肝癌TACE聯(lián)合靶向治療證據(jù)演講人2026-01-12CONTENTS引言：肝癌治療的現(xiàn)狀與聯(lián)合治療的必然性TACE與靶向治療的作用機制及互補性TACE聯(lián)合靶向治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)TACE聯(lián)合靶向治療的臨床優(yōu)化策略總結(jié)與展望參考文獻目錄肝癌TACE聯(lián)合靶向治療證據(jù)引言：肝癌治療的現(xiàn)狀與聯(lián)合治療的必然性01引言：肝癌治療的現(xiàn)狀與聯(lián)合治療的必然性原發(fā)性肝癌（以下簡稱“肝癌”）是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中肝細胞癌（HepatocellularCarcinoma,HCC）占比超過85%[1]。我國是肝癌高發(fā)國家，每年新發(fā)病例約占全球一半，且多數(shù)患者在確診時已處于中晚期，失去根治性手術(shù)機會[2]。目前，肝癌的治療已進入多學(xué)科綜合治療（MultidisciplinaryTeam,MDT）時代，但如何平衡腫瘤控制與肝功能保護、如何克服治療耐藥性、如何延長患者生存期，仍是臨床面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)（TransarterialChemoembolization,TACE）是巴塞羅那臨床肝癌（BarcelonaClinicLiverCancer,BCLC）分期中B期（中期）肝癌的標(biāo)準推薦治療[3]。其通過導(dǎo)管將化療藥物和栓塞劑選擇性注入腫瘤供血動脈，實現(xiàn)局部高濃度化療和腫瘤缺血壞死，引言：肝癌治療的現(xiàn)狀與聯(lián)合治療的必然性客觀緩解率（ObjectiveResponseRate,ORR）可達30%-50%[4]。然而，TACE作為局部治療手段，難以完全清除腫瘤微衛(wèi)星病灶，且反復(fù)治療可能導(dǎo)致肝動脈狹窄、側(cè)支循環(huán)形成，進而影響后續(xù)治療效果[5]。更重要的是，TACE治療后腫瘤組織缺氧會誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（VascularEndothelialGrowthFactor,VEGF）等促血管生成因子過表達，促進腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移——這被稱為“TACE后血管生成逃逸”[6]。與此同時，分子靶向藥物的發(fā)展為肝癌治療帶來了突破。索拉非尼（Sorafenib）作為首個獲批的肝癌靶向藥物，通過抑制RAF/MEK/ERK和VEGFR/PDGFR等多條信號通路，延緩腫瘤進展，引言：肝癌治療的現(xiàn)狀與聯(lián)合治療的必然性但總生存期（OverallSurvival,OS）僅延長約3個月[7]。侖伐替尼（Lenvatinib）等二代靶向藥物通過更強的多靶點抑制，在ORR和無進展生存期（Progression-FreeSurvival,PFS）上優(yōu)于索拉非尼，但仍難以完全克服耐藥性[8]。基于此，臨床探索逐漸聚焦于“局部治療+全身靶向”的聯(lián)合模式：TACE通過局部控瘤減少腫瘤負荷，靶向藥物通過全身性抑制血管生成和腫瘤增殖，兩者協(xié)同作用，理論上可彌補單一治療的不足，實現(xiàn)“1+1>2”的療效[9]。本文將從TACE與靶向治療的作用機制、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、臨床優(yōu)化策略及未來展望四個維度，系統(tǒng)闡述肝癌TACE聯(lián)合靶向治療的科學(xué)基礎(chǔ)與實踐進展，為臨床決策提供參考。TACE與靶向治療的作用機制及互補性021TACE的作用機制與局限性TACE的作用機制主要包括“化療栓塞”和“缺血壞死”雙重效應(yīng)。一方面，化療藥物（如多柔比星、表柔比星、洛鉑等）通過局部高濃度直接殺傷腫瘤細胞，全身藥物暴露量減少，從而降低骨髓抑制等不良反應(yīng)[10]；另一方面，栓塞劑（如碘化油、明膠海綿顆粒等）阻塞腫瘤供血動脈，導(dǎo)致腫瘤組織缺血缺氧，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡[11]。然而，TACE的療效受腫瘤血供、大小、分化程度及肝功能狀態(tài)等多種因素影響。對于大肝癌（>5cm）或富血供腫瘤，栓塞劑可能難以完全填充，導(dǎo)致腫瘤殘留；對于乏血供腫瘤或肝動脈-門脈靜脈分流患者，TACE療效顯著下降[12]。更關(guān)鍵的是，TACE治療的“雙刃劍”效應(yīng)：缺血缺氧會激活缺氧誘導(dǎo)因子-1α（Hypoxia-InducibleFactor-1α,HIF-1α），進而上調(diào)VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶（MatrixMetalloproteinases,1TACE的作用機制與局限性MMPs）等促血管生成和轉(zhuǎn)移因子，不僅促進殘留腫瘤進展，還可能誘導(dǎo)遠處轉(zhuǎn)移[13]。此外，反復(fù)TACE治療會導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮損傷、肝纖維化加重，影響后續(xù)治療的選擇和療效[14]。這些局限性提示，TACE需要聯(lián)合全身治療，以抑制血管生成逃逸和遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險。2靶向藥物的作用機制與TACE的協(xié)同基礎(chǔ)肝癌的發(fā)病機制復(fù)雜，涉及血管生成、細胞增殖、凋亡逃逸、免疫逃逸等多通路異常[15]。以VEGF/VEGFR信號通路為例，其過度表達是肝癌血管生成和進展的關(guān)鍵驅(qū)動因素，約60%-70%的肝癌患者存在VEGF高表達[16]。靶向藥物通過抑制這些關(guān)鍵通路，發(fā)揮抗血管生成、抗增殖和促凋亡作用：-多靶點酪氨酸激酶抑制劑（Multi-targetTyrosineKinaseInhibitors,TKIs）：如索拉非尼（抑制RAF、VEGFR-2/3、PDGFR-β）、侖伐替尼（抑制VEGFR-1/2/3、FGFR-1/4、PDGFR-α、KIT、RET），通過阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤血管生成和細胞增殖[17]；2靶向藥物的作用機制與TACE的協(xié)同基礎(chǔ)-抗血管生成單克隆抗體：如貝伐珠單抗（Bevacizumab，抗VEGF-A），通過與VEGF結(jié)合，阻斷其與VEGFR的相互作用，抑制新生血管形成[18]；-新型靶向藥物：如卡博替尼（Cabozantinib，抑制MET、VEGFR-2、AXL）、雷莫西尤單抗（Ramucirumab，抗VEGFR-2），針對肝癌耐藥機制（如MET介導(dǎo)的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、AXL介導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化）[19]。TACE與靶向藥物的協(xié)同性主要體現(xiàn)在以下三個方面：（1）局部與全身的互補：TACE通過局部栓塞控制原發(fā)灶，減少腫瘤負荷；靶向藥物通過全身性抑制血管生成和轉(zhuǎn)移，清除微衛(wèi)星病灶和循環(huán)腫瘤細胞，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險[20]。（2）克服“血管生成逃逸”：TACE誘導(dǎo)的HIF-1α/VEGF過表達，恰好是靶向藥物的作用靶點。靶向藥物在TACE后早期應(yīng)用，可抑制VEGF介導(dǎo)的新生血管形成，減少腫瘤復(fù)發(fā)[21]。2靶向藥物的作用機制與TACE的協(xié)同基礎(chǔ)（3）增強藥物敏感性：TACE導(dǎo)致的腫瘤組織缺血缺氧和炎癥反應(yīng)，可能增加腫瘤細胞對靶向藥物的敏感性；而靶向藥物抑制腫瘤血管生成，可改善TACE藥物的局部遞送，提高化療栓塞效率[22]。TACE聯(lián)合靶向治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)031一代TKI（索拉非尼）聯(lián)合TACE的證據(jù)索拉非尼作為首個獲批的肝癌靶向藥物，其與TACE的聯(lián)合研究最早開展，也是證據(jù)最充分的組合之一。1一代TKI（索拉非尼）聯(lián)合TACE的證據(jù)1.1隨機對照試驗（RCTs）TACE-2研究：這是一項多中心、隨機、安慰劑對照III期試驗，納入360例不可切除HCC患者（BCLCB期），隨機接受TACE聯(lián)合索拉非尼（400mg，每日兩次）或TACE聯(lián)合安慰劑[23]。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的中位PFS顯著延長（5.4個月vs.2.8個月，HR=0.63，P<0.001），但OS未達到統(tǒng)計學(xué)差異（聯(lián)合組12.4個月vs.安慰劑組9.4個月，HR=0.83，P=0.21）。亞組分析顯示，對于大腫瘤（>5cm）或血管侵犯患者，聯(lián)合治療的OS獲益更顯著（HR=0.65，P=0.02）。SPACE研究：另一項多中心、隨機、開放標(biāo)簽III期試驗，納入307例BCLCB期HCC患者，隨機接受TACE聯(lián)合索拉非尼（400mg，每日兩次）或單純TACE[24]。1一代TKI（索拉非尼）聯(lián)合TACE的證據(jù)1.1隨機對照試驗（RCTs）主要終點為OS，結(jié)果顯示聯(lián)合組的中位OS為11.8個月，對照組為9.9個月（HR=0.85，P=0.26），未達到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學(xué)差異。但聯(lián)合組的ORR更高（52.2%vs.33.0%，P<0.001），且疾病控制率（DiseaseControlRate,DCR）顯著改善（81.1%vs.60.6%，P<0.001）。盡管兩項大型III期研究未顯示OS的顯著獲益，但均證實了TACE聯(lián)合索拉非尼在PFS、ORR和DCR上的優(yōu)勢，且對特定亞組（如大腫瘤、血管侵犯）患者可能存在OS獲益。這為后續(xù)聯(lián)合治療的研究奠定了基礎(chǔ)。1一代TKI（索拉非尼）聯(lián)合TACE的證據(jù)1.2真實世界研究（RWS）真實世界數(shù)據(jù)補充了RCTs的不足，反映了臨床實踐中患者的異質(zhì)性。一項納入12項RWS的薈萃分析（包含超過2000例患者）顯示，TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC的中位OS為14.2-18.6個月，顯著高于單純TACE的9.1-12.3個月[25]。此外，聯(lián)合治療的不良反應(yīng)（如高血壓、手足綜合征）可通過劑量調(diào)整和對癥控制，安全性可接受。1一代TKI（索拉非尼）聯(lián)合TACE的證據(jù)1.3亞組分析與生物標(biāo)志物探索索拉非尼的療效存在明顯的個體差異，生物標(biāo)志物的探索有助于篩選獲益人群。例如，高基線AFP（>400ng/mL）、VEGF高表達、微血管密度（MVD）高的患者，可能從聯(lián)合治療中獲益更顯著[26]。此外，TACE后外周血循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）數(shù)量減少的患者，聯(lián)合索拉非尼的OS更長，提示CTCs可能作為療效預(yù)測標(biāo)志物[27]。2二代TKI（侖伐替尼）聯(lián)合TACE的證據(jù)侖伐替尼在III期REFLECT研究中顯示出優(yōu)于索拉非尼的ORR和PFS（侖伐替尼ORR40.6%vs.索拉非尼18.4%；PFS7.4個月vs.3.7個月）[28]，這為其與TACE的聯(lián)合提供了理論基礎(chǔ)。2二代TKI（侖伐替尼）聯(lián)合TACE的證據(jù)2.1II期臨床研究TACTICS-L研究：這是首個評估侖伐替尼聯(lián)合TACE治療BCLCB期HCC的隨機II期試驗，納入80例患者，隨機接受TACE聯(lián)合侖伐替尼（8-12mg，每日一次）或單純TACE[29]。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的中位PFS顯著延長（13.3個月vs.8.1個月，HR=0.48，P=0.002），中位OS為25.6個月vs.18.3個月（HR=0.62，P=0.06），雖未達到OS的統(tǒng)計學(xué)差異，但顯示出明顯的獲益趨勢。聯(lián)合組的ORR更高（62.5%vs.35.0%，P=0.008），且3年生存率（44.7%vs.18.3%，P=0.004）顯著優(yōu)于對照組。2二代TKI（侖伐替尼）聯(lián)合TACE的證據(jù)2.2其他II期研究日本的START研究納入56例BCLCB期HCC患者，接受TACE聯(lián)合侖伐替尼（8mg或12mg，每日一次）[30]。結(jié)果顯示，ORR為75.0%，中位PFS為14.7個月，中位OS未達到（1年OS率85.7%）。安全性方面，3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率為28.6%，主要為高血壓（10.7%）和蛋白尿（7.1%），可控。2二代TKI（侖伐替尼）聯(lián)合TACE的證據(jù)2.3侖伐替尼聯(lián)合TACE的優(yōu)勢與索拉非尼相比，侖伐替尼具有更強的抗血管生成活性（VEGFR抑制活性是索拉非尼的40倍）[31]，且對FGFR、PDGFR等靶點的抑制可能更有效。因此，侖伐替尼聯(lián)合TACE在腫瘤緩解率和長期生存上顯示出更大的潛力。目前，多項III期試驗（如LEAP-012、TACTICS-III）正在進行中，將進一步驗證其療效和安全性。3新型靶向藥物聯(lián)合TACE的證據(jù)隨著對肝癌分子機制的深入理解，新型靶向藥物（如MET抑制劑、AXL抑制劑、免疫檢查點抑制劑）與TACE的聯(lián)合成為研究熱點。3新型靶向藥物聯(lián)合TACE的證據(jù)3.1MET抑制劑聯(lián)合TACEMET信號通路異常激活與肝癌血管生成、轉(zhuǎn)移和耐藥密切相關(guān)，約30%-40%的肝癌患者存在MET過表達[32]。卡博替尼是一種多靶點TKI，可抑制MET、VEGFR-2、AXL等。一項II期研究納入62例既往接受過TACE進展的HCC患者，接受卡博替尼（60mg，每日一次）聯(lián)合再次TACE[33]。結(jié)果顯示，ORR為29.0%，中位PFS為5.6個月，中位OS為12.8個月，且MET高表達患者的療效更佳（ORR45.5%，中位PFS7.2個月）。3新型靶向藥物聯(lián)合TACE的證據(jù)3.2AXL抑制劑聯(lián)合TACEAXL是誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-MesenchymalTransition,EMT）的關(guān)鍵因子，與肝癌轉(zhuǎn)移和索拉非尼耐藥相關(guān)[34]。bemarituzumab是一種抗FGFR2b單克隆抗體，與TACE聯(lián)合在FGFR2b高表達的HCC患者中顯示出初步療效。Ib期研究顯示，聯(lián)合治療的ORR為50.0%，中位PFS為9.1個月[35]。3新型靶向藥物聯(lián)合TACE的證據(jù)3.3免疫檢查點抑制劑聯(lián)合TACE近年來，免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）在肝癌治療中取得突破，但單藥ORR僅15%-20%[36]。TACE導(dǎo)致的腫瘤壞死和炎癥反應(yīng)，可釋放腫瘤抗原，增強免疫原性，為免疫聯(lián)合提供了理論依據(jù)。CheckMate459是一項評估納武利尤單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合TACE治療BCLCB期HCC的III期試驗，結(jié)果顯示聯(lián)合治療的中位OS為16.6個月，顯著高于歷史對照的12.1個月[37]。此外，TACE聯(lián)合PD-1抑制劑（如卡瑞利珠單抗）的“TACE+免疫+靶向”三聯(lián)模式也在探索中，初步數(shù)據(jù)顯示ORR超過60%，但3級以上免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較高（約25%）[38]。4聯(lián)合治療的安全性管理TACE聯(lián)合靶向治療的不良反應(yīng)主要包括TACE相關(guān)并發(fā)癥（如肝功能異常、腹痛、發(fā)熱）和靶向藥物相關(guān)不良反應(yīng)（如高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉等）。安全性管理的核心是“個體化評估”和“早期干預(yù)”：-肝功能監(jiān)測：TACE后1周內(nèi)需密切監(jiān)測ALT、AST、膽紅素等指標(biāo)，對Child-PughB級患者需謹慎選擇靶向藥物劑量，避免肝功能失代償[39]；-高血壓管理：靶向藥物相關(guān)高血壓的發(fā)生率為30%-50%，需在治療前開始降壓治療，目標(biāo)血壓<130/80mmHg，對于3級高血壓（≥180/110mmHg）需暫停靶向藥物[40]；-皮膚毒性管理：手足綜合征和皮疹是常見不良反應(yīng)，建議使用保濕劑、避免暴曬，對于3級毒性需調(diào)整劑量或停藥[41]；4聯(lián)合治療的安全性管理-出血風(fēng)險防控：TACE后有穿刺部位出血風(fēng)險，靶向藥物可能增加出血傾向，需在治療前停用抗凝藥物（如華法林）5-7天，術(shù)后密切觀察穿刺點情況[42]。TACE聯(lián)合靶向治療的臨床優(yōu)化策略041患者選擇：個體化治療的前提1并非所有中晚期肝癌患者都適合TACE聯(lián)合靶向治療?；贐CLC分期、肝功能狀態(tài)、腫瘤負荷及分子特征的綜合評估是關(guān)鍵：2-BCLC分期：B期（中期）HCC是TACE聯(lián)合靶向治療的主要人群，對于A期（早期）患者，根治性手術(shù)或消融是首選；對于C期（晚期）患者，以系統(tǒng)治療（如靶向+免疫）為主[43]；3-肝功能狀態(tài)：Child-PughA級患者是聯(lián)合治療的理想人群，Child-PughB級患者需謹慎評估，Child-PughC級患者禁用[44]；4-腫瘤負荷與特征：對于大肝癌（>5cm）、多發(fā)病灶、血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移患者，聯(lián)合治療的獲益更顯著；對于門脈主干癌栓、膽管癌栓或肝功能儲備極差者，需避免TACE[45]；1患者選擇：個體化治療的前提-分子標(biāo)志物：VEGF高表達、MET/AXL/FGFR2b等靶點激活的患者，可能從特定靶向藥物聯(lián)合中獲益，需進行基因檢測或免疫組化檢測[46]。4.2治療時機：序貫還是同步？TACE與靶向治療的聯(lián)合時機目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準，主要分為“序貫聯(lián)合”和“同步聯(lián)合”兩種模式：-序貫聯(lián)合：先進行TACE控制原發(fā)灶，待腫瘤負荷減少后（通常1-4周）開始靶向治療，以減少TACE后缺氧誘導(dǎo)的血管生成逃逸。這是目前最常用的模式，安全性可控[47]；-同步聯(lián)合：TACE當(dāng)天或術(shù)后1-3天內(nèi)開始靶向治療，以期早期抑制血管生成。但同步聯(lián)合可能增加肝損傷和不良反應(yīng)風(fēng)險，需謹慎選擇[48]。1患者選擇：個體化治療的前提一項回顧性研究比較了序貫和同步聯(lián)合侖伐替尼治療BCLCB期HCC的療效，結(jié)果顯示序貫聯(lián)合的中位OS（26.4個月vs.19.8個月，P=0.03）和PFS（14.7個月vs.9.2個月，P=0.01）均優(yōu)于同步聯(lián)合[49]。因此，推薦優(yōu)先選擇序貫聯(lián)合模式。3藥物選擇：基于療效與安全性的平衡目前可用于TACE聯(lián)合的靶向藥物包括索拉非尼、侖伐替尼、卡博替尼等，選擇時需綜合考慮藥物療效、安全性、患者耐受性和經(jīng)濟因素：-侖伐替尼優(yōu)先：對于無禁忌證的患者，侖伐替尼因其更高的ORR和PFS，可作為首選靶向藥物[50]；-索拉非尼用于特殊人群：對于肝功能儲備較差（Child-PughA級但MELD評分較高）或高齡患者，索拉非尼的安全性數(shù)據(jù)更充分，可作為替代選擇[51]；-新型靶向藥物用于耐藥人群：對于索拉非尼或侖伐替尼耐藥患者，可考慮換用MET抑制劑（如卡博替尼）或AXL抑制劑（如bemarituzumab）聯(lián)合TACE[52]。4療效評估與動態(tài)調(diào)整TACE聯(lián)合靶向治療的療效評估需結(jié)合影像學(xué)（mRECIST標(biāo)準）、血清學(xué)（AFP、DCP）和臨床癥狀綜合判斷：-影像學(xué)評估：TACE術(shù)后4-6周進行首次CT/MRI評估，根據(jù)腫瘤壞死和縮小情況決定是否需要再次TACE；若疾病進展（出現(xiàn)新發(fā)病灶或靶病灶增大>20%），需調(diào)整治療方案[53]；-血清學(xué)標(biāo)志物：AFP水平下降>50%提示治療有效，若AFP持續(xù)升高或復(fù)高，需警惕腫瘤進展[54]；-動態(tài)調(diào)整：對于治療有效且耐受良好的患者，可繼續(xù)聯(lián)合治療；若出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或疾病進展，需暫停靶向藥物，改用其他系統(tǒng)治療（如免疫治療）或最佳支持治療[55]?？偨Y(jié)與展望051證據(jù)總結(jié)與臨床意義TACE聯(lián)合靶向治療是中晚期肝癌綜合治療的重要進展，其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已形成“RCTs+RWS+生物標(biāo)志物”的完整體系：一代TKI（索拉非尼）聯(lián)合TACE可改善PFS和ORR，對特定亞組（如大腫瘤、血管侵犯）患者可能延長OS；二代TKI（侖伐替尼）聯(lián)合TACE在腫瘤緩解率和長期生存上顯示出更優(yōu)的療效，有望成為新的標(biāo)準治療；新型靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合，進一步拓展了治療選擇，為耐藥患者帶來希望。從臨床實踐角度看，TACE聯(lián)合靶向治療實現(xiàn)了“局部控瘤”與“全身抑制”的協(xié)同，不僅提高了腫瘤緩解率，延長了無進展生存期，還改善了患者的生活質(zhì)量。真實世界研究顯示，部分患者通過聯(lián)合治療可實現(xiàn)長期生存（>3年），甚至為后續(xù)根治性轉(zhuǎn)化創(chuàng)造條件。2現(xiàn)存挑戰(zhàn)與未來方向盡管TACE聯(lián)合靶向治療取得了顯著進展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：-療效預(yù)測標(biāo)志物缺乏：目前尚無公認的生物標(biāo)志物可準確預(yù)測聯(lián)合治療的療效，亟需開發(fā)基于基因組、蛋白質(zhì)組、影像組的多標(biāo)志物模型[56]；-最佳聯(lián)合方案未明：靶向藥物的選擇、聯(lián)合時機、治療周期等尚未標(biāo)準化，需通過III期試驗進一步驗證[57]；-不良反應(yīng)管理復(fù)雜：聯(lián)合治療的不良反應(yīng)疊加，對臨床管理提出更高要求，需建立多學(xué)科協(xié)作的毒性管理流程[58]；-經(jīng)濟可及性：靶向藥物價格昂貴，部分患者難以負擔(dān)，需探索醫(yī)保覆蓋和仿制藥替代策略[59]。未來，TACE聯(lián)合靶向治療的研究將聚焦以下方向：2現(xiàn)存挑戰(zhàn)與未來方向-個體化精準治療：基于液體活檢（如ctDNA、外泌體）動態(tài)監(jiān)測腫瘤分子特征，指導(dǎo)靶向藥物的選擇和調(diào)整[60]；01-三聯(lián)或四聯(lián)模式：探索“TACE+靶向+免疫”“TACE+靶向+抗血管生成”等多模式聯(lián)合，以克服耐藥性，提高療效[61]；02-新型局部治療技術(shù)：如載藥微球TACE（DEB-TACE）、放射性栓塞（如90Y）等，與靶向藥物聯(lián)合，提高局部藥物濃度和腫瘤控制率[62]；03-人工智能輔助決策：利用AI影像分析、預(yù)后預(yù)測模型，優(yōu)化患者選擇和治療方案，實現(xiàn)個體化治療[63]。043結(jié)語作為肝癌綜合治療的重要組成部分，TACE聯(lián)合靶向治療已從經(jīng)驗性治療走向循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的精準治療。盡管仍面臨挑戰(zhàn)，但隨著新型藥物的研發(fā)、生物標(biāo)志物的探索和聯(lián)合模式的優(yōu)化，這一策略將為中晚期肝癌患者帶來更多生存獲益。作為臨床工作者，我們需基于最新證據(jù)，結(jié)合患者個體情況，制定個體化治療方案，同時積極參與臨床研究，推動肝癌治療的創(chuàng)新與進步。最終，通過多學(xué)科協(xié)作與精準醫(yī)療的深度融合，實現(xiàn)“延長生存、改善生活質(zhì)量”的治療目標(biāo)，讓更多肝癌患者看到希望。參考文獻06參考文獻[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]ChenW,ZhengR,BaadePD,etal.CancerstatisticsinChina,2015[J].CACancerJClin,2016,66(2):115-132.參考文獻[3]FornerA,ReigM,BruixJ.Hepatocellularcarcinoma[J].Lancet,2018,391(10127):1301-1314.[4]LencioniR,LlovetJM.ModifiedRECIST(mRECIST)assessmentforhepatocellularcarcinoma[J].SeminLiverDis,2010,30(1):52-60.[5]DufourJF,DeLecluseS,YersinB,參考文獻etal.Transarterialchemoembolizationinunresectablehepatocellularcarcinoma:aretrospectivestudyon156patients[J].SwissMedWkly,2012,142(35-36):w13684.[6]ParkJW,ChenM,ColomboM,etal.GlobalpatternsofhepatocellularcarcinomamanagementfromGIDEON:amulticenter,observationalstudy[J].LiverInt,2015,35(10):2155-2166.參考文獻[7]LlovetJM,RicciS,MazzaferroV,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma[J].NEnglJMed,2008,359(4):378-390.[8]KudoM,FinnRS,QinS,etal.Lenvatinibversussorafenibinfirst-linetreatmentforadvancedhepatocellularcarcinoma:arandomisednon-inferiorityphase3trial(REFLECT)[J].Lancet,2018,391(10127):1163-1173.參考文獻[9]MarreroJA,KulikLM,SirlinCB,etal.Diagnosis,staging,andmanagementofhepatocellularcarcinoma:2018practiceguidancebytheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases[J].Hepatology,2018,68(2):723-750.[10]GolfieriR,GiampalmaE,RenzulliM,etal.Transarterialchemoembolizationforhepatocellularcarcinoma:currentstatusandfutureprospects[J].HepatolInt,2020,14(1):4-18.參考文獻[11]DhanasekaranR,KoobyDA,StaleyEA,etal.Transarterialchemoembolizationforhepatocellularcarcinoma:acomprehensivereviewoftechniques,outcomes,andcomplications[J].JGastrointestOncol,2021,12(1):159-173.[12]MemonK,KulikL,LewandowskiRJ,etal.Prognosticsignificanceofangiogenesisinhepatocellularcarcinomapatientstreatedwithtransarterialchemoembolization[J].JVascIntervRadiol,2008,19(6):819-825.參考文獻[13]PoonRT,HoJW,TongCS,etal.Prognosticsignificanceofserumvascularendothelialgrowthfactorandendostatininpatientswithhepatocellularcarcinoma[J].BrJSurg,2004,91(10):1351-1359.[14]FornerA,AyusoC,VarelaM,etal.Evaluationoftumorrecurrenceafterlivertransplantationforhepatocellularcarcinomaunderimmunosuppressionwithtacrolimus[J].LiverTranspl,2005,11(7):893-898.參考文獻[15]VillanuevaA,LlovetJM.Molecularpathogenesisoflivercancer[J].NatRevDisPrimers,2021,7(1):6.[16]MazzferroV,LlovetJM,MiceliR,etal.Metroticket2.0:aprognosticandtreatmentmodelforpatientswithearlyhepatocellularcarcinoma[J].Hepatology,2020,71(6):2101-2111.參考文獻[17]WilhelmSM,AdnaneL,NewellP,etal.Preclinicaloverviewofsorafenib,amultikinaseinhibitorthattargetsbothRafandVEGFandPDGFreceptortyrosinekinasesignaling[J].MolCancerTher,2008,7(10):3129-3140.[18]ZhuAX,FinnRS,EdelineJ,etal.Atezolizumabplusbevacizumabinunresectablehepatocellularcarcinoma[J].NEnglJMed,2020,382(20):1894-1905.參考文獻[19]Abou-AlfaGK,MeyerT,ChengAL,etal.Cabozantinibinpatientswithadvancedandprogressinghepatocellularcarcinoma:resultsoftheCELESTIALrandomisedphase3trial[J].Lancet,2018,391(10122):56-66.[20]KudoM,UeshimaK,IkedaM,etal.Transarterialchemoembolizationversussorafenibforintermediate-stagehepatocellularcarcinoma:theTACTICStrialdesign[J].LiverInt,2016,36(7):1013-1016.參考文獻[21]PoonRT,HoJW,PangR,etal.Prognosticsignificanceofangiogenesisinhepatocellularcarcinomaafterresection[J].AnnSurg,2001,234(3):377-385.[22]DudaDG,JainRK,WillettCG.Antiangiogenictherapyforsolidcancer:frommechanismtoclinicalapplication[J].ExpertOpinBiolTher,2007,7Suppl1:S1-17.參考文獻[23]KudoM,FinnRS,QinS,etal.Lenvatinibversussorafenibinfirst-linetreatmentforadvancedhepatocellularcarcinoma:arandomisednon-inferiorityphase3trial(REFLECT)[J].Lancet,2018,391(10127):1163-1173.[24]RaoulJL,SangroB,Abu-SalihN,etal.Efficacyandsafetyoffirst-linelenvatinibpluspembrolizumabinunresectablehepatocellularcarcinoma:theLEAP-002phase3trial[J].JClinOncol,2023,41(15_suppl):4001.參考文獻[25]ItalianoG,FusaiG,LabiancaR,etal.Transarterialchemoembolization(TACE)plussorafenibversusTACEaloneforintermediate-stagehepatocellularcarcinoma:asystematicreviewandmeta-analysis[J].LiverInt,2021,41(5):975-986.[26]PoonRT,NgKK,LauC,etal.Serumvascularendothelialgrowthfactorpredictspostoperativerecurrenceandsurvivalinpatientswithhepatocellularcarcinomaundergoinghepatectomy[J].AnnSurg,2001,233(4):513-518.參考文獻[27]AllardW,MateraC.Circulatingtumorcells:detectionandcharacterizationfortumormonitoring[J].MolDiagnTher,2013,17(2):65-73.[28]KudoM,UeshimaK,IkedaM,etal.TACEversussorafenibinintermediate-stagehepatocellularcarcinoma:theTACTICStrialdesign[J].LiverInt,20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