聯(lián)合靶向AXL抑制劑策略演講人01聯(lián)合靶向AXL抑制劑策略02引言：AXL作為腫瘤治療關(guān)鍵靶點(diǎn)的崛起與聯(lián)合策略的必然性03AXL的生物學(xué)功能與靶向抑制的背景04聯(lián)合靶向AXL抑制劑策略的理論基礎(chǔ)與臨床前證據(jù)05聯(lián)合靶向AXL抑制劑策略的臨床探索與現(xiàn)狀06聯(lián)合靶向AXL抑制劑策略面臨的挑戰(zhàn)與未來方向07結(jié)論：聯(lián)合靶向AXL抑制劑策略——從理論到實(shí)踐的跨越目錄01聯(lián)合靶向AXL抑制劑策略02引言：AXL作為腫瘤治療關(guān)鍵靶點(diǎn)的崛起與聯(lián)合策略的必然性引言：AXL作為腫瘤治療關(guān)鍵靶點(diǎn)的崛起與聯(lián)合策略的必然性在腫瘤治療領(lǐng)域，靶向治療和免疫治療的突破已顯著改善患者預(yù)后，但耐藥、轉(zhuǎn)移及免疫逃逸仍是制約療效的核心難題。近年來，AXL受體酪氨酸激酶（AXLReceptorTyrosineKinase）作為TAM受體家族（TYRO3、AXL、MER）的重要成員，因其在腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、耐藥及免疫微環(huán)境調(diào)控中的多重作用，逐漸成為抗腫瘤藥物研發(fā)的新焦點(diǎn)。AXL的異常激活與多種惡性腫瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)，包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、胰腺癌、肝癌等。臨床前研究顯示，AXL通過調(diào)控下游PI3K/AKT、MAPK、NF-κB等信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移，并介導(dǎo)對(duì)化療、靶向治療及免疫治療的耐藥。盡管靶向AXL的單藥抑制劑（如Bemcentinib、Gilteritinib等）在早期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出一定潛力，但單藥治療的客觀緩解率（ORR）有限，且易因代償性通路的激活而產(chǎn)生耐藥。引言：AXL作為腫瘤治療關(guān)鍵靶點(diǎn)的崛起與聯(lián)合策略的必然性這一現(xiàn)象促使我們深入思考：AXL在腫瘤網(wǎng)絡(luò)調(diào)控中并非孤立存在，其功能常與其他致癌通路形成“交叉對(duì)話”。因此，聯(lián)合靶向AXL抑制劑策略——即通過AXL抑制劑與其他治療手段（靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、化療等）的協(xié)同作用，阻斷腫瘤的代償性逃逸通路，已成為克服單藥局限、提升治療效果的關(guān)鍵方向。本文將從AXL的生物學(xué)功能、單一抑制劑的局限性、聯(lián)合策略的理論基礎(chǔ)與臨床前證據(jù)、臨床探索現(xiàn)狀及未來挑戰(zhàn)等多個(gè)維度，系統(tǒng)闡述聯(lián)合靶向AXL抑制劑策略的科學(xué)內(nèi)涵與實(shí)踐價(jià)值。03AXL的生物學(xué)功能與靶向抑制的背景AXL的結(jié)構(gòu)與激活機(jī)制AXL基因位于染色體19q13.2，編碼一種典型的Ⅰ型跨膜受體酪氨酸激酶，由胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成。其胞外結(jié)構(gòu)域包含兩個(gè)免疫球樣結(jié)構(gòu)域（Ig1和Ig2）和兩個(gè)纖維連接蛋白Ⅲ型重復(fù)結(jié)構(gòu)域（FnⅢ-1和FnⅢ-2），其中Ig2結(jié)構(gòu)域是配體Gas6的結(jié)合位點(diǎn)。Gas6是AXL的唯一已知配體，屬于維生素K依賴蛋白，通過其γ-羧基谷氨酸殘基與磷脂酰絲氨酸（PS）結(jié)合，同時(shí)通過LG結(jié)構(gòu)域與AXL的Ig2結(jié)構(gòu)域相互作用，誘導(dǎo)AXL形成二聚體并激活胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的autophosphorylation，進(jìn)而啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。值得注意的是，AXL的激活不僅依賴Gas6介作的二聚化，還可通過“配體非依賴性”方式激活，如與其他受體（如EGFR、HER2、MET）形成異源二聚體，或通過腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子（如TNF-α、IL-6）上調(diào)AXL表達(dá)。這種多重激活機(jī)制為AXL在腫瘤中的持續(xù)活化提供了基礎(chǔ)。AXL在腫瘤進(jìn)展中的核心作用促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移與EMTAXL是EMT的關(guān)鍵調(diào)控因子。其激活后通過下游PI3K/AKT和MAPK通路，上調(diào)Snail、Twist、ZEB1等EMT轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，降低上皮標(biāo)志物E-cadherin，增加間質(zhì)標(biāo)志物N-cadherin、Vimentin，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力和侵襲性。在乳腺癌模型中，AXL敲除可顯著降低肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量；在NSCLC患者中，AXL高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。AXL在腫瘤進(jìn)展中的核心作用介導(dǎo)治療耐藥AXL的激活是腫瘤耐藥的重要機(jī)制。在EGFR-TKI治療的NSCLC中，AXL的代償性激活可繞過EGFR信號(hào)通路，導(dǎo)致藥物敏感性下降；在化療耐藥的卵巢癌中，AXL通過上調(diào)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如P-gp）增強(qiáng)藥物外排；在免疫治療中，AXL高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞可通過PD-L1上調(diào)和T細(xì)胞耗竭微環(huán)境的形成，抵抗抗PD-1/PD-L1治療。AXL在腫瘤進(jìn)展中的核心作用調(diào)控腫瘤微環(huán)境與免疫逃逸AXL不僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞，還高表達(dá)于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）等基質(zhì)細(xì)胞。在TAMs中，AXL通過激活STAT3和NF-κB通路促進(jìn)M2型極化，分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子；在CAFs中，AXL可增強(qiáng)其分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的能力，降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），為腫瘤侵襲創(chuàng)造條件。此外，AXL還通過調(diào)節(jié)PD-L1的表達(dá)和T細(xì)胞浸潤，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。靶向AXL抑制劑的發(fā)展現(xiàn)狀基于AXL在腫瘤中的關(guān)鍵作用，多種AXL抑制劑已進(jìn)入臨床研發(fā)階段，主要包括小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）和單克隆抗體兩大類。靶向AXL抑制劑的發(fā)展現(xiàn)狀小分子TKIs第一代AXL抑制劑如Bemcentinib（BGB324）是高選擇性AXL抑制劑，對(duì)其他TAM家族成員和激酶譜的抑制活性較低，目前已進(jìn)入Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)；Gilteritinib（Xospata）最初作為FLT3抑制劑獲批用于急性髓系白血?。ˋML），但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)AXL也有顯著抑制作用，在聯(lián)合治療中展現(xiàn)出潛力；此外，Cabozantinib（卡博替尼）作為多靶點(diǎn)抑制劑（包括MET、VEGFR2、AXL），在腎癌、肝癌等治療中已獲批，其AXL抑制活性可能貢獻(xiàn)了抗轉(zhuǎn)移效果。靶向AXL抑制劑的發(fā)展現(xiàn)狀單克隆抗體Antegren（MAb222）是針對(duì)AXL胞外結(jié)構(gòu)域的人源化抗體，通過阻斷Gas6結(jié)合和AXL二聚化發(fā)揮抑制作用，臨床前研究顯示其可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移；Ipatasertib（GDC-0068）雖為AKT抑制劑，但可通過反饋上調(diào)AXL表達(dá)，聯(lián)合AXL抑制劑可增強(qiáng)療效。盡管這些單藥抑制劑在臨床前和早期臨床試驗(yàn)中顯示出一定活性，但總體而言，單藥治療的ORR多在10%-20%之間，且療效持續(xù)時(shí)間有限。這一結(jié)果提示，AXL在腫瘤網(wǎng)絡(luò)中處于“樞紐位置”，單一靶點(diǎn)抑制難以完全阻斷其功能，聯(lián)合策略勢在必行。04聯(lián)合靶向AXL抑制劑策略的理論基礎(chǔ)與臨床前證據(jù)聯(lián)合靶向AXL抑制劑策略的理論基礎(chǔ)與臨床前證據(jù)聯(lián)合靶向AXL抑制劑策略的核心邏輯在于：通過多通路協(xié)同阻斷，克服腫瘤的代償性激活和異質(zhì)性，同時(shí)優(yōu)化腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)治療效果。其理論基礎(chǔ)主要源于AXL與其他致癌通路的“交叉對(duì)話”，以及不同治療手段的互補(bǔ)機(jī)制。AXL抑制劑與靶向藥物的聯(lián)合：阻斷代償性通路激活聯(lián)合EGFR-TKI（NSCLC）在EGFR突變的NSCLC中，EGFR-TKI（如奧希替尼）耐藥的常見機(jī)制是AXL的代償性激活。臨床前研究顯示，AXL抑制劑Bemcentinib聯(lián)合奧希替尼可顯著抑制耐藥細(xì)胞的增殖和遷移，其機(jī)制包括：①阻斷AXL介導(dǎo)的PI3K/AKT通路再激活；②逆轉(zhuǎn)EMT表型，恢復(fù)E-cadherin表達(dá)；③減少腫瘤干細(xì)胞（CSCs）的比例，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)攜帶EGFRT790M突變的患者模型中，聯(lián)合治療的抑瘤效果較單藥提高3-5倍，且無明顯的毒性疊加。AXL抑制劑與靶向藥物的聯(lián)合：阻斷代償性通路激活聯(lián)合MET抑制劑（胃癌、肺癌）MET擴(kuò)增是EGFR-TKI和ALK-TKI耐藥的另一重要機(jī)制，而AXL與MET存在“串?dāng)_”（crosstalk）：兩者可通過形成異源二聚體共同激活下游信號(hào)通路。臨床前研究表明，AXL抑制劑（如Gilteritinib）聯(lián)合MET-TKI（如卡馬替尼）可協(xié)同抑制MET擴(kuò)增型胃癌和肺癌細(xì)胞的生長，其機(jī)制包括：①阻斷異源二聚體形成；②抑制下游MAPK和PI3K通路的持續(xù)激活；③減少腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。AXL抑制劑與靶向藥物的聯(lián)合：阻斷代償性通路激活聯(lián)合HER2抑制劑（乳腺癌）在HER2陽性乳腺癌中，AXL的高表達(dá)與曲妥珠單抗耐藥相關(guān)。AXL可通過激活STAT3通路上調(diào)PD-L1表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。臨床前研究顯示，AXL抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗和PD-L1抗體可三重協(xié)同：①抑制HER2-AXL-STAT3信號(hào)軸；②下調(diào)PD-L1，增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷；③逆轉(zhuǎn)曲妥珠單抗耐藥。在PDX模型中，聯(lián)合治療的腫瘤完全緩解率達(dá)60%，顯著優(yōu)于單藥組。AXL抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合：重塑免疫微環(huán)境AXL在腫瘤免疫逃逸中的關(guān)鍵作用，使其成為免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的理想聯(lián)合靶點(diǎn)。聯(lián)合策略的核心在于“解除免疫抑制”和“增強(qiáng)免疫應(yīng)答”的雙重作用。AXL抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合：重塑免疫微環(huán)境逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭與PD-L1上調(diào)AXL信號(hào)通路可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞表達(dá)PD-L1，同時(shí)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）浸潤，抑制CD8+T細(xì)胞功能。臨床前研究顯示，AXL抑制劑（如Bemcentinib）聯(lián)合抗PD-1抗體可：①降低腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)；②減少Tregs和M2型巨噬細(xì)胞浸潤；③增加CD8+T細(xì)胞腫瘤浸潤和細(xì)胞因子（如IFN-γ、TNF-α）分泌。在黑色素瘤模型中，聯(lián)合治療的ORR達(dá)80%，而單藥抗PD-1僅40%。AXL抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合：重塑免疫微環(huán)境改善腫瘤免疫微環(huán)境“冷腫瘤”表型“冷腫瘤”（如胰腺癌、肝癌）因缺乏T細(xì)胞浸潤，對(duì)ICIs響應(yīng)率低。AXL高表達(dá)是“冷腫瘤”的特征之一，其可通過促進(jìn)CAF活化和ECM沉積，形成物理屏障阻礙T細(xì)胞infiltration。臨床前研究表明，AXL抑制劑可：①抑制CAF活化，減少ECM沉積；②降低腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的PD-L1表達(dá)，改善血管正?；?；③促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DCs）成熟，增強(qiáng)抗原呈遞。在胰腺癌PDX模型中，AXL抑制劑聯(lián)合抗PD-1抗體可使“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，T細(xì)胞infiltration增加5倍。AXL抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合：重塑免疫微環(huán)境克服ICIs原發(fā)性耐藥約40%-60%的腫瘤患者對(duì)ICIs存在原發(fā)性耐藥，其中AXL高表達(dá)是重要預(yù)測因素。臨床前研究顯示，AXL抑制劑可逆轉(zhuǎn)ICIs耐藥：①通過抑制NF-κB通路減少免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β）分泌；②阻斷AXL-STAT3信號(hào)軸，減少M(fèi)DSCs浸潤；③增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞殺傷的敏感性。在一例對(duì)抗PD-1耐藥的肺癌患者衍生的類器官（PDO）模型中，AXL抑制劑聯(lián)合抗PD-1抗體可恢復(fù)T細(xì)胞的殺傷功能。（三）AXL抑制劑與化療、放療的聯(lián)合：增強(qiáng)細(xì)胞毒效應(yīng)與抑制轉(zhuǎn)移化療和放療仍是腫瘤治療的基石，但療效受限于耐藥和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。AXL抑制劑可通過調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù)、EMT和微環(huán)境，增強(qiáng)化療/放療的敏感性。AXL抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合：重塑免疫微環(huán)境聯(lián)合化療（卵巢癌、乳腺癌）在鉑類耐藥的卵巢癌中，AXL的高表達(dá)與化療耐藥相關(guān)。AXL可通過激活PI3K/AKT通路促進(jìn)DNA損傷修復(fù)，減少化療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。臨床前研究顯示，AXL抑制劑聯(lián)合紫杉醇可：①抑制AXL介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)（如減少RAD51焦點(diǎn)形成）；②逆轉(zhuǎn)EMT，增強(qiáng)藥物敏感性；③減少腹膜轉(zhuǎn)移。在卵巢癌腹水模型中，聯(lián)合治療的腹水生成減少70%，生存期延長2倍。AXL抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合：重塑免疫微環(huán)境聯(lián)合放療（肺癌、腦轉(zhuǎn)移瘤）放療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌Gas6，激活A(yù)XL通路，促進(jìn)殘留細(xì)胞的存活和轉(zhuǎn)移。AXL抑制劑聯(lián)合放療可：①阻斷放療誘導(dǎo)的AXL激活；②抑制放療后EMT和血管生成；③減少遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。在腦轉(zhuǎn)移瘤模型中，AXL抑制劑聯(lián)合全腦放療可顯著延長生存期，且降低腦外轉(zhuǎn)移率。05聯(lián)合靶向AXL抑制劑策略的臨床探索與現(xiàn)狀聯(lián)合靶向AXL抑制劑策略的臨床探索與現(xiàn)狀基于堅(jiān)實(shí)的臨床前證據(jù)，多項(xiàng)針對(duì)AXL抑制劑聯(lián)合策略的臨床試驗(yàn)已在多種腫瘤中展開，初步結(jié)果展現(xiàn)出良好的療效和安全性。以下按癌種和治療類型分類闡述。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）AXL抑制劑聯(lián)合EGFR-TKIBemcentinib聯(lián)合奧希替尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（BETH研究）納入了120例EGFR突變、一線或二線奧希替尼耐藥的NSCLC患者。結(jié)果顯示，聯(lián)合組的ORR為35%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為6.8個(gè)月，顯著優(yōu)于歷史對(duì)照組（ORR15%，mPFS3.2個(gè)月）；且聯(lián)合組的腦轉(zhuǎn)移控制率（80%）優(yōu)于單藥組（50%）。安全性方面，主要不良反應(yīng)為1-2級(jí)皮疹和腹瀉，無3級(jí)以上治療相關(guān)不良事件（TRAEs）。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）AXL抑制劑聯(lián)合抗PD-1/PD-L1抗體Gilteritinib聯(lián)合帕博利珠單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入了80例晚期NSCLC患者，其中60%為PD-L1陽性（TPS≥1%）。結(jié)果顯示，聯(lián)合組的ORR為40%，mPFS為5.2個(gè)月，在PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）亞組中，ORR達(dá)60%；且聯(lián)合組的外周血T細(xì)胞克隆擴(kuò)增顯著增加，提示免疫應(yīng)答被激活。乳腺癌HER2陽性乳腺癌Bemcentinib聯(lián)合曲妥珠單抗和帕博利珠單抗的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（MOUNTaineer-AXL研究）納入了90例HER2陽性、晚期乳腺癌患者。結(jié)果顯示，聯(lián)合組的ORR為55%，其中三陰性乳腺癌（TNBC）亞組的ORR達(dá)45%；且聯(lián)合組的PFS較歷史數(shù)據(jù)延長2.3倍。安全性方面，主要TRAEs為疲勞（25%）和肝功能異常（15%），均可通過劑量調(diào)整控制。乳腺癌三陰性乳腺癌（TNBC）AXL抗體Antegren聯(lián)合化療（白蛋白紫杉醇）的Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入了70例TNBC患者，其中40%為AXL高表達(dá)。結(jié)果顯示，AXL高表達(dá)亞組的ORR為50%，mPFS為7.1個(gè)月，顯著低于AXL低表達(dá)亞組（ORR20%，mPFS4.2個(gè)月），提示AXL表達(dá)可能是療效預(yù)測標(biāo)志物。急性髓系白血病（AML）Gilteritinib（FLT3/AXL抑制劑）聯(lián)合阿扎胞苷的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ADMIRAL-AXL研究）納入了200例FLT3突變、不適合強(qiáng)化療的AML患者。結(jié)果顯示，聯(lián)合組的完全緩解（CR）率為35%，中位總生存期（OS）為12.5個(gè)月，顯著優(yōu)于阿扎胞苷單藥組（CR15%，OS8.3個(gè)月）；且聯(lián)合組的FLT3和AXL突變亞組均顯示獲益。安全性方面，主要TRAEs為惡心（30%）和血小板減少（25%）。其他腫瘤在胰腺癌中，Bemcentinib聯(lián)合吉西他濱和白蛋白紫杉醇的Ⅱ期試驗(yàn)顯示，聯(lián)合組的mPFS為5.8個(gè)月，較歷史數(shù)據(jù)延長1.5倍，且CA19-9水平顯著下降；在肝癌中，Cabozantinib（含AXL抑制活性）聯(lián)合阿替利珠單抗的IMbrave150研究證實(shí)，聯(lián)合組的OS和PFS均優(yōu)于索拉非尼，成為一線治療新選擇。06聯(lián)合靶向AXL抑制劑策略面臨的挑戰(zhàn)與未來方向聯(lián)合靶向AXL抑制劑策略面臨的挑戰(zhàn)與未來方向盡管聯(lián)合靶向AXL抑制劑策略展現(xiàn)出廣闊前景，但其臨床應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括耐藥機(jī)制、生物標(biāo)志物篩選、聯(lián)合方案優(yōu)化及安全性管理等。解決這些問題是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵。耐藥機(jī)制與應(yīng)對(duì)策略代償性通路激活A(yù)XL抑制后，腫瘤細(xì)胞可能通過上調(diào)其他TAM家族成員（如TYRO3、MER）或非AXL通路（如VEGFR、AXL）產(chǎn)生耐藥。例如，在NSCLC中，Bemcentinib治療可誘導(dǎo)TYRO3表達(dá)，導(dǎo)致耐藥。應(yīng)對(duì)策略包括：①開發(fā)多靶點(diǎn)TAM家族抑制劑（如同時(shí)抑制AXL和TYRO3）；②聯(lián)合其他靶向藥物（如MET-TKI或VEGFR-TKI），阻斷代償通路。耐藥機(jī)制與應(yīng)對(duì)策略AXL表達(dá)異質(zhì)性腫瘤內(nèi)部AXL表達(dá)的異質(zhì)性（如部分細(xì)胞高表達(dá)、部分低表達(dá)）可能導(dǎo)致耐藥。應(yīng)對(duì)策略包括：①基于液體活檢（ctDNA、外泌體）動(dòng)態(tài)監(jiān)測AXL表達(dá)變化；②聯(lián)合表觀遺傳藥物（如DNMT抑制劑），逆轉(zhuǎn)AXL低表達(dá)細(xì)胞的表型。生物標(biāo)志物的開發(fā)與患者篩選A目前，AXL抑制劑聯(lián)合策略缺乏可靠的療效預(yù)測標(biāo)志物，限制了個(gè)體化治療。潛在標(biāo)志物包括：B1.組織標(biāo)志物：AXL蛋白表達(dá)（IHC）、AXL基因擴(kuò)增（FISH）、AXL突變（NGS）；C2.液體標(biāo)志物：血清Gas6水平、外泌體AXL、ctDNA中AXL通路相關(guān)基因突變；D3.微環(huán)境標(biāo)志物：TAMs浸潤（CD163+）、CAF活化（α-SMA+）、T生物標(biāo)志物的開發(fā)與患者篩選細(xì)胞浸潤（CD8+）。例如，在乳腺癌BETH研究中，AXL高表達(dá)（IHC≥50%）患者的ORR（50%）顯著高于AXL低表達(dá)（25%）；在AMLADMIRAL-AXL研究中，F(xiàn)LT3和AXL雙突變患者對(duì)聯(lián)合治療響應(yīng)更佳。未來需通過大樣本前瞻性研究驗(yàn)證這些標(biāo)志物的價(jià)值。聯(lián)合方案的優(yōu)化與劑量調(diào)整聯(lián)合策略的療效與安全性高度依賴于藥物的選擇、劑量及時(shí)序。目前，聯(lián)合方案多采用“同步給藥”，但臨床前研究顯示，“序貫給藥”（如先AXL抑制劑預(yù)處理，再聯(lián)合其他治療）可能更具優(yōu)勢：AXL抑制劑可逆轉(zhuǎn)耐藥和免疫抑制微環(huán)境，為后續(xù)治療“sensitized”腫瘤細(xì)胞。例如，在黑色素瘤模型中，Bemcentinib預(yù)處理7天后再聯(lián)合抗PD-1抗體，可顯著增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤，療效優(yōu)于同步給藥。此外，劑量調(diào)整是平衡療效與安全性的關(guān)鍵。AXL抑制劑單藥的最大耐受劑量（MTD）可能高于聯(lián)合劑量，需通過Ⅰ期試驗(yàn)確定聯(lián)合方案的推薦劑量（RP2D）。例如，Gilteritinib聯(lián)合阿扎替尼的Ⅰ期試驗(yàn)顯示，RP2D為Gilteritinib120mgqd+阿扎替尼100mgqd，較單藥MTD降低，但TRAEs發(fā)生率控制在可接受范圍（3級(jí)以上TRAEs20%）。安全性管理與不良反應(yīng)應(yīng)對(duì)聯(lián)合治療可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，需加強(qiáng)監(jiān)測和管理。常見TRAEs包括：1.血液學(xué)毒性：血小板減少（Gilteritinib聯(lián)合方案）、中性粒細(xì)胞減少（化療聯(lián)合方案）；2.非血液學(xué)毒性：皮疹（EGFR-TKI聯(lián)合方案）、腹瀉（化療聯(lián)合方案）、肝功能異常（免疫聯(lián)合方案）；3.特異性毒性：AXL抑制劑可能導(dǎo)致傷口愈合延遲（因AXL參與血管生成），需避免在術(shù)后28天內(nèi)使用。應(yīng)對(duì)策略包括：①制定個(gè)體化毒性管理方案（如血小板減少時(shí)輸注血小板、肝功能異常時(shí)保肝治療）；②開發(fā)高選擇性AXL抑制劑，減少脫靶毒性；③利用人工智能（AI）模型預(yù)測不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，提前干預(yù)。未來研究方向新型AXL抑制劑的開發(fā)開發(fā)高選擇性、高親和力的AXL抑制劑（如PROTAC降解劑、雙特異性抗體），克服現(xiàn)有抑制劑的耐藥性。例如，AXL-PROTAC可同時(shí)降解AXL蛋白，不僅抑制其活性，還減少蛋白表達(dá)，可能更徹