nccn臨床實(shí)踐指南：膀胱癌（2025.v1）解讀精準(zhǔn)診療，守護(hù)泌尿健康目錄第一章第二章第三章指南更新概述膀胱癌診斷標(biāo)準(zhǔn)非肌層浸潤性膀胱癌管理目錄第四章第五章第六章肌層浸潤性膀胱癌管理轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療隨訪與患者管理指南更新概述1.分期決定治療策略：非肌層浸潤癌首選局部治療，肌層浸潤癌需根治手術(shù)，轉(zhuǎn)移癌依賴全身治療。分子分型影響預(yù)后：基底型進(jìn)展快需強(qiáng)化治療，尿路上皮型占70%以上標(biāo)準(zhǔn)方案成熟。復(fù)發(fā)風(fēng)險分層管理：低危組監(jiān)測為主，高危組需BCG灌注，基底型需密切隨訪。性別年齡差異顯著：男性發(fā)病率是女性3倍，60歲以上患者占75%需加強(qiáng)篩查。病理分級核心作用：高級別腫瘤無論分期均易復(fù)發(fā)，低級別Ta期5年生存率超90%。膀胱癌類型病理分級臨床分期復(fù)發(fā)風(fēng)險治療方式非肌層浸潤性膀胱癌低級別/高級別尿路上皮癌Ta/T1期低-高危經(jīng)尿道切除+膀胱灌注肌層浸潤性膀胱癌高級別尿路上皮癌T2-T4期極高危根治性膀胱切除+淋巴結(jié)清掃轉(zhuǎn)移性膀胱癌高級別尿路上皮癌N1-N3/M1不可逆系統(tǒng)性化療/免疫治療基底型分子亞型高增殖指數(shù)晚期多見極高危靶向治療+強(qiáng)化化療鱗狀細(xì)胞癌型伴角化特征局部進(jìn)展中高危手術(shù)+放療分子分型細(xì)化（新增基底型、管腔型、神經(jīng)內(nèi)分泌型）PD-1/PD-L1抑制劑（如阿替利珠單抗）從高危非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）擴(kuò)展至具有特定分子特征的中危患者，需滿足腫瘤大小≤3cm且無淋巴血管浸潤。適應(yīng)癥拓寬新增免疫聯(lián)合化療序貫方案（如吉西他濱+順鉑后接帕博利珠單抗維持），中危組患者5年無進(jìn)展生存率預(yù)計提升8%-12%。聯(lián)合策略更新要求PD-L1CPS評分≥10或MSI-H/dMMR狀態(tài)作為中危組免疫治療準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，避免無效治療。生物標(biāo)志物篩選擴(kuò)展適應(yīng)癥后需加強(qiáng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（如結(jié)腸炎、肺炎）的早期識別和處理流程。安全性監(jiān)測免疫治療適應(yīng)癥擴(kuò)展（從高危擴(kuò)展至中危組）保留膀胱策略優(yōu)化（更新篩選標(biāo)準(zhǔn)）明確TURBT+放化療（CRT）的適用條件，包括腫瘤直徑≤3cm、單發(fā)病灶、無原位癌成分及淋巴結(jié)陰性狀態(tài)，通過MRI彌散加權(quán)成像驗(yàn)證局部浸潤深度。嚴(yán)格入組參數(shù)同步放化療劑量調(diào)整為50-55Gy/25-28次，聯(lián)合卡鉑增敏，完全緩解率較傳統(tǒng)方案提高15%。治療模式強(qiáng)化保留膀胱患者需每3個月行膀胱鏡+尿細(xì)胞學(xué)檢查，前2年每6個月進(jìn)行CT尿路造影監(jiān)測上尿路復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)高風(fēng)險者追加液體活檢（ddPCR檢測FGFR3變異）。隨訪方案升級膀胱癌診斷標(biāo)準(zhǔn)2.無痛性血尿特征：表現(xiàn)為間歇性全程肉眼血尿或鏡下血尿，尿液呈洗肉水樣或鮮紅色，通常不伴隨排尿疼痛，易被誤認(rèn)為泌尿系感染或結(jié)石。血尿程度與腫瘤惡性程度不完全相關(guān)，微小腫瘤也可能出現(xiàn)嚴(yán)重血尿。膀胱刺激三聯(lián)征：包括尿頻（24小時排尿>8次）、尿急（突發(fā)強(qiáng)烈排尿感）、尿痛（排尿時燒灼感），提示腫瘤可能位于膀胱三角區(qū)或合并感染。需與間質(zhì)性膀胱炎鑒別，抗生素治療無效時應(yīng)高度警惕。排尿動力學(xué)改變：腫瘤阻塞尿道內(nèi)口可導(dǎo)致尿流變細(xì)、排尿中斷或尿潴留，晚期可能出現(xiàn)雙腎積水相關(guān)的腰背部脹痛。排尿困難需與良性前列腺增生進(jìn)行鑒別診斷。全身性伴隨癥狀：晚期患者可出現(xiàn)貧血（血紅蛋白<100g/L）、消瘦（6個月內(nèi)體重下降>10%）、下肢水腫等，提示可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移。臨床表現(xiàn)評估（無痛性血尿、膀胱刺激癥狀）012022版分類將尿路上皮癌分為低度惡性潛能乳頭狀尿路上皮腫瘤（PUNLMP）、低級別和高級別乳頭狀癌，強(qiáng)調(diào)高級別腫瘤基底膜浸潤深度與預(yù)后相關(guān)性。WHO分級系統(tǒng)更新02基于TCGA數(shù)據(jù)分為管腔型（FGFR3突變?yōu)橹鳎?、基底型（TP53/RB1缺失）、神經(jīng)內(nèi)分泌型（小細(xì)胞分化）等，指導(dǎo)靶向治療選擇。需結(jié)合免疫組化檢測GATA3、CK5/6等標(biāo)志物。分子分型補(bǔ)充03病理報告需明確標(biāo)注腫瘤是否突破黏膜固有層（pT1）或浸潤肌層（pT2），建議使用Masson三色染色輔助判斷肌層浸潤深度。肌層浸潤判定標(biāo)準(zhǔn)04重點(diǎn)關(guān)注鱗狀分化（角化珠形成）、腺樣分化（黏液分泌）、微乳頭狀（簇狀生長）等特殊亞型，這些亞型通常預(yù)后較差且需要調(diào)整治療方案。變異型病理特征病理診斷整合（分子亞型與傳統(tǒng)分級）FGFR3突變主導(dǎo)非肌層浸潤性膀胱癌:FGFR3突變率高達(dá)70%，顯著高于其他基因，提示其作為低級別腫瘤生物標(biāo)志物的重要價值。TP53突變與腫瘤侵襲性相關(guān):50%的突變率反映其在肌層浸潤性膀胱癌中的關(guān)鍵作用，突變患者可能需要更積極的治療干預(yù)。PD-L1檢測指導(dǎo)免疫治療決策:雖未直接列出數(shù)據(jù)，但PD-L1表達(dá)水平與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的正相關(guān)性（文獻(xiàn)支持）凸顯其作為伴隨診斷的必要性。多基因協(xié)同分析提升精準(zhǔn)性:突變頻率合計超過100%（因患者可能攜帶多重突變），表明需綜合評估基因圖譜以優(yōu)化靶向/免疫治療策略。生物標(biāo)志物檢測（PD-L1CPS評分、TMB）非肌層浸潤性膀胱癌管理3.聯(lián)合BCG灌注方案阿替利珠單抗聯(lián)合BCG灌注治療高危NMIBC患者時，聯(lián)合組完全緩解率達(dá)58.3%，顯著優(yōu)于單藥組（33.3%），且耐受性良好，為不愿接受膀胱切除術(shù)的患者提供新選擇。BCG無應(yīng)答患者治療PD-1/PD-L1抑制劑如帕博利珠單抗在BCG無應(yīng)答的高危NMIBC患者中顯示出顯著療效，完全緩解率可達(dá)40.6%，中位緩解持續(xù)時間16.2個月，已被FDA批準(zhǔn)用于此類患者。放療協(xié)同作用機(jī)制PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放療可增加腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞浸潤，形成三級淋巴結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)免疫應(yīng)答，這一策略在乳腺癌中的成功經(jīng)驗(yàn)可能適用于膀胱癌治療。免疫治療應(yīng)用（PD-1/PD-L1抑制劑）免疫治療應(yīng)用（PD-1/PD-L1抑制劑）對于不適合膀胱切除術(shù)的老年患者或合并癥較多者，免疫治療因其系統(tǒng)毒性較低成為優(yōu)選，但需密切監(jiān)測免疫相關(guān)不良反應(yīng)如肺炎或內(nèi)分泌紊亂。特殊人群適用性PD-L1表達(dá)水平、腫瘤突變負(fù)荷及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性狀態(tài)可能預(yù)測免疫治療響應(yīng)，但目前NMIBC中尚未建立明確的預(yù)測體系，需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。生物標(biāo)志物探索FGFR3突變靶向治療約15%-20%的NMIBC存在FGFR3突變，厄達(dá)替尼作為選擇性FGFR抑制劑，在復(fù)發(fā)/難治性患者中客觀緩解率達(dá)40%，尤其適用于伴有特定基因變異的患者。耐藥機(jī)制應(yīng)對FGFR3-TACC3融合基因、獲得性FGFR3突變等可能導(dǎo)致厄達(dá)替尼耐藥，需通過液體活檢動態(tài)監(jiān)測基因變異，及時調(diào)整治療方案。聯(lián)合治療潛力臨床前研究表明厄達(dá)替尼與PD-1抑制劑聯(lián)用可協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤活性，相關(guān)臨床試驗(yàn)正在評估該組合在高危NMIBC中的療效與安全性。藥物遞送方式優(yōu)化相較于系統(tǒng)給藥，膀胱內(nèi)局部灌注靶向藥物可提高病灶藥物濃度，減少全身毒性，目前多項(xiàng)研究正在探索厄達(dá)替尼膀胱灌注的可行性。靶向藥物選擇（如厄達(dá)替尼）復(fù)發(fā)風(fēng)險管理（多灶性篩查）通過尿液DNA甲基化分析或突變檢測可識別傳統(tǒng)影像學(xué)陰性的微小殘留病灶，較膀胱鏡檢提前3-6個月預(yù)警復(fù)發(fā)風(fēng)險。分子殘留病灶檢測窄帶成像（NBI）或藍(lán)光膀胱鏡可提高多灶性病變檢出率30%-50%，尤其適用于原位癌和平坦型病變的早期發(fā)現(xiàn)。增強(qiáng)膀胱鏡技術(shù)根據(jù)AUA/SUO分層制定個體化隨訪方案，高?；颊咝杳?個月行膀胱鏡+尿細(xì)胞學(xué)檢查，中?；颊唛g隔可延長至6個月，低?；颊呙磕陱?fù)查即可。風(fēng)險分層監(jiān)測策略肌層浸潤性膀胱癌管理4.TURBT+CRT（三聯(lián)療法）適用于腫瘤直徑≤3cm的單發(fā)病灶，避免多灶性或廣泛原位癌，以確保局部控制效果。腫瘤大小限制推薦用于cT2期患者，若存在腎盂積水或cT3-4期則需謹(jǐn)慎評估，因可能影響放化療敏感性及預(yù)后。病理分期要求需通過二次TURBT確認(rèn)基底切緣陰性，并獲取肌層活檢以排除殘留浸潤性成分，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。切除完整性標(biāo)準(zhǔn)方案為40-45Gy全膀胱照射聯(lián)合順鉑/5-FU同步化療，完全緩解后可追加局部增量至64-66Gy。放療劑量規(guī)范保留膀胱策略（TURBT+CRT參數(shù)）機(jī)器人輔助根治性膀胱切除術(shù)從ⅡB類推薦升級至ⅡA類，尤其適用于盆腔解剖復(fù)雜或需精細(xì)淋巴結(jié)清掃的病例。淋巴結(jié)清掃范圍明確要求清掃髂總、髂外、閉孔及骶前淋巴結(jié)，機(jī)器人技術(shù)可提高深部淋巴結(jié)的檢出率及手術(shù)精準(zhǔn)度。功能保留優(yōu)勢機(jī)器人手術(shù)在保留神經(jīng)血管束方面更具優(yōu)勢，可降低術(shù)后性功能障礙發(fā)生率（尤其適合年輕患者）。手術(shù)等級提升手術(shù)指征更新（機(jī)器人輔助技術(shù)）GC方案調(diào)整吉西他濱+順鉑（GC）療程從4周期縮短為3-4周期，依據(jù)術(shù)后病理完全緩解率（pCR）動態(tài)調(diào)整，減少毒性累積。鉑類替代選擇新增白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為順鉑不耐受患者的替代方案，尤其適用于腎功能不全或聽力障礙者。新輔助化療適應(yīng)癥推薦用于cT2-T4a期患者，可提高病理降期率（約30%-40%），但需評估心臟功能及ECOG評分。免疫聯(lián)合策略PD-1/PD-L1抑制劑與化療序貫使用（如帕博利珠單抗+GC），用于高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或高TMB患者?；煼桨竷?yōu)化（療程調(diào)整）轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療5.推薦優(yōu)先采用含鉑化療聯(lián)合免疫治療，基底型對化療敏感性較高，且PD-L1表達(dá)陽性率較高，可增強(qiáng)免疫治療響應(yīng)?；仔湍[瘤對FGFR3抑制劑（如厄達(dá)替尼）敏感，若檢測到FGFR3變異，一線治療可考慮靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑。管腔型腫瘤侵襲性強(qiáng)，標(biāo)準(zhǔn)化療效果有限，推薦參與臨床試驗(yàn)或采用依托泊苷+鉑類方案，聯(lián)合PD-1抑制劑可能改善預(yù)后。神經(jīng)內(nèi)分泌型缺乏明確靶點(diǎn)，首選免疫治療+化療序貫策略，需通過TMB或CD8+T細(xì)胞浸潤程度預(yù)測療效。雙陰性型（非基底/非管腔）分子亞型指導(dǎo)治療（差異化方案）免疫聯(lián)合策略（序貫化療）誘導(dǎo)化療后免疫維持：吉西他濱+順鉑（GC方案）4周期后，改用帕博利珠單抗維持治療，可延長無進(jìn)展生存期并降低毒性累積風(fēng)險。同步放化療+免疫鞏固：局部晚期患者接受放療聯(lián)合順鉑化療后，追加阿替利珠單抗治療，提高局部控制率并減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。免疫+ADC聯(lián)合：帕博利珠單抗與維恩妥尤單抗（抗體-藥物偶聯(lián)物）聯(lián)用，尤其適用于PD-L1高表達(dá)或HER2陽性患者，協(xié)同增強(qiáng)腫瘤殺傷效應(yīng)。厄達(dá)替尼適應(yīng)癥針對FGFR3基因激活突變（如R248C/S249C）的晚期患者，二線治療客觀緩解率達(dá)40%，需監(jiān)測高磷血癥等不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥探索厄達(dá)替尼與PD-1抑制劑聯(lián)用正在臨床試驗(yàn)中，初步數(shù)據(jù)顯示可克服單藥耐藥并延長生存期。耐藥機(jī)制管理FGFR3抑制劑耐藥后建議復(fù)測基因組，發(fā)現(xiàn)繼發(fā)突變（如V555M）可換用二代抑制劑或轉(zhuǎn)至臨床試驗(yàn)。生物標(biāo)志物檢測標(biāo)準(zhǔn)化強(qiáng)制要求轉(zhuǎn)移性患者檢測FGFR3、MSI/MMR及HER2狀態(tài)，確保靶向治療精準(zhǔn)匹配。靶向藥物應(yīng)用（如FGFR3抑制劑）隨訪與患者管理6.低危組間隔調(diào)整：NMIBC低危患者隨訪間隔從12個月縮短至6個月，基于回顧性數(shù)據(jù)顯示微小乳頭狀復(fù)發(fā)雖無立即危險，但早期發(fā)現(xiàn)可優(yōu)化治療時機(jī)。中高危組首次檢查提前：中高危組首次膀胱鏡時間從3個月提前至6周，并增加CT尿路造影頻次，以更敏感地捕捉早期復(fù)發(fā)或進(jìn)展跡象。極高危組終生監(jiān)測：高風(fēng)險/極高風(fēng)險患者需終生隨訪，初始階段每3個月進(jìn)行膀胱鏡+尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查，十年后仍維持年度評估，因遲發(fā)復(fù)發(fā)風(fēng)險持續(xù)存在。隨訪頻率修訂（縮短監(jiān)測間隔）ddPCR技術(shù)常規(guī)化將尿液ddPCR檢測（如FGFR3變異）從復(fù)發(fā)監(jiān)測擴(kuò)展至高危患者初診篩查，其靈敏度較傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)提升20%-30%，可識別分子水平殘留病灶。多靶點(diǎn)聯(lián)合檢測新增基于尿液甲基化標(biāo)志物（如TWIST1、NID2）的panel檢測，與影像學(xué)聯(lián)合應(yīng)用時對原位癌復(fù)發(fā)檢出率可達(dá)85%以上。動態(tài)監(jiān)測策略液體活檢陽性但影像學(xué)陰性時啟動強(qiáng)化隨訪（每月1次），反之則恢復(fù)常規(guī)間隔，實(shí)現(xiàn)資源精準(zhǔn)分配。技術(shù)局限性說明需注意液體活檢存在假陰性（尤其低級別腫瘤）和假陽性（泌尿系感染干擾）