線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜與糖尿病微血管病變的研究進(jìn)展2026我國(guó)糖尿病防治現(xiàn)狀十分嚴(yán)峻，成人糖尿病患病率高達(dá)11.9%

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1］

。糖尿病微血管病變是糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥，包括糖尿病腎臟病（diabetickidneydisease，DKD）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabeticretinopathy，DR）、糖尿病足（diabeticfoot，DF）、糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabeticperipheralneuropathy，DPN）及糖尿病心肌病（diabeticcardiomyopathy，DCM）等

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2］

。糖尿病所致的糖脂代謝紊亂會(huì)造成微血管循環(huán)障礙、微血管基底膜增厚和微血管瘤，是患者致死、致殘的重要因素

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3］

。因此，深入探究糖尿病微血管病變的發(fā)病機(jī)制具有重要的臨床意義。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體在糖尿病微血管病變中扮演重要角色，兩者在細(xì)胞質(zhì)中并不是孤立存在的，它們可依托線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜（mitochondrialassociatedendoplasmicreticulummembranes，MAM）這一亞細(xì)胞器進(jìn)行信息交流和物質(zhì)交換，涉及鈣穩(wěn)態(tài)、線粒體動(dòng)力學(xué)、線粒體自噬、脂質(zhì)合成和轉(zhuǎn)運(yùn)等多個(gè)方面

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4］

。本文旨在闡述MAM與糖尿病微血管病變的相關(guān)研究現(xiàn)狀及進(jìn)展，以期為糖尿病微血管病變的發(fā)病機(jī)制和靶向治療研究提供新思路和新方向。一、MAM的結(jié)構(gòu)在真核細(xì)胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和線粒體外膜相近（間距5~25nm）卻不重合，兩者之間形成穩(wěn)定存在的膜接觸位點(diǎn)，即MAM

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5］

。MAM與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和線粒體外膜相互交織，為細(xì)胞器間的信息傳遞提供物理平臺(tái)。由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體都是高度動(dòng)態(tài)變化的細(xì)胞器，故兩者之間的接觸位點(diǎn)也隨之變化，而MAM結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定得益于連接蛋白的調(diào)控。目前，在MAM上富集約1000多種蛋白質(zhì)，主要分為以下六大類（

表1

），即調(diào)控鈣穩(wěn)態(tài)、調(diào)控線粒體自噬、調(diào)控脂質(zhì)代謝、調(diào)控線粒體動(dòng)力學(xué)、調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmicreticulumstress，ERS）和調(diào)控葡萄糖代謝。

圖1

展示了部分MAM蛋白的主要功能和成分。二、MAM的生物學(xué)功能1.參與調(diào)控鈣穩(wěn)態(tài)：細(xì)胞內(nèi)Ca

2+濃度和分布調(diào)控是一個(gè)極其復(fù)雜的生理過(guò)程。正常生理狀態(tài)下，Ca

2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)流向線粒體是細(xì)胞生成三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）的必要條件，而MAM則是介導(dǎo)Ca

2+轉(zhuǎn)運(yùn)的物理結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白肌醇1，4，5-三磷酸受體（inositol1，4，5-triphosphatereceptor，IP3R）被激活時(shí)會(huì)大量釋放Ca

2+，線粒體伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白75（glucose-regulatedprotein75，GRP75）作為系鏈蛋白，可連接IP3R與電壓依賴性陰離子通道1（voltage-dependentanionchannel1，VDAC1），形成IP3R-GRP75-VDAC1復(fù)合體，促使Ca

2+進(jìn)入線粒體外膜；隨后，在線粒體內(nèi)膜線粒體Ca

2+單向轉(zhuǎn)運(yùn)體（mitochondrialcalciumuniporter，MCU）的作用下，Ca

2+被轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體基質(zhì)，誘導(dǎo)線粒體氧化磷酸化，提高線粒體呼吸功能。沉默或敲除GRP75可解除IP3R與VDAC1的功能耦聯(lián)，影響MAM數(shù)量和功能，進(jìn)而抑制線粒體Ca

2+攝取

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6］

。囊泡相關(guān)膜蛋白相關(guān)蛋白B（vesicle-associatedmembraneprotein-associatedproteinB，VAPB）與蛋白酪氨酸磷酸酶相互作用蛋白51（proteintyrosinephosphataseinteractingprotein51，PTPIP51）也可形成復(fù)合體，該復(fù)合體直接決定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體膜接觸位點(diǎn)的數(shù)量，調(diào)控Ca

2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)。生理?xiàng)l件下，線粒體融合蛋白2（mitofusin2，MFN2）富集于MAM并將線粒體錨定至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，增強(qiáng)細(xì)胞器之間的接觸，介導(dǎo)線粒體Ca

2+攝取。但也有研究指出，MFN2過(guò)表達(dá)會(huì)抑制磷酸呋喃酸性簇分選蛋白2（phosphofurinacidicclustersortingprotein2，PACS-2）、含F(xiàn)UN14結(jié)構(gòu)域包含蛋白1（FUN14domaincontainingprotein1，F(xiàn)UNDC1）等MAM連接蛋白表達(dá)，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體過(guò)度接觸，阻斷索拉非尼誘導(dǎo)的線粒體Ca

2+超載，從而改善索拉非尼心肌毒性

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7］

。由此可見(jiàn)，適量的MFN2表達(dá)是調(diào)節(jié)MAM生物合成和細(xì)胞器接觸的重要前提，其在MAM及鈣穩(wěn)態(tài)中的作用仍有待進(jìn)一步明確。2.參與調(diào)控線粒體自噬：線粒體自噬屬于典型的選擇性自噬，通過(guò)清除受損或多余的線粒體，維持線粒體質(zhì)量和細(xì)胞正常功能。目前認(rèn)為，線粒體自噬主要由發(fā)動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白1（dynamin-relatedprotein1，DRP1）、同源性磷酸酶張力蛋白誘導(dǎo)激酶1（phosphataseandtensinhomologue-inducedputativekinase1，PINK1）、FUNDC1介導(dǎo)，均為MAM的主要組成蛋白。PINK1定位于線粒體外膜，可特異性磷酸化泛素殘基，將Parkin招募至線粒體外膜，并激活其E3泛素連接酶。活化的Parkin可泛素化MAM相關(guān)蛋白，如MFN2、DRP1、VDAC1等，促使微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（microtubule-associatedprotein1lightchain3，LC3）活化，通過(guò)自噬清除受損/多余的線粒體

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8］

。另一方面，PINK1可直接與自噬蛋白Beclin-1相互作用，促使更多的MAM和自噬小體形成，沉默PINK1可減少M(fèi)AM的Beclin-1富集，抑制線粒體自噬

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9］

。FUNDC1亦為線粒體外膜蛋白，含有LC3相互作用結(jié)構(gòu)域，活性氧自由基（reactiveoxidespecies，ROS）介導(dǎo)的UNC-51樣自噬激活激酶1（unc-51likeautophagyactivatingkinase1，ULK1）活化，可在MAM界面促使FUNDC1Ser17位點(diǎn)磷酸化，進(jìn)而誘導(dǎo)線粒體自噬。此外，F(xiàn)UNDC1也可在MAM中招募DRP1，促使線粒體自噬的發(fā)生。3.參與調(diào)控脂質(zhì)代謝：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜是細(xì)胞合成磷脂的主要部位，連接兩者的MAM存在脂筏狀微結(jié)構(gòu)域，既可以儲(chǔ)存內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的部分脂質(zhì)（主要為膽固醇），也可將脂質(zhì)由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)膜。PACS-2是首個(gè)被鑒定出來(lái)的MAM組成蛋白，其可增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的接觸點(diǎn)，加速M(fèi)AM對(duì)脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。MAM上富集的三磷酸腺苷酶家族蛋白3A（ATPasefamilyAAA-domaincontainingprotein3A，ATAD3A）可直接抑制膽固醇清除酶CYP46A1基因表達(dá)，誘導(dǎo)膽固醇積累，引起膽固醇代謝損傷，沉默ATAD3A則可糾正上述脂質(zhì)代謝異?，F(xiàn)象

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10］

。磷脂酰絲氨酸合成酶1/2（phosphatidylserinesynthase1/2，PSS1/2）可將磷脂酸（phosphatidicacid，PA）催化為磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS），后者被轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)膜，并由磷脂酰絲氨酸脫羧酶（phosphatidylserinedecarboxylase，PSD）催化生成胞內(nèi)含量最豐富的一類磷脂，即磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）。證據(jù)表明，磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）信號(hào)通路活化亦可介導(dǎo)MAM形成，加速胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，但其確切機(jī)制仍有待證實(shí)

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11］

。4.參與調(diào)控線粒體動(dòng)力學(xué)：線粒體動(dòng)力學(xué)是指線粒體裂變、融合、發(fā)生的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程。其中，線粒體融合主要受控于3種三磷酸鳥苷（guanosinetriphosphate，GTP）酶蛋白，即定位于線粒體內(nèi)膜的視神經(jīng)萎縮蛋白1（opticatrophy1，OPA1）和定位于線粒體外膜的線粒體融合蛋白1（mitofusin2，MFN1）、MFN2，增加上述蛋白表達(dá)可糾正細(xì)胞線粒體分裂和融合失調(diào)，改善線粒體質(zhì)量控制。DRP1則是驅(qū)動(dòng)線粒體裂變的主要蛋白，在線粒體裂變過(guò)程中DRP1被線粒體分裂蛋白1（fissionmitochondrial1，F(xiàn)IS1）從胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體外膜，并形成寡聚體收縮環(huán)介導(dǎo)線粒體裂變

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12］

。此外，A型激酶錨定蛋白1（A-kinaseanchoringprotein1，AKAP1）也可與DRP1結(jié)合形成AKAP1-DRP1復(fù)合體，加速線粒體裂變的發(fā)生

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13］

。FIS1與B細(xì)胞受體相關(guān)蛋白31（B-cellreceptor-associatedprotein31，BAP31）在MAM上共定位并形成復(fù)合體，通過(guò)維持MAM正常結(jié)構(gòu)調(diào)控線粒體動(dòng)力學(xué)，誘導(dǎo)FIS1-BAP31復(fù)合體形成可縮短內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體之間的距離，引發(fā)線粒體動(dòng)力學(xué)異常。由此可見(jiàn)，MAM在線粒體動(dòng)力學(xué)的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。5.參與調(diào)控ERS：當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白累積時(shí)ERS隨即發(fā)生，并通過(guò)激活未折疊蛋白反應(yīng)（unfoldedproteinresponse，UPR）維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，但過(guò)度或持續(xù)的ERS最終引發(fā)細(xì)胞凋亡。MAM組成蛋白肌醇依賴性激酶（inositol-requiringenzyme，IRE）1α、蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（proteinkinaseR-likeendoplasmicreticulumkinase，PERK）是經(jīng)典的ERS傳感器。IRE1α通過(guò)反式自磷酸化和寡聚化機(jī)制激活其核糖核酸內(nèi)切酶，選擇性地剪接X(jué)-box結(jié)合蛋白1（X-boxbindingprotein1，XBP1）RNA，從而啟動(dòng)UPR

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14］

。PERK可磷酸化真核細(xì)胞翻譯啟始子2α（eukaryotictranslationinitiationfactor2α，eIF2α），上調(diào)活化轉(zhuǎn)錄因子4（activatingtranscriptionfactor4，ATF4）表達(dá)，參與蛋白質(zhì)合成和折疊的調(diào)控

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15］

。同時(shí)，PERK與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原酶1α（endoplasmicreticulumoxidoreductin1α，ERO1α）相互作用，調(diào)控二硫鍵形成，調(diào)控蛋白質(zhì)的氧化折疊

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16］

。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶GRP75是MAM的重要組成，其可與IRE1、PERK等傳感器相結(jié)合，加速蛋白折疊，減輕ERS引發(fā)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。作為定位于MAM的多功能分子伴侶蛋白，Sigma-1受體分子伴侶（Sigma-1receptorchaperone，Sig-1R）與免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（immunoglobulinheavychainbindingprotein，Bip）相互作用，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)錯(cuò)誤折疊蛋白的識(shí)別和修復(fù)能力；同時(shí)Sig-1R通過(guò)上調(diào)核因子E2相關(guān)因子2（nuclearfactor-erythroid2-relatedfactor-2，Nrf2）活性，增強(qiáng)胞內(nèi)抗氧化酶表達(dá)，清除ERS產(chǎn)生的過(guò)量ROS。三、MAM與糖尿病微血管病變1.MAM與DKD：DKD是最常見(jiàn)的糖尿病微血管病變之一，約40%的糖尿病患者將發(fā)生DKD，其已成為終末期腎病（end-stagerenaldisease，ESRD）和腎臟替代治療的首要病因。長(zhǎng)期高血糖可導(dǎo)致足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、腎系膜細(xì)胞等腎臟固有細(xì)胞損傷或丟失，臨床表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化及系膜血管溶解。大量證據(jù)表明，DKD進(jìn)展過(guò)程中易發(fā)生線粒體自噬、線粒體動(dòng)力學(xué)改變、線粒體鈣超載及ERS等，而上述機(jī)制都受MAM調(diào)節(jié)，可見(jiàn)MAM在DKD發(fā)病機(jī)制中占據(jù)核心地位。無(wú)論在DKD患者還是DKD模型小鼠的腎臟組織樣本中均可見(jiàn)PACS-2低表達(dá)，敲除PACS-2基因加劇了糖尿病小鼠蛋白尿和腎小管損傷，鏡下可見(jiàn)MAM結(jié)構(gòu)破壞、線粒體斷裂，并伴有DRP1和Beclin-1表達(dá)異常；從機(jī)制上說(shuō)，過(guò)表達(dá)PACS-2可阻斷MAM中DRP1的募集，對(duì)抗高血糖誘導(dǎo)的線粒體過(guò)度分裂，保持MAM結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，同時(shí)與Beclin-1特異性結(jié)合，促使線粒體自噬，進(jìn)而改善腎小管損傷

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17,18］

。高糖條件下，腎臟組織中二硫鍵A氧化還原類似蛋白（disulfidebondAoxidoreductase-likeprotein，DsbA-L）、MFN2表達(dá)明顯下調(diào)，直接導(dǎo)致MAM解偶聯(lián)，造成線粒體自噬活性下降和線粒體動(dòng)力學(xué)異常；過(guò)表達(dá)DsbA-L可激活轉(zhuǎn)錄因子，促使MFN-2表達(dá)上調(diào)，通過(guò)維持MAM穩(wěn)態(tài)加強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體的協(xié)作效應(yīng)，從而激活線粒體自噬

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19］

。腎臟是體內(nèi)Ca

2+調(diào)控的重要器官，線粒體鈣穩(wěn)態(tài)失衡貫穿DKD發(fā)病全過(guò)程。在高血糖刺激下，MAM會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)或功能變化，如MAM空間構(gòu)象縮緊、結(jié)構(gòu)蛋白異常表達(dá)等，促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca

2+大量轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體，導(dǎo)致線粒體鈣超載。VDAC1是Ca

2+轉(zhuǎn)運(yùn)的核心，與其他MAM結(jié)構(gòu)蛋白形成復(fù)合體，如VDAC1-GRP75-IP3R復(fù)合體、MCU-VDAC1-IP3R復(fù)合體，共同介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca

2+流向線粒體，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體對(duì)話的重要前提

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20］

。DKD小鼠模型和高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞損傷模型中，均可見(jiàn)VDAC1高表達(dá)，且VDAC1過(guò)表達(dá)與腎臟纖維化程度呈正相關(guān)，下調(diào)VDAC1表達(dá)可減輕腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體鈣超載，從而抑制細(xì)胞凋亡

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21］

。糖脂質(zhì)代謝紊亂是DKD的重要致病特征。DKD患者腎組織中DsbA-L、PACS2、MFN2等MAM標(biāo)志蛋白表達(dá)下降，并與血脂水平及腎臟脂質(zhì)沉積程度呈負(fù)相關(guān)，提示MAM完整性破壞是導(dǎo)致DKD患者腎臟脂質(zhì)沉積的主要原因。抑制DsbA-L表達(dá)可加重糖尿病模型小鼠腎臟脂質(zhì)沉積，激活A(yù)MPK通路是DsbA-L參與腎臟脂質(zhì)沉積的可能機(jī)制

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8］

。定位于MAM的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1（mammalian/mechanistictargetorapamycincomplex1，mTORC1）直接參與了脂質(zhì)合成轉(zhuǎn)運(yùn)和葡萄糖代謝過(guò)程，而PP2A則可經(jīng)去磷酸化作用調(diào)控胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，上述MAM結(jié)構(gòu)蛋白功能失調(diào)可引發(fā)胰島素抵抗（insulinresistance，IR），導(dǎo)致腎臟細(xì)胞葡萄糖攝取和代謝障礙

［

22］

。證據(jù)表明，PINK1可通過(guò)介導(dǎo)線粒體自噬調(diào)控足細(xì)胞葡萄糖攝取和胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，PINK1缺失會(huì)導(dǎo)致足細(xì)胞葡萄糖攝取能力減弱

［

23］

。對(duì)MAM的調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行更深入的探討，或許能為DKD防治帶來(lái)新思路。2.MAM與DR：DR是糖尿病特異性眼病，持續(xù)高血糖易造成視網(wǎng)膜微血管損傷及眼壓增高，表現(xiàn)為血視網(wǎng)膜屏障（blood-retinalbarrier，BRB）破壞、新生血管形成及視網(wǎng)膜/玻璃體出血等。蛋白質(zhì)組學(xué)分析證實(shí)，在糖尿病模型大鼠視網(wǎng)膜組織中可見(jiàn)MAM蛋白質(zhì)組學(xué)變化，其中179個(gè)MAM蛋白表現(xiàn)出顯著變化，生物信息學(xué)分析確定了上述MAM蛋白變化可經(jīng)細(xì)胞能量代謝、蛋白質(zhì)合成及Ca

2+轉(zhuǎn)運(yùn)等多種機(jī)制調(diào)控DR發(fā)生發(fā)展

［

24］

。提示MAM結(jié)構(gòu)和功能異常在DR疾病進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。炎癥是DR重要的病理生理機(jī)制，MAM對(duì)炎癥的調(diào)控作用也逐漸受到關(guān)注。定位于線粒體外膜的轉(zhuǎn)位蛋白（translocatorprotein，TSPO）是線粒體滲透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔的重要組成部分，其可與MAM上的VDAC形成TSPO-VDAC復(fù)合體，DR患者外周血樣中TSPO-VDAC復(fù)合體表達(dá)上調(diào)，并與NOD樣受體家族Pyrin域蛋白3（Nod-likereceptorfamilypyrindomaincontainingprotein3，NLRP3）、capase-1、白細(xì)胞介素-18（interleukin-18，IL-18）等炎癥指標(biāo)表達(dá)呈正相關(guān)

［

25］

；其機(jī)制可能與VDAC寡聚化及其介導(dǎo)的Ca

2+轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，上述變化可引發(fā)鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱα（calcium/calmodulin-dependentproteinkinaseⅡα，CaMKIIα）Thr286位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，進(jìn)而誘導(dǎo)NLRP3的Ser198位點(diǎn)磷酸化和炎性小體組裝。隨著對(duì)DR研究的不斷深入，MAM在其中的作用逐漸被闡釋，對(duì)不同MAM組成蛋白進(jìn)行分子靶向?qū)⒊蔀镈R精準(zhǔn)治療的核心。此外，MAM還可通過(guò)調(diào)控線粒體動(dòng)力學(xué)、線粒體自噬和線粒體鈣穩(wěn)態(tài)參與DR的發(fā)生發(fā)展。高糖環(huán)境下視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞MFN2發(fā)生DNA甲基化，DNA甲基化抑制劑可減弱MFN2的DNA甲基化程度，通過(guò)改善線粒體動(dòng)力學(xué)，逆轉(zhuǎn)DR病程進(jìn)展，減輕視網(wǎng)膜功能損傷

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26］

。此外，持續(xù)高糖也會(huì)導(dǎo)致MFN2蛋白表達(dá)下降，造成MAM結(jié)構(gòu)破壞，引發(fā)視網(wǎng)膜慢性炎癥反應(yīng)和ERS，過(guò)表達(dá)MFN2可逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象

［

27］

。DR引發(fā)的視網(wǎng)膜缺血/再灌注損傷過(guò)程中，亦可見(jiàn)MFN2和OPA1表達(dá)降低，導(dǎo)致線粒體裂變?cè)黾?、線粒體ROS累積，進(jìn)而造成視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失；二甲雙胍可通過(guò)誘導(dǎo)AMPK-MFN2復(fù)合體形成改善線粒體動(dòng)力學(xué)異常，減輕視網(wǎng)膜缺血/再灌注損傷，是DR的潛在治療藥物

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28］

。IP3R1-GRP75-VDAC1復(fù)合體是Ca

2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)的主要路徑，在高糖誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜細(xì)胞中，IP3R1-GRP75-VDAC1復(fù)合體大量形成，MAM數(shù)量增加、空間構(gòu)象縮緊，并伴有線粒體Ca

2+超載，導(dǎo)致線粒體ROS累積，同時(shí)線粒體DNA（mitochondrialDNA，mtDNA）釋放至細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞質(zhì)mtDNA可激活環(huán)鳥嘌呤-腺嘌呤核苷酸合成酶（cyclicGMP-AMPsynthase，cGAS）/干擾素基因刺激蛋白（stimulatorofinterferongenes，STING）介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，加速Ca

2+依賴性的細(xì)胞凋亡

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29］

。3.MAM與DPN：DPN以神經(jīng)髓鞘脫失、軸突萎縮壞死和雪旺細(xì)胞損傷為主要病理特征，是導(dǎo)致糖尿病患者神經(jīng)性骨關(guān)節(jié)病、足部潰爛和截肢的危險(xiǎn)因素。其中，雪旺細(xì)胞損傷多與線粒體自噬和線粒體動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)。動(dòng)物研究證實(shí)，AMBRA1敲除可引發(fā)機(jī)體自噬缺陷，導(dǎo)致糖尿病小鼠神經(jīng)性疼痛加??；利用熱量限制（calorierestriction，CR）激活A(yù)MPK可誘導(dǎo)AMBRA1敲除小鼠雪旺細(xì)胞自噬，促進(jìn)周圍神經(jīng)髓鞘再生，提示Beclin-1調(diào)節(jié)的自噬激活分子（activatingmoleculeinbeclin-1-regulatedautophage，AMBRA1）和AMPK相互作用可介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體接觸，是雪旺細(xì)胞維持自噬活性的重要前提

［

30］

。線粒體裂變相關(guān)蛋白MFN1、MFN2、OPA1、DRP1的異位和募集均發(fā)生在MAM，鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型和高糖誘導(dǎo)的雪旺細(xì)胞損傷模型中，上述蛋白表達(dá)較對(duì)照組明顯下調(diào)，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體接觸位點(diǎn)減少，使得線粒體分裂增加，線粒體功能障礙，主要表現(xiàn)為ATP生成減少、mtDNA胞質(zhì)積累，最終導(dǎo)致線粒體依賴性的細(xì)胞損傷

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31］

。除此之外，MAM還可通過(guò)ERS調(diào)控DPN引起的細(xì)胞凋亡。糖尿病大鼠和高糖暴露的神經(jīng)細(xì)胞N2A氧化損傷明顯增加，出現(xiàn)ERS和線粒體功能障礙，并伴有大量神經(jīng)元凋亡，其原因與PERK、IRE1表達(dá)下調(diào)介導(dǎo)神經(jīng)元MAM處的氧化還原信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙有關(guān)

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32］

；同時(shí)，PERK/eIF2α/CHOP通路抑制也是造成雪旺細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制

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33］

。上述研究表明，MAM在DPN進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，主要通過(guò)調(diào)控線粒體自噬、線粒體動(dòng)力學(xué)和ERS等多種機(jī)制影響周圍神經(jīng)功能。4.MAM與DF：DF可累及下肢微血管，導(dǎo)致局部組織出現(xiàn)感染、潰瘍或壞死，具有發(fā)病率高、致殘率高、致死率高和治愈率低的“三高一低”特征。近年來(lái)，MAM在DF發(fā)病機(jī)制中的作用被逐漸揭示。作為真皮最豐富的細(xì)胞，真皮成纖維細(xì)胞在DF愈合過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。PP2A表達(dá)缺失也會(huì)導(dǎo)致MAM解離，減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體相互作用，阻礙YAP/Hippo通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，加劇高糖對(duì)成纖維細(xì)胞的損傷作用，使得皮膚易損傷并形成潰瘍創(chuàng)面

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34］

。MAM是線粒體自噬發(fā)生的重要平臺(tái)，PINK1表達(dá)降低會(huì)破壞MAM完整性，導(dǎo)致線粒體自噬抑制，加速高糖誘導(dǎo)的真皮成纖維細(xì)胞衰老，最終造成糖尿病大鼠創(chuàng)面潰瘍愈合不良

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35］

。盡管MAM與DF存在關(guān)聯(lián)，但相關(guān)研究有限，確切機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。5.MAM與DCM：DCM是由高血糖引發(fā)的原發(fā)性特異性心肌病，以左心室或雙心室擴(kuò)張和收縮功能受損或伴舒張功能障礙為主要特征，是2型糖尿?。╰ype2diabetes，T2DM）患者心力衰竭和死亡的主要原因。隨著對(duì)DCM研究的不斷深入，MAM被發(fā)現(xiàn)是DCM的潛在影響因素。擴(kuò)張型心肌病患者心臟功能損傷程度與Ca

2+水平密切相關(guān)，其部分原因與定位于MAM上的氯離子通道蛋白4（chlorideintracellularchannel4，CLIC4）有關(guān)，高糖條件下CLIC4過(guò)表達(dá)并加速M(fèi)AM介導(dǎo)的線粒體鈣超載，誘發(fā)心肌細(xì)胞損傷

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36,37］

。此外，DCM也與線粒體能量代謝、線粒體動(dòng)力學(xué)失衡有關(guān)。與正常心肌細(xì)胞相比，糖尿病患者心肌細(xì)胞的線粒體體積減小、空間密度增加，導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化代謝增加

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38］

。高糖誘導(dǎo)下心肌細(xì)胞MFN2表達(dá)顯著降低，誘發(fā)線粒體分裂過(guò)度分裂，過(guò)表達(dá)MFN2可促進(jìn)線粒體融合，改善線粒體功能，有效地緩解了DCM病情進(jìn)展