28），p=0.453]，見(jiàn)表2。（3）休重（BW）轉(zhuǎn)變列入科學(xué)研究中7項(xiàng)報(bào)導(dǎo)了SGLT2抑制劑醫(yī)治組與對(duì)照組休重（BW）轉(zhuǎn)變的結(jié)果，檢驗(yàn)I2為0.0%，效用實(shí)體模型選固定不動(dòng)，Meta剖析表明與安慰劑效應(yīng)相比，SGLT2抑制劑醫(yī)治組休重減少，[WMD=-1.61，95%CI（-1.83，-1.38），p=0.000]。亞組分析顯示，在CKD2期及CKD3期患者，SGLT2抑制劑可降低體重（BW），效應(yīng)量分別為[WMD=-1.80，95%CI（-2.30，-1.30），p=0.000]、[WMD=-1.57，95%CI（-1.82，-1.32），p=0.000]，在CKD4期的兩組患者，體重（BW）變化無(wú)明顯差異，[WMD=-1.00，95%CI（-2.57，0.57），p=0.213]，見(jiàn)表2。（4）收縮壓（SBP）轉(zhuǎn)變列入科學(xué)研究中8項(xiàng)報(bào)導(dǎo)了SGLT2抑制劑醫(yī)治組與對(duì)照組收縮壓（SBP）轉(zhuǎn)變結(jié)果，檢驗(yàn)I2為12.1%，效用實(shí)體模型選固定不動(dòng)，Meta剖析表明與對(duì)照組對(duì)比，SGLT2抑制劑醫(yī)治組收縮壓減少，[WMD=-4.12，95%CI（-4.98，-3.25），p=0.000]。亞組分析表明，在CKD2期、CKD3期及CKD4期病人，SGLT2抑制劑均可減少收縮壓（SBP），效應(yīng)量各自為[WMD=-4.89，95%CI（-7.26，-2.52），p=0.000]、[WMD=-4.13，95%CI（-5.43，-2.83），p=0.000]、[WMD=-12.20，95%CI（-19.75，-4.65），p=0.002]，見(jiàn)表2。（5）收縮壓（DBP）轉(zhuǎn)變列入科學(xué)研究中6項(xiàng)報(bào)導(dǎo)了SGLT2抑制劑醫(yī)治組與對(duì)照組收縮壓（DBP）轉(zhuǎn)變結(jié)果，檢驗(yàn)I2為26.4%，效用實(shí)體模型選固定不動(dòng)，Meta剖析表明與對(duì)照組對(duì)比，SGLT2抑制劑醫(yī)治組收縮壓（DBP）減少，[WMD=-2.17，95%CI（-2.76，-1.58），p=0.000]。亞組分析顯示，在CKD2期及CKD4期患者，SGLT2抑制劑均可降低舒張壓（DBP），效應(yīng)量分別為[WMD=-3.42，95%CI（-4.72，-2.12），p=0.000]、[WMD=-5.70，95%CI（-9.69，-1.71），p=0.005]，但在CKD3期患者，SGLT2抑制劑醫(yī)治組與對(duì)照組的舒張壓變化無(wú)明顯差異，[WMD=-0.87，95%CI（-2.01，0.27），p=0.133]，見(jiàn)表2。表2有效性指標(biāo)的Meta分析結(jié)果有效性指標(biāo)研究數(shù)樣本量效應(yīng)模型合并效應(yīng)量（95%CI）_慢性腎臟病分期CKD2期CKD2-3期CKD3期CKD4期HbAlc變化*82373隨機(jī)-0.26(-0.38,-0.14)P=0.000-0.53(-0.76,-0.31)P=0.000-0.20(-0.70,0.30)P=0.433-0.22(-0.32,-0.12)-0.22(-0.32,-0.12)P=0.0000.48(-0.06,1.02)P=0.082FPG變化**72167隨機(jī)-0.51(-0.77,-0.26)p=0.000-2.20(-3.76,-0.64)p=0.006/-0.24(-0.33,-0.16)p=0.000-0.17(-0.63,0.28)p=0.453BW變化*72167固定-1.61(-1.83,-1.38)p=0.000-1.80(-2.30,-1.30)p=0.000/-1.57(-1.82,-1.32)p=0.000-1.00(-2.57,0.57)p=0.213SBP變化*82207固定-4.12(-4.98,-3.25)p=0.000-4.89(-7.26,-2.52)p=0.000-3.60(-4.94,-2.26)p=0.000-4.13(-5.43,-2.83)p=0.000-12.20(-19.75,-4.65)p=0.002DBP變化*61585固定-2.17(-2.76,-1.58)p=0.000-3.42(-4.72,-2.12)p=0.000-2.20(-3.03,-1.37)p=0.000-0.87(-2.01,0.27)p=0.133-5.70(-9.69,-1.71)p=0.005注：*提示使用WMD合并效應(yīng)量，**提示使用SMD合并效應(yīng)量2.2.2.2心功能及腎功能指標(biāo)（1）腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）變化納入研究中5項(xiàng)報(bào)道了SGLT2抑制劑醫(yī)治組及對(duì)照組腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）變化的結(jié)果，檢測(cè)I2為67.4%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析顯示，與對(duì)照組相比，SGLT2抑制劑醫(yī)治組腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）降低，[WMD=-1.92，95%CI（-3.69，-0.16），p=0.033]。亞組分析顯示，在CKD2期的兩組患者，腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）變化無(wú)明顯差異[WMD=-0.50，95%CI（-3.89，2.89），p=0.772]；在Takashima等人的研究中，SGLT2抑制劑醫(yī)治組與平行對(duì)照組相比，腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）有所升高[WMD=4.10，95%CI（0.67，7.53），p=0.019]；在CKD3期患者，SGLT2抑制劑可降低腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR），[WMD=-2.93，95%CI（-4.03，-1.83），p=0.000]，見(jiàn)圖2。圖2SGLT2抑制劑醫(yī)治組與對(duì)照組相比腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)變化的Meta分析森林圖（2）血尿素氮（BUN）變化納入研究中3項(xiàng)報(bào)道了SGLT2抑制劑醫(yī)治組及對(duì)照組血尿素氮（BUN）變化的結(jié)果，檢測(cè)I2為0.0%，效應(yīng)模型選固定，Meta分析顯示與安慰劑相比，SGLT2抑制劑升高血尿素氮（BUN），[SMD=0.42，95%CI（0.26，0.58），p=0.000]。亞組分析顯示，CKD2期及CKD3期患者，SGLT2抑制劑醫(yī)治組血尿素氮（BUN）水平均有升高，效應(yīng)量分別為[SMD=0.63，95%CI（0.14，1.12），p=0.012、SMD=0.40，95%CI（0.23，0.57），p=0.000]，見(jiàn)表3。（3）血肌酐（Cr）變化納入研究中4項(xiàng)報(bào)道了SGLT2抑制劑醫(yī)治組及對(duì)照組血肌酐（Cr）變化的結(jié)果，檢測(cè)I2為14.2%，效應(yīng)模型選固定，Meta分析顯示，與對(duì)照組相比，SGLT2抑制劑醫(yī)治組血肌酐（Cr）升高，[SMD=0.17，95%CI（0.04，0.29），p=0.011]。亞組分析顯示，CKD2期的兩組患者血肌酐（Cr）變化無(wú)明顯差異，[SMD=0.12，95%CI（-0.36，0.60），p=0.632]；在CKD3期，SGLT2抑制劑可升高血肌酐（Cr），[SMD=0.17，95%CI（0.04，0.30），p=0.012]，見(jiàn)表3。表3腎功能指標(biāo)的Meta分析結(jié)果腎功能指標(biāo)研究數(shù)樣本量效應(yīng)模型合并效應(yīng)量（95%CI）_慢性腎臟病分期CKD2期CKD2-3期CKD3期CKD4期eGFR變化*5847隨機(jī)-1.92(-3.69,-0.16)p=0.033-0.50(-3.89,2.89)p=0.7724.10(0.67,7.53)p=0.019-2.93(-4.03,-1.83)p=0.000/BUN變化**3555固定0.42(0.26,0.58)p=0.0000.63(0.14,1.12)p=0.012/0.40(0.23,0.57)p=0.000/Cr變化**4807固定0.17(0.04,0.29)p=0.0110.12(-0.36,0.60)p=0.632/0.17(0.04,0.30)p=0.012/注：*提示使用WMD合并效應(yīng)量，**提示使用SMD合并效應(yīng)量2.2.2.3安全性指標(biāo)（1）總不良事件發(fā)生率列入科學(xué)研究中8項(xiàng)報(bào)導(dǎo)了總不良事件發(fā)生率，檢驗(yàn)I2為9.1%，效用實(shí)體模型選固定不動(dòng)，Meta剖析表明，SGLT2抑制劑治療組與對(duì)照組對(duì)比，總不良事件發(fā)生率略微降低[RR=0.98，95%CI（0.97，1.00），p=0.045]。在Wanner等的科學(xué)研究中，列入病人CKD分期付款為1-2期（eGFR^60ml/min/1.73mm），遂獨(dú)立列舉。亞組分析表明，Wanner等的科學(xué)研究中、CKD2期、CKD4期病人，SGLT2抑制劑治療組與對(duì)照組對(duì)比，總不良事件發(fā)生率無(wú)顯著差別，效應(yīng)量各自為[RR=0.99，95%CI（0.97，1.01），p=0.467、RR=0.97，95%CI（0.90，1.05），p=0.463、RR=1.10，95%CI（0.92，1.30），p=0.290]；在CKD3期病人，SGLT2抑制劑可減少總不良事件發(fā)生率，見(jiàn)圖3。圖3SGLT2抑制劑醫(yī)治組與對(duì)照組相比總不良事件發(fā)生率的Meta分析森林圖（2）全因死亡率列入科學(xué)研究中7項(xiàng)報(bào)導(dǎo)了全因死亡率，檢驗(yàn)I2為0.0%，效用實(shí)體模型選固定不動(dòng)，Meta剖析表明，SGLT2抑制劑治療組與對(duì)照組對(duì)比，全因死亡率略微降低，[RR=0.74，95%CI（0.59，0.91），p=0.005]。亞組分析顯示，在Wanner等人的研究中，SGLT2抑制劑可降低全因死亡率，[RR=0.68，95%CI（0.51，0.90），p=0.008]；在CKD3期及CKD4期，兩組患者全因死亡率無(wú)明顯差異，效應(yīng)量分別為[RR=0.84，95%CI（0.60，1.17），p=0.296、RR=0.20，95%CI（0.01，4.03），p=0.294]，見(jiàn)表4。（3）低血糖發(fā)生率納入研究中8項(xiàng)報(bào)道了低血糖發(fā)生率，檢測(cè)I2為44.1%，效應(yīng)模型選固定，Meta分析顯示，SGLT2抑制劑醫(yī)治組與對(duì)照組相比，低血糖發(fā)生率無(wú)明顯差異，[RR=1.00，95%CI（0.94，1.07），p=0.999]。亞組分析顯示，在CKD2期、CKD3期及CKD4期患者，SGLT2抑制劑均不會(huì)增加低血糖事件的發(fā)生率，效應(yīng)量分別為[RR=1.02，95%CI（0.72，1.44），p=0.927、RR=0.92，95%CI（0.84，1.01），p=0.067、RR=1.17，95%CI（0.63，2.17），p=0.627]，見(jiàn)表4。（4）泌尿道感染率列入科學(xué)研究中8項(xiàng)報(bào)導(dǎo)了泌尿道感染率，檢驗(yàn)I2為0.00%，效用實(shí)體模型選固定不動(dòng)，Meta剖析表明，SGLT2抑制劑治療組和對(duì)照實(shí)驗(yàn)對(duì)比，泌尿道感染率無(wú)顯著差別，[RR=0.97，95%CI（0.88，1.07），p=0.560]。亞組分析表明，在CKD2期、CKD3期及CKD4期病人，SGLT2抑制劑均不容易提升泌尿道感染率，效應(yīng)量各自為[RR=0.75，95%CI（0.45，1.24），p=0.257、RR=0.99，95%CI（0.85，1.16），p=0.936、RR=2.33，95%CI（0.65，8.34），p=0.192]，見(jiàn)表4。（5）生殖道感染率列入科學(xué)研究中8項(xiàng)報(bào)導(dǎo)了生殖道感染率，檢驗(yàn)I2為16.7%，效用實(shí)體模型選固定不動(dòng)，Meta剖析表明，SGLT2抑制劑治療組和對(duì)照實(shí)驗(yàn)對(duì)比，生殖道感染率提升，[RR=2.87，95%CI（2.22，3.72），p=0.000]。亞組分析表明，在CKD2期及CKD4期，2組病人生殖道感染率無(wú)顯著差別，效應(yīng)量各自為[RR=0.98，95%CI（0.46，2.09），p=0.967、RR=3.00，95%CI（0.13，71.34），p=0.497]；在CKD3期，SGLT2抑制劑升高生殖道感染率，[RR=2.54，95%CI（1.66，3.90），p=0.000]，見(jiàn)表4。（6）容量減低相關(guān)不良事件發(fā)生率納入研究中8項(xiàng)報(bào)道了容量減低相關(guān)不良事件發(fā)生率，檢測(cè)I2為13.4%，效應(yīng)模型選固定，Meta分析顯示，SGLT2抑制劑醫(yī)治組與對(duì)照組相比，容量減低相關(guān)不良事件發(fā)生率無(wú)明顯差異，[RR=1.18，95%CI（0.97，1.42），p=0.090]。亞組分析顯示，在CKD2期、CKD3期及CKD4期患者，SGLT2抑制劑均不會(huì)增加容量減低相關(guān)不良事件發(fā)生率，效應(yīng)量分別為[RR=0.78，95%CI（0.23，2.66）p=0.686、RR=1.19，95%CI（0.92，1.55），p=0.189、RR=1.00，95%CI（0.15，6.73），p=1.000]，見(jiàn)表4。表4安全性指標(biāo)的Meta分析結(jié)果有效性指標(biāo)研究數(shù)樣本量效應(yīng)模型合并效應(yīng)量（95%CI）_慢性腎臟病分期CKD1-2期CKD2期CKD3期CKD4期總不良事件發(fā)生率89352固定0.98(0.97,1.00)p=0.0450.99(0.97,1.01)p=0.4670.97(0.90,1.05)p=0.4630.97(0.95,1.00)

p=0.0421.10(0.92,1.30)

p=0.290全因死亡率79210固定0.74(0.59,0.91)p=0.0050.68(0.51,0.90)p=0.008#0.84(0.60,1.17)

p=0.2960.20(0.01,4.03)

p=0.294低血糖發(fā)生率89352固定1.00(0.94,1.07)p=0.9991.09(0.98,1.20)p=0.1041.02(0.72,1.44)p=0.9270.92(0.84,1.01)

P=0.0671.17(0.63,2.17)

p=0.627泌尿道感染率89352固定0.97(0.88,1.07)p=0.5600.96(0.85,1.10)p=0.5690.75(0.45,1.24)p=0.2570.99(0.85,1.16)

p=0.9362.33(0.65,8.34)

p=0.192生殖道感染率89352固定2.87(2.22,3.72)p=0.0003.68(2.56,5.30)p=0.0000.98(0.46,2.09)p=0.9672.54(1.66,3.90)

p=0.0003.00(0.13,71.34)

p=0.497容量減低相關(guān)不良事件發(fā)生率&89352固定1.18(0.97,1.42)p=0.0901.19(0.90,1.58)p=0.2260.78(0.23,2.66)p=0.6861.99(0.92,1.55)

p=0.1891.00(0.15,6.73)

p=1.0002.2.2.4發(fā)表偏倚分析以總不良事件發(fā)生率為指標(biāo)使用Begg法評(píng)估納入研究的發(fā)表偏倚，Pr>IzI=0.893（連續(xù)性矯正后），提示納入的研究發(fā)表偏倚可接受，漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，見(jiàn)圖4。圖4以總不良事件發(fā)生率為指標(biāo)的納入研究發(fā)表偏移檢測(cè)2.2.2.5敏感性分析以糖化血紅蛋白（HbA1c）為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定，見(jiàn)圖5。圖5以糖化血紅蛋白（HbAlc）為指標(biāo)的敏感性分析2.2.2.6其他亞組分析（1）針對(duì)腎功能指標(biāo)根據(jù)用藥療程進(jìn)行亞組分析針對(duì)腎功能指標(biāo)，根據(jù)用藥療程進(jìn)行亞組分析，顯示在用藥療程為24周的亞組中，eGFR輕度減低，[WMD=-2.59，95%CI（-3.74，-1.43），p=0.000]，在用藥療程為52周的亞組中，eGFR的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，[WMD=-1.09，95%CI（-7.56，5.39），p=0.742]；在用藥療程為24周的亞組中，BUN輕度升高，[SMD=0.56，95%CI（0.32，0.81），p=0.000]，在用藥療程為52周的亞組中，BUN水平較24周略有減低，[SMD=0.32，95%CI（0.11，0.53），p=0.002]；在用藥療程為24周和52周的亞組分析中，血Cr的變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，效應(yīng)量分別為[SMD=0.15，95%CI（-0.04，0.34），p=0.119、SMD=0.21，95%CI（-0.04，0.46），p=0.107]，見(jiàn)表5。表5針對(duì)腎功能指標(biāo)根據(jù)用藥療程進(jìn)行亞組分析的結(jié)果腎功能指標(biāo)研究數(shù)樣本量效應(yīng)模型用藥療程24周52周eGFR變化*5847隨機(jī)-2.59(-3.74，-1.43)-1.09(-7.56，5.39)p=0.000p=0.742BUN變化**3555固定0.56(0.32，0.81)0.32(0.11，0.53)p=0.000p=0.002Cr變化**4807固定0.15(-0.04，0.34)0.21(-0.04，0.46)p=0.119p=0.107注：*提示使用WMD合并效應(yīng)量，**提示使用SMD合并效應(yīng)量（2）針對(duì)安全性指標(biāo)中陽(yáng)性結(jié)果根據(jù)用藥療程進(jìn)行亞組分析針對(duì)上述安全性指標(biāo)中的陽(yáng)性結(jié)果，對(duì)總不良事件發(fā)生率、全因死亡率、生殖道感染率再次根據(jù)用藥療程進(jìn)行亞組分析，顯示用藥療程為24周/26周的亞組中，兩組患者總不良事件發(fā)生率無(wú)明顯差異，[RR=0.99，95%CI（0.93，1.05），p=0.666]，在52周的亞組中，SGLT2抑制劑醫(yī)治組總不良事件發(fā)生率略有減低，[RR=0.98，95%CI（0.97，1.00），p=0.034]；全因死亡率在用藥療程為24周/26周的亞組中無(wú)明顯差異，[RR=0.71，95%CI（0.31，1.65），p=0.428]，在用藥療程為52周的亞組中，SGLT2抑制劑醫(yī)治組全因死亡率略有減低，[RR=0.74，95%CI（0.59，0.92），p=0.007]；兩組患者的生殖道感染率在用藥療程為24周/26周及52周的亞組中均增加，效應(yīng)量分別為[RR=2.68，95%CI（1.33，5.42），p=0.006]、[RR=2.90，95%CI（2.20，3.82），p=0.000]，見(jiàn)表6。表6針對(duì)安全性指標(biāo)中陽(yáng)性結(jié)果根據(jù)用藥療程進(jìn)行亞組分析的結(jié)果安全性指標(biāo)研究數(shù)樣本量效應(yīng)模型用藥療程24周/26周52周總不良事件發(fā)生率89352固定0.99(0.93，1.05)0.98(0.97,1.00)p=0.666p=0.034全因死亡率79210固定0.71(0.31，1.65)0.74(0.59，0.92)p=0.428p=0.007生殖道感染率89352固定2.68(1.33，5.42)2.90(2.20，3.82)p=0.006p=0.0003討論3.1結(jié)果總結(jié)及分析目前市面上的降糖藥物種類(lèi)繁多，經(jīng)典的治療藥品包括胰島素、二甲雙胍、磺脈類(lèi)和非磺脈類(lèi)促泌劑、a-葡糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類(lèi)，胰島素和兩種類(lèi)型的胰島素促泌劑均可以增加低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)，二甲雙胍用于特殊的患者會(huì)增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，a-葡糖苷酶抑制劑在腎功能?chē)?yán)重?fù)p害患者中使用受限，噻唑烷二酮類(lèi)增加液體潴留、增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，會(huì)增加發(fā)生HF的風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2抑制劑是一種新型的降糖藥，臨床觀察到具有降低血糖、控制血壓、減輕體重、調(diào)節(jié)血脂、降低尿酸等多種作用，以往國(guó)際上的Meta分析主要關(guān)注的是其單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用的有效性與安全性，本文主要討論其用于合并慢性腎臟病的2型糖尿病患者的相關(guān)問(wèn)題，分析在不同CKD分期的患者中使用SGLT2抑制劑的有效性、腎功能變化、安全性。針對(duì)有效性指標(biāo)，整體來(lái)說(shuō)，SGLT2抑制劑可有效降低HbA1c[WMD=-0.26，95%CI（-0.38，-0.14），p=0.000]、FPG[SMD=-0.51，95%CI（-0.77，-0.26），p=0.000]、BW[WMD=-1.61，95%CI（-1.83，-1.38），p=0.000]、SBP[WMD=-4.12，95%CI（-4.98，-3.25），p=0.000]、DBP[WMD=-2.17，95%CI（-2.76，-1.58），p=0.000]。亞組分析顯示，在控制HbA1c、FPG、BW方面，用于CKD分期為2-3期的2型糖尿病患者，SGLT2抑制劑均有效，用于CKD4期的2型糖尿病患者無(wú)效；在控制SBP方面，SGLT2抑制劑用于CKD分期為2-4期的2型糖尿病患者均有效；在控制DBP方面，用于CKD分期為2期及4期的2型糖尿病患者有效，用于CKD3期的2型糖尿病患者無(wú)效。隨著腎功能的從CKD2期進(jìn)展到3期，SGLT2抑制劑的有效性有所減低。針對(duì)腎功能指標(biāo)，整體來(lái)說(shuō)，SGLT2抑制劑可降低eGFR[WMD=-1.92，95%CI（-3.69，-0.16），p=0.033]，升高BUN[SMD=0.42，95%CI（0.26，0.58），p=0.000]、Cr[SMD=0.17，95%CI（0.04，0.29），p=0.011]。亞組分析顯示，在CKD2期的2型糖尿病患者，SGLT2抑制劑醫(yī)治組與對(duì)照組相比，eGFR、Cr變化無(wú)顯著差異，BUN略有升高；在CKD3期的2型糖尿病患者，SGLT2抑制劑醫(yī)治組eGFR降低，BUN、Cr升高。提示隨著腎功能的從CKD2期進(jìn)展到CKD3期，使用SGLT2抑制劑，腎功能呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。根據(jù)用藥療程再次進(jìn)行亞組分析，在用藥療程為24周的亞組中，eGFR呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，在用藥療程為52周的亞組中，eGFR的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在用藥療程為24周的亞組中，BUN升高，在用藥療程為52周的亞組中，BUN水平較24周略有減低；在用藥療程為24周和52周的亞組分變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示，短期內(nèi)腎功能呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，隨著治療周期的延長(zhǎng)，腎功能呈現(xiàn)保留趨勢(shì)。針對(duì)安全性指標(biāo)，SGLT2抑制劑可降低總不良事件發(fā)生率[RR=0.98，95%CI（0.97，1.00），p=0.045]及全因死亡率[RR=0.74，95%CI（0.59，0.91），p=0.005]，升高生殖道感染率[RR=2.87，95%CI（2.22，3.72），p=0.000]，對(duì)低血糖發(fā)生率、泌尿道感染率及容量減低相關(guān)不良事件發(fā)生率均無(wú)顯著影響，效應(yīng)量分別為[RR=1.00，95%CI（0.94，1.07），p=0.999、RR=0.97，95%CI（0.88，1.07），p=0.560、RR=1.18，95%CI（0.97，1.42），p=0.090]。亞組分析顯示，總不良事件發(fā)生率的減低在CKD3期患者有意義，全因死亡率的減低在CKD分期為1-2期患者有意義，生殖道感染率的升高在CKD分期為1-2、3期均有意義，各指標(biāo)于CKD4期均無(wú)意義。由于Wanner等人的研究中樣本量較大，所有的安全性指標(biāo)合并效應(yīng)量很大程度上受到此研究的影響。各不良事件的發(fā)生率與CKD分期的進(jìn)展無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，隨著治療周期的延長(zhǎng)，總不良事件發(fā)生率及全因死亡率的減低更趨于有意義，生殖道感染率有增加的趨勢(shì)。腎臟在人體中肩負(fù)著濾過(guò)、重吸收、糖異生、旁分泌等多種功能，是人體中最重要的器官之一。腎小球?yàn)V過(guò)屏障（GlomerularFiltrationBarrier，GFB）由三層組成：最內(nèi)層的血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球基底膜和最外層的足細(xì)胞，通過(guò)電荷平衡及分子大小的控制防止大分子物質(zhì)進(jìn)入尿路。這是一種高度專(zhuān)業(yè)化的超濾裝置，能夠過(guò)濾大量對(duì)水具有高滲透性的流體和流體中的中小溶質(zhì)，同時(shí)有效地保留循環(huán)中較大分子物質(zhì)。糖尿病患者發(fā)生慢性腎臟病，濾過(guò)屏障受損引起微量蛋白尿是起始，濾過(guò)屏障受損為多種信號(hào)分子的過(guò)度激活提供平臺(tái)。其中，轉(zhuǎn)錄因子、炎癥因子、細(xì)胞因子、趨化因子和血管活性分子等異常信號(hào)分子的失調(diào)，使腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、腎小球基底膜增厚、系膜擴(kuò)張、細(xì)胞外基質(zhì)累積、間質(zhì)纖維化和腎小球硬化，最終引起終末腎損害。當(dāng)CKD分期達(dá)到3期及以上時(shí)，腎臟的血流量及濾過(guò)率已逐漸減低，有限的腎單位承擔(dān)著更高的工作負(fù)荷，需要更高的濾過(guò)壓力，將進(jìn)一步加重足細(xì)胞的損失。此外，增加的系膜擴(kuò)張使濾過(guò)表面積降低，也會(huì)顯著降低濾過(guò)率并增加球內(nèi)壓力，這種循環(huán)的改變使各種問(wèn)題復(fù)雜化[19]。SGLT2抑制劑的作用靶點(diǎn)位于腎臟近曲小管的SGLT2，在這樣的階段使用SGLT2抑制劑，有效性自然有所減低。對(duì)于腎功能的影響，本研究提示對(duì)于合并慢性腎臟病的2型糖尿病患者，使用SGLT2抑制劑后短期內(nèi)腎功能下降，推測(cè)可能是由于血流動(dòng)力學(xué)改變引起的，與急性容量負(fù)荷減低或管球反饋（TubuloglomerularFeedback，TGF）的快速上調(diào)有關(guān)，并非藥物引起腎臟結(jié)構(gòu)發(fā)生損傷；隨著治療周期的延長(zhǎng)，腎功能呈現(xiàn)保留趨勢(shì)，可能與SGLT2抑制劑的遠(yuǎn)期腎臟保護(hù)作用有關(guān)。臨床工作中，合并慢性腎臟病的2型糖尿病患者，往往是病程較長(zhǎng)、多病共存的老年患者，這種遠(yuǎn)期的腎臟保護(hù)作用可能需要更長(zhǎng)的用藥時(shí)間才能顯現(xiàn)。2016年更新的中國(guó)專(zhuān)家建議認(rèn)為，在45WeGFRV60ml/（min?1.73m2）的患者可減量使用，對(duì)于老年患者要求eGFRN60ml/（min.1.73m2），在應(yīng)用的過(guò)程中必須及時(shí)關(guān)注腎功能的改變[20]?？偛涣际录l(fā)生率及全因死亡率的減低，與國(guó)際上的相關(guān)研究結(jié)果基本一致。在Gaede等人進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病和微量白蛋白尿患者的研究中，強(qiáng)化治療組心血管和微血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低約50%，Savarese等人的研究中，控制慢性腎臟病使尿中白蛋白排出量減少，可減少糖尿病和或高血壓患者心腦血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。這種良性作用考慮與其降低血糖、控制血壓、減輕體重、調(diào)節(jié)血脂、降低尿酸等多效性有關(guān)，也與其腎臟保護(hù)作用、心血管系統(tǒng)保護(hù)作用相關(guān)。根據(jù)用藥療程進(jìn)行的亞組分析顯示，隨著用藥療程的延長(zhǎng)，總不良事件發(fā)生率及全因死亡率的減低更趨于有意義，說(shuō)明長(zhǎng)期用藥收益更大。生殖道感染率的升高，主要是由于其引起腎臟排出葡萄糖的同時(shí)，使泌尿生殖道局部的葡萄糖濃度增加，為多種細(xì)菌提供了足夠的底物同時(shí)改變了局部?jī)?nèi)環(huán)境（由于生理原因，女性多于男性）。根據(jù)用藥療程進(jìn)行的亞組分析顯示，隨著用藥療程的延長(zhǎng)，生殖道感染率有增加的趨勢(shì)。并沒(méi)有增加泌尿道感染率，考慮或許與滲透性利尿作用使尿液及時(shí)排出有關(guān)。感染也是慢性腎臟病發(fā)生與發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一，我國(guó)2016年更新的中國(guó)專(zhuān)家建議認(rèn)為，抗感染治療時(shí)建議暫停SGLT2抑制劑，感染治愈后可繼續(xù)使用，因此在合并慢性腎臟病的2型糖尿病患者，給予SGLT2抑制劑時(shí)，更需要關(guān)注感染的情況（尤其是女性生殖道感染）。本研究提示SGLT2抑制劑不增加低血糖發(fā)生率，與國(guó)際上相關(guān)Meta分析結(jié)果有差異。Liu等人的研究中，為評(píng)價(jià)SGLT2抑制劑的中-長(zhǎng)期有效性與安全性，納入研究用藥療程至少52周，顯示對(duì)于2型糖尿病患者，SGLT2抑制劑可顯著降低發(fā)生低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)，考慮我們與Liu等人納入研究的基礎(chǔ)治療方案的差異及SGLT2抑制劑用藥療程的差異有關(guān)。2016年更新的中國(guó)專(zhuān)家建議認(rèn)為，單獨(dú)使用SGLT2抑制劑不增加低血糖發(fā)生率，與胰島素/磺脈類(lèi)促泌劑/非磺脈類(lèi)促泌劑聯(lián)合使用時(shí)，低血糖的風(fēng)險(xiǎn)才有可能增加。過(guò)度利尿有可能會(huì)引起容量減低相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括低血壓、脫水、頭暈等，本研究顯示，SGLT2抑制劑并沒(méi)有增加容量減低相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，提示其利尿作用相對(duì)溫和[21-23]。納入研究中，Kohan等人的研究中，使用達(dá)格列凈治療的患者白蛋白尿減少；Yale等人的研究中，卡格列凈治療組中從正常白蛋白尿進(jìn)展到微量白蛋白尿或從微量白蛋白尿進(jìn)展到大量蛋白尿的受試者比例減低；Barnett等人的研究中，SGLT2抑制劑治療組的從大量蛋白尿轉(zhuǎn)化為微量白蛋白尿或從微量白蛋蛋白尿的比例高SI；Takashima等人啲研究中病例數(shù)少，尿微量白蛋白與肌酐比值（UrinaryAlbumintoCreatiineRatio，UACR）指標(biāo)的變化為偏態(tài)分布資料，在病例數(shù)少的情況下不能按照公式轉(zhuǎn)化。所以說(shuō)對(duì)于微量白蛋白尿的變化情況，各研究的結(jié)局指標(biāo)不能統(tǒng)一，因此沒(méi)有進(jìn)行蛋白尿減少的Meta分析，但各研究均提示SGLT2抑制劑可減輕白蛋白尿。3.2SGLT2抑制劑的心臟及腎臟保護(hù)作用第一、糾正高糖腎毒性。SGLT2抑制劑的降糖作用是十分明確的，Powell等人的研究中SGLT2抑制劑單獨(dú)治療可降低HbA1c0.37%～1.16%，H?ring等人的研究中，用藥療程為24周的恩格列凈治療組HbA1c明顯降低，26%-32%的患者在第24周達(dá)到HbA1c<7.0%，本研究中對(duì)于合并慢性腎臟病的2型糖尿病患者，SGLT2抑制劑可明顯降低HbA1c[WMD=-0.26，95%CI（-0.38，-0.14），p=0.000]、FPG[SMD=-0.51，95%CI（-0.77，-0.26），p=0.000]。SGLT2抑制劑通過(guò)阻斷腎臟對(duì)葡萄糖的再吸收，增加葡萄糖在尿液中的排出，獨(dú)立于胰島素發(fā)揮降低血葡萄糖的作用。這種降低血葡萄糖的作用可直接減輕高糖對(duì)腎臟內(nèi)各種細(xì)胞的損傷；高糖對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的刺激減少，可以使糖基化蛋白水平顯著降低，進(jìn)而使AGEs產(chǎn)出減少，延緩腎小球基底膜的增厚，減輕系膜擴(kuò)張；抑制多元醇代謝通路的過(guò)度激活，山梨醇及果糖的產(chǎn)出減少，可減輕或防止腎臟水腫；推測(cè)這種降低血糖的作用可能有助于減輕高糖對(duì)腎神經(jīng)的損害，進(jìn)而改善2型糖尿病患者的腎臟血流動(dòng)力學(xué)[24-26]。第二、抗炎及抗纖維化作用。胰島素抵抗、β細(xì)胞功能異常是2型糖尿病患者的核心缺陷，在Merovci等人的研究中，對(duì)于接受達(dá)格列凈或安慰劑治療的患在治療前后分別進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OralGlucoseToleranceTest，OGTT）和葡萄糖鉗夾試驗(yàn)，說(shuō)明達(dá)格列凈可顯著改善全身胰島素敏感性，提高β細(xì)胞功能。胰島素是一種強(qiáng)大的脂解作用的抑制劑，可顯著降低血漿FFA濃度。臨床研究中，SGLT2抑制劑可升高HDL-C2.1%-9.3%[27]，小幅度降低TG水平，對(duì)LDL-C水平的影響各研究結(jié)果并不一致，并不增加LDL/HDL比值，提示SGLT2抑制劑具有調(diào)節(jié)血脂代謝的作用。在Kojima等人的2型糖尿病大鼠模型中，SGLT2抑制劑魯格列凈的使用可減少蛋白尿并防止腎小球率過(guò)率下降，降低腎小球損傷、腎纖維化、腎小管壞死的程度。Panchapakesan等人進(jìn)行的體外研究中，恩格列凈可逆轉(zhuǎn)高糖誘導(dǎo)的TLR4及CIV表達(dá)、降低NF-kB和AP-1的DNA結(jié)合活性、降低IL-6分泌，TLR4是一種參與NF-kB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的重要的免疫調(diào)節(jié)蛋白，NF-kB和AP-1都是介導(dǎo)腎臟纖維化和炎癥通路的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，IL-6是一種重要的促炎細(xì)胞因子。SGLT2抑制劑的這種改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)β細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)血脂代謝紊亂的作用，可減少各種有毒的中間產(chǎn)物的產(chǎn)生，減少對(duì)各種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的刺激，限制腎臟的炎癥及纖維化反應(yīng)，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。第三、局部血流動(dòng)力學(xué)改善。一方面，SGLT2抑制劑可同時(shí)抑制近端小管對(duì)葡萄糖和鈉離子的重吸收，可使致密斑處的鈉離子濃度的正?；?，有助于恢復(fù)腎臟管球平衡，改善腎小球超濾并降低蛋白尿。超濾的緩解可減輕局部RAAS的過(guò)度激活，減輕各種血管活性物質(zhì)對(duì)腎臟的損害，限制腎臟的炎癥及纖維化改變。另一方面，SGLT2抑制劑可通過(guò)調(diào)節(jié)TGF，使傳入小動(dòng)脈收縮進(jìn)而降低球內(nèi)壓力，也有助于改善局部的血流動(dòng)力學(xué)。氧化應(yīng)激被認(rèn)為是各種途徑引起腎臟損害的共有通路，Nishimura等人的研究中，恩格列凈可減少日本2型糖尿病患者8-iso-PGF2α（一種氧化應(yīng)激的標(biāo)志）水平，推測(cè)以上三種保護(hù)作用，或許協(xié)同的作用于糖尿病患者發(fā)生或發(fā)展慢性腎臟病的各個(gè)步驟，減少氧化應(yīng)激，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)，延緩腎小球基底膜的增厚，減輕系膜擴(kuò)張，限制腎小球和腎臟間質(zhì)的纖維化乃至硬化，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[28]。第四、改善慢性腎臟病發(fā)生及發(fā)展的多種風(fēng)險(xiǎn)因素。一方面，SGLT2抑制劑可以改善心臟的能量代謝，減少心臟局部有毒代謝產(chǎn)物的產(chǎn)出，減輕腎臟負(fù)擔(dān)；另一方面，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用SGLT2抑制劑達(dá)格列凈進(jìn)行降糖治療，小鼠的心室壁肥厚降低，E/A比值改善，等容舒張時(shí)間及E峰減速時(shí)間降低，提示SGLT2抑制劑可改善心室重構(gòu)及心臟功能，這種對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用可間接的發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。高血壓是慢性腎臟病發(fā)生及發(fā)展的經(jīng)典風(fēng)險(xiǎn)因素之一，有效降低血壓是預(yù)防微量白蛋白尿發(fā)展、延緩腎病進(jìn)展至更晚期的重要策略。SGLT2抑制劑的降壓作用明確，Mazidi等人的分析顯示SGLT2抑制劑治療后收縮壓降低2.46mmHg，舒張壓降低1.46mmHg，在本研究中對(duì)于合并慢性腎臟病的2型糖尿病患者，可降低SBP[WMD=-4.12，95%CI（-4.98，-3.25），p=0.000]、DBP[WMD=-2.17，95%CI（-2.76，-1.58），p=0.000]。這種降壓作用歸因于以葡萄糖排泄為基礎(chǔ)的滲透性利尿作用及利鈉作用，與能量代謝改善減輕相應(yīng)的血管效應(yīng)有關(guān)，當(dāng)然也與其控制其他危險(xiǎn)因素相關(guān)。糖尿病腎病與高血壓之間的關(guān)系是雙向的，長(zhǎng)期糖尿病累及腎臟會(huì)引起高血壓的發(fā)展，SGLT2抑制劑的腎臟保護(hù)作用可減輕高血壓發(fā)病機(jī)制中的幾個(gè)步驟有助于降壓。動(dòng)脈硬化與高血壓互為危險(xiǎn)因素，Cherney等人的研究中，恩格列凈顯著降低收縮壓及頸-橈動(dòng)脈、頸-股動(dòng)脈脈搏波速度，這種抗動(dòng)脈硬化作用有助于改善血壓控制，而降壓作用有助于減少動(dòng)脈硬化。肥胖是高血壓的危險(xiǎn)因素，Mazidi等人的薈萃分析顯示SGLT2抑制劑減輕體重1.88kg，本研究中對(duì)于合并慢性腎臟病的2型糖尿病患者，使用SGLT2抑制劑可有效減輕體重（BW）[WMD=-1.61，95%CI（-1.83，-1.38），p=0.000]，這種作用短期內(nèi)依賴(lài)其滲透性利尿作用，長(zhǎng)期則依賴(lài)其促進(jìn)熱量從尿中損失進(jìn)而改善內(nèi)臟型肥胖，與其調(diào)節(jié)血脂代謝紊亂的作用也有一定的相關(guān)性。血尿酸水平增高可以誘發(fā)炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，尿酸本身可以引起腎血流動(dòng)力學(xué)自動(dòng)調(diào)節(jié)受損，與高血壓、動(dòng)脈硬化、慢性腎臟病的發(fā)生與進(jìn)展均有關(guān)系，降低血清尿酸水平是預(yù)防腎功能衰竭的一種潛在方法。多項(xiàng)研究表明SGLT2抑制劑有助于控制尿酸水平，當(dāng)恩格列凈在腎臟增加葡萄糖排泄的同時(shí)可促進(jìn)近曲小管的SLC2A9介導(dǎo)的尿酸排泄。所以，SGLT2抑制劑可改善心臟功能、有效降低血壓、減少動(dòng)脈硬化、減輕體重、降低尿酸水平，控制慢性腎臟病發(fā)生及發(fā)展中的多種風(fēng)險(xiǎn)因素，發(fā)揮良性作用[29]。近十年來(lái)，我們以十分驚人的速度跨入了人口老齡化的另一個(gè)重要階段，受多種因素的影響，合并慢性腎臟病的糖尿病患者已經(jīng)成為我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)中的重要組成部分。由于這種病人常常衰弱、多病共存，需要特別關(guān)注各種藥物的安全性問(wèn)題。目前市面上的降糖藥物種類(lèi)繁多，胰島素和兩種類(lèi)型的胰島素促泌劑均可以增加低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)，二甲雙胍用于特殊的患者會(huì)增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，α-葡糖苷酶抑制劑在腎功能?chē)?yán)重?fù)p害患者中使用受限，噻唑烷二酮類(lèi)增加液體潴留、增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，會(huì)增加發(fā)生HF的風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2抑制劑的出現(xiàn)，為這種病人的治療提供了一種新的選擇，通過(guò)糾正高糖腎毒性、抗炎及抗纖維化作用、改善血流動(dòng)力學(xué)、改善慢性腎臟病發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中的多種風(fēng)險(xiǎn)因素，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，可滿(mǎn)足目前糖尿病治療中的多種需求，或許可以延伸到用于非糖尿病患者[30]。3.3局限性本研究共納入9項(xiàng)RCTs，從有效性指標(biāo)、腎功能指標(biāo)、安全性指標(biāo)三個(gè)方面，包括HbA1c變化、FPG變化、BW變化、SBP變化、DBP變化、eGFR變化、BUN變化、Cr變化、總不良事件發(fā)生率、全因死亡率、低血糖發(fā)生率、泌尿道感染率、生殖道感染率、容量減低相關(guān)不良事件發(fā)生率共14個(gè)結(jié)局指標(biāo)，討論了SGLT2抑制劑治療2型糖尿病合并慢性腎臟病的有效性與安全性。盡管方法嚴(yán)謹(jǐn)，仍然存在一定的局限性：第一，納入研究中，Yale等的研究中96.3%的患者使用了胰島素或磺脲類(lèi)藥物，Wanner等人的研究中44.7%的患者使用了胰島素，80.7%的患者使用了RAAS抑制劑，Grunberger等人的研究中埃格列凈5mg、10mg、安慰劑醫(yī)治組分別有96.8%、95.5%、98.1%的患者使用了胰島素，其余研究未標(biāo)注基礎(chǔ)治療方案，這種基礎(chǔ)治療方案對(duì)結(jié)果的影響無(wú)法評(píng)估。第二、亞組分析中，將腎功能的短期減低和長(zhǎng)期保留相結(jié)合，可能會(huì)模糊對(duì)2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的整體腎功能評(píng)價(jià)。第三、MDRD方程運(yùn)算eGFR更適用于CKD3期的患者，對(duì)于CKD1、2期患者和健康人可能低估。第四、納入的9項(xiàng)研究中，達(dá)格列凈（2項(xiàng)）、卡格列凈（2項(xiàng)）、恩格列凈（2項(xiàng)）、伊格列凈（1項(xiàng)）、魯格列凈（1項(xiàng)）、埃格列凈（1項(xiàng)），這幾種藥物的受體及排泄是有差異的，由于數(shù)量有限不能按照藥品進(jìn)行亞組分析，也沒(méi)有進(jìn)行大劑量組與小劑量組的亞組分析。第五，納入研究中，用藥療程分布在24-52周，可能是異質(zhì)性的來(lái)源。第六、納入研究中，均為已發(fā)表的英文研究，可能存在偏倚。4結(jié)論綜上所述，在CKD2期的2型糖尿病患者，使用SGLT2抑制劑有效、安全；在CKD3期的2型糖尿病患者，療效有所下降，腎功能指標(biāo)隨著治療周期的延長(zhǎng)呈現(xiàn)保留趨勢(shì)，在本分期中使用SGLT2抑制劑生殖道感染率增加；CKD4期及以上的2型糖尿病患者，數(shù)據(jù)有限。所以，對(duì)于CKD2期的患者可以正常使用SGLT2抑制劑，對(duì)于CKD3期的患者，可能需要調(diào)整藥物劑量，對(duì)于CKD4期及以上的患者暫不推薦。使用過(guò)程中需要更多的關(guān)注腎功能變化及生殖道感染的情況。由于上述局限性，仍需要大量多中心試驗(yàn)討論SGLT2抑制劑用于2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的有效性與安全性。

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