氫氣在炎癥性腸病中的研究進(jìn)展2026炎癥性腸病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一種慢性且反復(fù)發(fā)作的腸道炎癥性疾病，主要包括克羅恩?。–rohn'sdisease，CD）、潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerativecolitis，UC）和未分類炎癥性腸?。╥nflammatoryboweldisease-unclassified，IBD-U）［1-2］。流行病學(xué)資料顯示近三十年來全球IBD的發(fā)病率增加了22.78%［3］；我國IBD的發(fā)病率從1.45/10萬上升至3.62/10萬，總體上升幅度為149.66%［4］。IBD發(fā)病機制復(fù)雜，是遺傳、環(huán)境、上皮屏障、免疫和腸道菌群等多種因素相互作用的結(jié)果，迄今為止尚無根治的方法［1］。研究表明生物制劑等藥物雖能有效緩解病情［5］，但價格昂貴且治療成本較高。因此，需要優(yōu)化現(xiàn)有治療方案并開發(fā)高效低耗的新型治療方式。氫氣作為一種新型氣體信號分子，可通過吸入、飲用或注射富氫水（hydrogen-richwater，HRW）的方式進(jìn)入機體發(fā)揮抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)腸道菌群等作用［6-7］。氫氣還可以通過影響腸道菌群結(jié)構(gòu)及其代謝譜修復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)，這為氫氣通過多靶點干預(yù)IBD提供了理論依據(jù)［8-9］。目前臨床上關(guān)于IBD活動度的評估方面仍缺乏便捷、經(jīng)濟的評估方式。已有臨床研究表明腸道內(nèi)氫氣濃度的變化與IBD疾病活動度相關(guān)，氫氣可能是IBD的一種新型無創(chuàng)生物標(biāo)志物。本文總結(jié)氫氣在IBD中的作用機制，并探討其在IBD活動度評估中的應(yīng)用潛力，為未來氫氣應(yīng)用于IBD診治的相關(guān)研究提供參考。1

氫氣的性質(zhì)氫氣作為自然界最小的氣體分子，在常溫常壓下具有無色、無味、無毒、無臭及化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定等特性。值得注意的是，氫氣作為一種非極性分子，能夠迅速穿透生物膜和血腦屏障，高效分布于多種組織和器官中，基于該特性，有許多學(xué)者將氫氣稱為“奇跡”分子。早期，氫氣因其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性被視為惰性氣體，對其在生物體內(nèi)的作用的研究一直未受到重視。1975年，Dole團隊發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，在8個大氣壓條件下，將患有鱗狀細(xì)胞癌的小鼠暴露于含有97.5%氫氣與2.5%氧氣混合氣體的環(huán)境中干預(yù)兩周后，小鼠皮膚腫瘤的體積顯著減小［10］。該研究首次證實氫氣具有抗腫瘤效應(yīng)，但因氫氣易燃易爆的特性，這項研究并未引起人們的關(guān)注。2007年Ohsawa團隊發(fā)表的突破性研究揭示了低濃度的氫氣可以選擇性地清除羥基自由基和過氧亞硝基陰離子，發(fā)揮抗氧化特性［11］。隨后，關(guān)于氫氣的醫(yī)學(xué)研究逐漸增多。目前研究表明，氫氣代謝在腸道炎癥期間發(fā)揮重要作用［12-13］。機制上，氫氣除了選擇性清除強氧化性自由基，還可以通過抑制核因子-κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）信號通路、激活Keap1/Nrf2信號通路，發(fā)揮抗炎抗氧化作用［14-15］。氫氣作為人體內(nèi)碳水化合物發(fā)酵的最終代謝產(chǎn)物，其在腸道內(nèi)的產(chǎn)生和消耗是一個動態(tài)平衡的過程。宏基因組學(xué)研究表明人類腸道微生物組中高達(dá)70%的腸道菌株都攜帶氫化酶基因，提示氫氣可能是反映腸道微生態(tài)平衡的核心產(chǎn)物［16］。2

氫氣在IBD中的作用機制2.1

氫氣對炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)IBD病理進(jìn)展中腸黏膜遭受嚴(yán)重?fù)p傷，主要是因為腸黏膜中過度激活的免疫反應(yīng)導(dǎo)致大量白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-12等促炎因子釋放，引發(fā)持續(xù)性炎癥和組織損傷［17］。研究表明在硫酸葡聚糖鈉鹽（dextransulfatesodium，DSS）誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中，HRW干預(yù)后，可以抑制腸黏膜中過度激活的炎性反應(yīng)，從而修復(fù)受損的腸黏膜［18］。此外，HRW干預(yù)還可以顯著緩解2，4，6-三硝基苯磺酸（2，4，6-trinitro-benzenesulfonicacid，TNBS）誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎的腹痛癥狀［19］。動物實驗中，HRW干預(yù)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎與柳氮磺吡啶單用的療效一致，且HRW與柳氮磺吡啶兩藥聯(lián)用可以產(chǎn)生協(xié)同增效作用［20］。免疫通路的異常激活是柳氮磺吡啶作為治療IBD與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的共有常規(guī)治療藥物的理論依據(jù)［21］。目前有關(guān)HRW的臨床研究表明飲用或注射HRW對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者具有明顯的治療效果：在降低疾病活動度和炎性因子水平的同時，其在臨床使用中的安全性也得到了驗證［22］。Nrf2、NF-κB和血紅素氧合酶1（hemeoxygenase-1，HO-1）等信號通路的異常被認(rèn)為在IBD發(fā)病機制中具有重要作用［23］。HRW可通過激活Nrf2信號通路和抑制NF-κB信號通路來改善脂多糖誘導(dǎo)的大鼠慢性腸道炎癥［24］。HO-1的表達(dá)受多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，Nrf2作為HO-1關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子能夠促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄［25］。研究表明在DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎中，HRW干預(yù)可以促進(jìn)HO-1的表達(dá)，從而修復(fù)受損的腸黏膜屏障［26］。此外，巨噬細(xì)胞在IBD的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用，IBD中促炎巨噬細(xì)胞的過度激活會導(dǎo)致腸黏膜損傷［27］；而HRW通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)，促使巨噬細(xì)胞從促炎型向抗炎型重編程以及減少腸道促炎型巨噬細(xì)胞的浸潤，顯著減輕炎癥反應(yīng)［28-29］?？傊?，目前研究表明HRW可以通過調(diào)節(jié)IBD中關(guān)鍵信號通路、免疫細(xì)胞及相關(guān)免疫因子緩解IBD。氫氣對IBD中炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)是一種多靶點干預(yù)，然而氫氣對腸道特定免疫細(xì)胞的調(diào)控機制尚未闡明，未來需要進(jìn)一步研究。2.2

氫氣的抗氧化作用氧化應(yīng)激在IBD的病理進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的過度產(chǎn)生可以導(dǎo)致腸黏膜損傷和相關(guān)炎癥信號通路的激活［30］。結(jié)腸炎小鼠模型的炎癥損傷嚴(yán)重程度與ROS密切相關(guān)，過度產(chǎn)生的ROS可以加劇免疫細(xì)胞在IBD中的炎癥反應(yīng)，并進(jìn)一步造成組織損傷［31］。氫氣作為一種新型抗氧化劑可能是治療IBD的一種潛在新方法，補充氫氣可以顯著降低ROS的水平，緩解腸道炎癥［19，32］。通過HRW干預(yù)，可顯著降低ROS、丙二醛（malondialdehyde，MDA）及髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）的水平，同時提高抗氧化劑超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）和谷胱甘肽（glutathione，GSH）的含量以抑制腸道中的氧化應(yīng)激反應(yīng)［26，33］。此外，臨床研究表明，飲用HRW可以減少代謝綜合征患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平［34］。但氫氣在水中的溶解度較低，且患者每天的飲水量有限，限制了HRW的應(yīng)用和療效。因此，研究人員設(shè)計了靶向腸道的氫釋放微膠囊，實現(xiàn)了靶向腸道、高劑量和可持續(xù)的氫氣遞送，并通過動物實驗驗證了其療效。其結(jié)果顯示微膠囊通過釋放氫氣可以增強腸道細(xì)胞的能量代謝，促進(jìn)黏膜恢復(fù)，其療效與5-氨基水楊酸制劑相當(dāng)［35］。值得關(guān)注的是，除了直接外源性補充氫氣分子，調(diào)控腸道菌群代謝同樣能顯著提升內(nèi)源性氫氣水平，這一發(fā)現(xiàn)為現(xiàn)有臨床藥物的療效提供了新視角。例如阿卡波糖作為一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，臨床上用于控制餐后葡萄糖水平，但最新研究提示阿卡波糖可能通過抑制碳水化合物吸收，促進(jìn)腸道微生物發(fā)酵，從而顯著增加腸道中氫氣的生成，抑制IBD中的氧化應(yīng)激反應(yīng)［36］。乳果糖作為一種由果糖和半乳糖形成的二糖也表現(xiàn)出類似的治療潛力，由于人體缺乏特異性水解酶，乳果糖在結(jié)腸內(nèi)經(jīng)菌群發(fā)酵后可持續(xù)釋放氫氣。因此，乳果糖可能作為一種間接抗氧化劑，增加內(nèi)源性氫氣產(chǎn)生，以減少氧化應(yīng)激，并改善IBD的癥狀［37］。2.3

氫氣與腸道菌群的相互作用腸道菌群失衡與IBD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［38］。超過70%的腸道微生物基因組編碼氫代謝相關(guān)酶系統(tǒng)，其中厚壁菌門和擬桿菌門作為主要產(chǎn)氫菌群，通過發(fā)酵碳水化合物產(chǎn)生內(nèi)源性氫氣［16］。氫氣作為反映腸道微生態(tài)平衡的核心產(chǎn)物，可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，恢復(fù)腸道菌群的生態(tài)平衡。在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，補充外源性氫氣可以調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，抑制糞腸球菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和脆弱擬桿菌等條件致病菌的增殖，同時調(diào)節(jié)腸道內(nèi)厚壁菌門和擬桿菌門等優(yōu)勢菌的豐度，并顯著抑制機會性致病菌大腸桿菌的增殖［18，39］。菌群結(jié)構(gòu)的改變則進(jìn)一步影響其代謝功能。氫氣作為氫營養(yǎng)菌的能量底物，腸道內(nèi)氫氣濃度的動態(tài)波動可以通過影響菌群的代謝活性，顯著增加短鏈脂肪酸（short-chainfattyacids，SCFA）的合成［40-41］。SCFA作為腸道菌群的主要代謝物，在維持腸道穩(wěn)態(tài)和修復(fù)IBD中的腸道損傷方面發(fā)揮著重要作用［42］。研究表明，補充外源性氫氣可以特異性地增加產(chǎn)生SCFA的細(xì)菌豐度，促進(jìn)SCFA的產(chǎn)生，同時還可以上調(diào)緊密連接蛋白的表達(dá)以修復(fù)受損的腸黏膜屏障［32，39］。在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，氫氣通過增強丁酸菌的代謝活性，使丁酸合成增加，合成的丁酸可以通過激活細(xì)胞內(nèi)過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisomeproliferator-activatedreceptorgamma，PPARγ）信號通路，下調(diào)上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，從而發(fā)揮其潛在的抗炎作用［39］。氫氣-腸道菌群-SCFA軸的發(fā)現(xiàn)可能為開發(fā)針對腸道菌群失調(diào)的新型治療策略提供重要的理論基礎(chǔ)。益生菌常用于IBD的輔助治療，但存在低生物利用度和治療效果欠佳等問題，針對此問題，有研究者通過將仿生礦化集胞藻PCC6803（Sp）與枯草芽孢桿菌（BS）結(jié)合形成的藍(lán)藻-益生菌共生體（ASp@BS），通過營造厭氧環(huán)境，激活藍(lán)藻的氫化酶，持續(xù)產(chǎn)生氫氣清除ROS而緩解腸道黏膜的炎性反應(yīng)；炎癥水平的降低又可以反過來提升益生菌活力，有效促進(jìn)腸屏障修復(fù)［43］。該研究通過合成功能菌群實現(xiàn)了氫氣的穩(wěn)定釋放，從而能夠靶向調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，發(fā)揮抗炎、抗氧化作用，為IBD治療提供新思路。3

氫氣-IBD的新型標(biāo)志物腸道氣體作為腸道微生物代謝活動的產(chǎn)物，其變化可以反應(yīng)腸道微生物群結(jié)構(gòu)和功能的改變。近年研究表明，呼氣檢測（breathtesting，BT）作為一種非侵入性診斷工具，在評估腸道狀況尤其是炎癥狀況方面顯示出很大的應(yīng)用潛力。早期研究表明，通過分析呼出氣體中的成分可以區(qū)分IBD患者與健康人群，如IBD患者呼出氣成分中戊烷水平顯著高于健康人群，這提示腸道氣體可能是識別該疾病的新型生物標(biāo)志物［44-45］。利用DSS誘導(dǎo)的小鼠模型分析腸道氣體與腸道菌群及炎癥標(biāo)志物的相關(guān)性，結(jié)果表明氫氣水平與腸道炎癥嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，而與抗炎菌科坦納菌科的豐度呈正相關(guān)；這一發(fā)現(xiàn)不僅證實了氫氣可以作為評估腸道炎癥嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)，而且也可以間接反映腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變［46］。該研究通過動物模型首次證實了氫氣濃度的改變與IBD病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性，為IBD的早期識別、動態(tài)監(jiān)測提供了新的研究方向。此外，葡萄糖呼氣試驗（glucosebreathtest，GBT）在IBD的臨床評估中也逐漸受到關(guān)注，該技術(shù)通過檢測氫氣水平變化，可有效反映IBD的胃腸道功能狀態(tài)［47-48］?；谝陨习l(fā)現(xiàn)，氫氣可能是IBD的新型標(biāo)志物。實時監(jiān)測IBD患者呼出氫氣濃度的動態(tài)改變可能在臨床評估疾病進(jìn)展及治療應(yīng)答方面具有較好的應(yīng)用前景。4

總結(jié)與展望綜上所述，氫氣在IBD的病程中發(fā)揮重要作用。補充氫氣不僅有利于腸道菌群穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)，還可以有效促進(jìn)腸黏膜屏障的修復(fù)。與傳統(tǒng)療法相比，氫氣展現(xiàn)出治療便捷性、生物安全性和經(jīng)濟性等獨特的臨床優(yōu)勢。靶向氫氣釋放療法在動物模型中已顯示出與一線藥物5-氨基水楊酸相當(dāng)?shù)目寡仔ЧＮ磥碓诂F(xiàn)有治療藥物基礎(chǔ)上通過整合氫氣納米遞送系統(tǒng)，實現(xiàn)炎癥部位的精準(zhǔn)靶向，協(xié)同增效，將有望為IBD患者提供更全面有效的治療。然而，目前氫療