202X演講人2026-01-10肝癌靶向免疫聯(lián)合治療的耐藥機(jī)制及對策肝癌靶向免疫聯(lián)合治療的耐藥機(jī)制及對策01克服肝癌靶向免疫聯(lián)合治療耐藥的策略02肝癌靶向免疫聯(lián)合治療耐藥的核心機(jī)制03總結(jié)與展望：從“耐藥”到“可控”的跨越04目錄01PARTONE肝癌靶向免疫聯(lián)合治療的耐藥機(jī)制及對策肝癌靶向免疫聯(lián)合治療的耐藥機(jī)制及對策作為腫瘤領(lǐng)域深耕十余年的臨床研究者，我親歷了肝癌治療從“無藥可用”到“靶向免疫聯(lián)合”的跨越式發(fā)展。侖伐替尼、索拉非尼等靶向藥物聯(lián)合帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗等PD-1/PD-L1抑制劑的方案，已成為晚期肝癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，顯著延長了患者生存期。然而，臨床實(shí)踐中“耐藥”仍是橫亙在醫(yī)患面前的巨大挑戰(zhàn)——部分患者初始治療即無效（原發(fā)性耐藥），更多患者在6-12個(gè)月的治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展（繼發(fā)性耐藥）。耐藥不僅是治療失效的直接原因，更可能加速腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。今天，我將結(jié)合最新研究與臨床觀察，系統(tǒng)剖析肝癌靶向免疫聯(lián)合治療的耐藥機(jī)制，并探索可能的應(yīng)對策略，為破解這一難題提供思路。02PARTONE肝癌靶向免疫聯(lián)合治療耐藥的核心機(jī)制肝癌靶向免疫聯(lián)合治療耐藥的核心機(jī)制肝癌靶向免疫聯(lián)合治療的耐藥并非單一因素導(dǎo)致，而是腫瘤細(xì)胞內(nèi)在特性、微環(huán)境動態(tài)變化及治療壓力共同作用的多維度、復(fù)雜過程。深入解析這些機(jī)制，是制定有效對策的前提。腫瘤細(xì)胞自身因素：內(nèi)在逃逸與適應(yīng)性進(jìn)化腫瘤異質(zhì)性與克隆選擇肝癌本身具有高度異質(zhì)性，同一腫瘤內(nèi)存在不同基因亞型的細(xì)胞克隆。靶向藥物（如TKI）通過抑制特定信號通路（如VEGF、RAF/MEK/ERK）發(fā)揮抗腫瘤作用，但初始治療中僅對敏感克隆有效，耐藥亞克?。ㄈ鏓GFR高表達(dá)、PI3K/AKT突變亞克?。﹦t得以存活并增殖。免疫治療雖能清除部分腫瘤細(xì)胞，但腫瘤干細(xì)胞（CSCs）因其低免疫原性、高修復(fù)能力，常在治療壓力下進(jìn)入“休眠狀態(tài)”，待治療壓力減弱后重新激活，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。在我參與的一項(xiàng)多中心臨床研究中，對12例靶向免疫聯(lián)合治療后進(jìn)展的肝癌患者進(jìn)行原發(fā)灶與進(jìn)展灶活檢對比發(fā)現(xiàn)，8例患者進(jìn)展灶中出現(xiàn)了新的突變亞克隆（如MET擴(kuò)增、AXIN1突變），這些亞克隆在初始治療中占比不足5%，但治療選擇壓力下成為主導(dǎo)，直接導(dǎo)致耐藥。腫瘤細(xì)胞自身因素：內(nèi)在逃逸與適應(yīng)性進(jìn)化信號通路代償性激活與旁路激活靶向藥物的作用靶點(diǎn)單一，而腫瘤細(xì)胞的信號網(wǎng)絡(luò)具有冗余性。當(dāng)主通路被抑制時(shí)，旁路通路會被代償激活，維持腫瘤增殖與生存。例如：-VEGF通路抑制后的代償機(jī)制：侖伐替尼等TKI抑制VEGF受體后，腫瘤細(xì)胞可通過上調(diào)FGF、PDGF、Angiopoietin等促血管生成因子，形成“血管逃逸”，導(dǎo)致藥物療效下降。臨床數(shù)據(jù)顯示，VEGF抑制劑治療進(jìn)展的患者中，約40%血清FGF2水平顯著升高。-MAPK/ERK通路的再激活：約30%肝癌患者存在RAS/RAF突變，TKI雖可暫時(shí)抑制RAF/MEK/ERK通路，但下游基因突變（如KRASG12D）或上游受體（如EGFR）過表達(dá)可重新激活該通路，導(dǎo)致靶向耐藥。腫瘤細(xì)胞自身因素：內(nèi)在逃逸與適應(yīng)性進(jìn)化信號通路代償性激活與旁路激活免疫治療方面，PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷T細(xì)胞抑制性信號發(fā)揮作用，但腫瘤細(xì)胞可通過上調(diào)其他免疫檢查點(diǎn)分子（如TIM-3、LAG-3、TIGIT）形成“免疫逃逸逃逸”。例如，進(jìn)展肝癌患者腫瘤組織中TIM-3陽性T細(xì)胞比例較治療前升高2-3倍，其與配體Galectin-9結(jié)合后，可抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌，抵消PD-1抑制劑的療效。腫瘤細(xì)胞自身因素：內(nèi)在逃逸與適應(yīng)性進(jìn)化腫瘤代謝重編程腫瘤細(xì)胞的代謝特征與正常細(xì)胞顯著不同，治療壓力下其代謝可發(fā)生適應(yīng)性改變，以維持能量供應(yīng)和生物合成。-糖代謝改變：肝癌細(xì)胞主要依賴糖酵解供能（Warburg效應(yīng)），靶向免疫聯(lián)合治療可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞氧化應(yīng)激，抑制糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PKM2）。然而，耐藥細(xì)胞可通過上調(diào)GLUT1轉(zhuǎn)運(yùn)體增強(qiáng)葡萄糖攝取，或通過線粒體氧化磷酸化替代糖酵解，重新獲得能量優(yōu)勢。-氨基酸代謝失衡：精氨酸代謝在免疫逃逸中起關(guān)鍵作用。腫瘤細(xì)胞高表達(dá)精氨酸酶1（ARG1），可消耗微環(huán)境中的精氨酸，抑制T細(xì)胞增殖（T細(xì)胞精氨酸依賴性高）。研究顯示，耐藥患者血清ARG1水平較治療前升高50%，提示代謝重編程是免疫耐藥的重要機(jī)制。腫瘤細(xì)胞自身因素：內(nèi)在逃逸與適應(yīng)性進(jìn)化腫瘤代謝重編程-脂質(zhì)代謝異常：肝癌細(xì)胞可通過脂肪酸合成酶（FASN）增加脂質(zhì)合成，形成“脂滴”包裹藥物分子，減少藥物與作用靶點(diǎn)的接觸。此外，耐藥細(xì)胞中，脂質(zhì)過氧化水平降低，抵抗TKI誘導(dǎo)的ferroptosis（鐵死亡），這是靶向治療耐藥的新興機(jī)制。腫瘤微環(huán)境（TME）動態(tài)重塑：免疫抑制與“冷腫瘤”形成腫瘤微環(huán)境是影響治療療效的關(guān)鍵“土壤”，靶向免疫聯(lián)合治療雖可短暫改善微環(huán)境，但耐藥狀態(tài)下，微環(huán)境常向“免疫抑制”方向重塑，形成“冷腫瘤”。腫瘤微環(huán)境（TME）動態(tài)重塑：免疫抑制與“冷腫瘤”形成免疫抑制性細(xì)胞浸潤增加-髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）：MDSCs可通過分泌IL-10、TGF-β抑制T細(xì)胞功能，同時(shí)表達(dá)ARG1、iNOS消耗精氨酸，產(chǎn)生一氧化氮（NO）抑制T細(xì)胞受體信號。臨床數(shù)據(jù)顯示，靶向免疫治療進(jìn)展的肝癌患者外周血中MDSCs比例較治療前升高3-5倍，且其數(shù)量與患者生存期呈負(fù)相關(guān)。-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）：Tregs通過分泌IL-35、TGF-β直接抑制CD8+T細(xì)胞活性，或通過CTLA-4競爭性結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞上的B7分子，阻斷T細(xì)胞活化。耐藥患者腫瘤組織中，Tregs/CD8+T細(xì)胞比值較治療前升高2倍以上，形成“免疫抑制平衡”。腫瘤微環(huán)境（TME）動態(tài)重塑：免疫抑制與“冷腫瘤”形成免疫抑制性細(xì)胞浸潤增加-腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）：CAFs通過分泌HGF、EGF等生長因子激活腫瘤細(xì)胞旁路通路，同時(shí)分泌CXCL12招募Tregs和MDSCs，形成“免疫抑制屏障”。此外，CAFs可產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分（如膠原、纖連蛋白），增加腫瘤間質(zhì)壓力，阻礙免疫細(xì)胞浸潤。腫瘤微環(huán)境（TME）動態(tài)重塑：免疫抑制與“冷腫瘤”形成免疫檢查點(diǎn)分子動態(tài)上調(diào)除PD-1/PD-L1外，多種新興免疫檢查點(diǎn)分子在耐藥中發(fā)揮重要作用：-TIM-3（T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3）：可與Galectin-9、HMGB1、磷脂酰絲氨酸等結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡或耗竭。耐藥肝癌患者中，TIM-3與PD-1共表達(dá)比例高達(dá)60%，形成“雙重抑制”。-LAG-3（淋巴細(xì)胞激活基因-3）：通過與MHCII類分子結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化，同時(shí)促進(jìn)Tregs分化。研究顯示，LAG-3高表達(dá)肝癌患者對PD-1抑制劑客觀緩解率（ORR）僅12%，顯著低于LAG-3低表達(dá)患者（35%）。-TIGIT（T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域）：可與CD155（PVR）結(jié)合，抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞殺傷功能。靶向免疫聯(lián)合治療進(jìn)展的患者中，TIGIT+CD8+T細(xì)胞比例較治療前升高40%，提示其參與免疫逃逸。腫瘤微環(huán)境（TME）動態(tài)重塑：免疫抑制與“冷腫瘤”形成抗原呈遞功能缺陷免疫治療依賴T細(xì)胞識別腫瘤抗原，而抗原呈遞細(xì)胞（APCs）功能缺陷可導(dǎo)致“免疫耐受”。-樹突狀細(xì)胞（DCs）成熟障礙：肝癌患者腫瘤微環(huán)境中，DCs常處于未成熟狀態(tài)，低表達(dá)MHCII類分子和共刺激分子（如CD80、CD86），無法有效激活T細(xì)胞。此外，腫瘤細(xì)胞分泌的IL-10、VEGF可抑制DCs成熟，形成“惡性循環(huán)”。-抗原加工呈遞相關(guān)分子（MHCI類分子）下調(diào)：約20%肝癌患者存在TAP（抗原相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）或β2微球蛋白突變，導(dǎo)致MHCI類分子表達(dá)缺失，腫瘤細(xì)胞無法被CD8+T細(xì)胞識別，是免疫耐藥的重要機(jī)制。治療相關(guān)因素：誘導(dǎo)性耐藥與宿主因素治療壓力下的克隆進(jìn)化靶向免疫聯(lián)合治療雖可殺滅敏感腫瘤細(xì)胞，但治療本身也是一種“選擇壓力”，促使耐藥克隆優(yōu)勢生長。例如：-靶向藥物的“篩選效應(yīng)”：TKI治療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞基因突變（如EGFR擴(kuò)增、MET擴(kuò)增），這些突變可恢復(fù)被抑制的信號通路，導(dǎo)致耐藥。-免疫治療的“抗原丟失”：PD-1抑制劑通過識別腫瘤特異性抗原發(fā)揮殺傷作用，治療中腫瘤細(xì)胞可下調(diào)MHCI類分子或抗原加工相關(guān)分子（如PSMA、NY-ESO-1），避免被T細(xì)胞識別，即“抗原丟失變異”（antigenlossvariants）。治療相關(guān)因素：誘導(dǎo)性耐藥與宿主因素宿主免疫狀態(tài)與藥物代謝-基礎(chǔ)免疫功能低下：老年患者、合并肝硬化或HBV/HCV感染的患者，常存在T細(xì)胞耗竭、NK細(xì)胞活性降低等免疫功能紊亂，導(dǎo)致初始治療療效差，易發(fā)生原發(fā)性耐藥。-藥物代謝酶差異：TKI（如索拉非尼）主要通過CYP3A4酶代謝，而CYP3A4活性受遺傳多態(tài)性（如CYP3A41Ballele）和藥物相互作用（如聯(lián)用抗真菌藥酮康唑）影響。CYP3A4活性低的患者，索拉非尼血藥濃度升高，增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致治療劑量降低或中斷，間接誘導(dǎo)耐藥。03PARTONE克服肝癌靶向免疫聯(lián)合治療耐藥的策略克服肝癌靶向免疫聯(lián)合治療耐藥的策略針對上述耐藥機(jī)制，需從“預(yù)防、監(jiān)測、逆轉(zhuǎn)”三個(gè)維度制定個(gè)體化策略，通過多學(xué)科協(xié)作優(yōu)化治療方案，延長患者生存期。預(yù)防耐藥：早期干預(yù)與聯(lián)合策略優(yōu)化基于分子分型的“精準(zhǔn)聯(lián)合”肝癌的異質(zhì)性要求治療需“量體裁衣”。通過液體活檢或組織活檢檢測腫瘤分子特征，指導(dǎo)靶向藥物選擇：-VEGF高表達(dá)患者：選擇抗血管生成靶向藥（如侖伐替尼、阿帕替尼）聯(lián)合PD-1抑制劑，并聯(lián)合FGF、PDGF等通路抑制劑（如佩米替尼），阻斷血管逃逸。-免疫檢查點(diǎn)分子高表達(dá)患者：采用“PD-1抑制劑+TIM-3/LAG-3抑制劑”雙重阻斷策略，如納武利尤單抗+Relatlimab（LAG-3抑制劑）聯(lián)合侖伐替尼，I期數(shù)據(jù)顯示ORR達(dá)46%。-微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或高腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H）患者：優(yōu)先使用PD-1抑制劑±CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗），對TKI聯(lián)合方案療效可能更佳。預(yù)防耐藥：早期干預(yù)與聯(lián)合策略優(yōu)化交替/序貫治療策略避免持續(xù)單一治療壓力，通過交替或序貫用藥延緩耐藥：-靶向-免疫序貫：先使用TKI控制腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤微環(huán)境（如增加T細(xì)胞浸潤），序貫PD-1抑制劑，提高免疫治療敏感性。例如，RESORCE研究顯示，索拉非尼進(jìn)展后使用瑞戈非尼+卡瑞利珠單抗，ORR達(dá)24.1%，中位OS達(dá)14.0個(gè)月。-免疫-靶向交替：采用“PD-1抑制劑2周期+TKI2周期”的交替模式，通過免疫治療清除敏感克隆，TKI抑制耐藥亞克隆，降低選擇壓力。前期的SPACE-2研究雖未達(dá)到主要終點(diǎn)，但亞組分析顯示，交替治療在HBV相關(guān)肝癌中可能獲益。預(yù)防耐藥：早期干預(yù)與聯(lián)合策略優(yōu)化微環(huán)境“正?；备深A(yù)在治療早期改善腫瘤微環(huán)境，提高療效并延緩耐藥：-抗血管生成+免疫調(diào)節(jié)：使用低劑量TKI（如侖伐替尼8mg/日）聯(lián)合PD-1抑制劑，既抑制異常血管生成，又減少免疫抑制細(xì)胞浸潤，實(shí)現(xiàn)“血管正常化”。臨床數(shù)據(jù)顯示，該方案可使腫瘤組織CD8+T細(xì)胞密度升高3倍，Tregs/CD8+T細(xì)胞比值降低50%。-代謝調(diào)節(jié)干預(yù)：聯(lián)合二甲雙胍（抑制糖酵解）、左旋肉堿（改善線粒體功能）等代謝調(diào)節(jié)劑，逆轉(zhuǎn)腫瘤代謝重編程。例如，二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK通路，抑制肝癌細(xì)胞脂肪酸合成，增強(qiáng)TKI誘導(dǎo)的ferroptosis。監(jiān)測耐藥：動態(tài)評估與預(yù)警模型建立液體活檢：實(shí)時(shí)監(jiān)測耐藥克隆液體活檢通過檢測外周血ctDNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）等，動態(tài)監(jiān)測腫瘤分子特征變化，較傳統(tǒng)影像學(xué)早3-6個(gè)月預(yù)警耐藥：-ctDNA突變譜檢測：每8-12周檢測ctDNA，當(dāng)發(fā)現(xiàn)耐藥相關(guān)突變（如MET擴(kuò)增、EGFR突變）時(shí)，提前調(diào)整治療方案。例如，某患者使用侖伐替尼+帕博利珠單抗治療6個(gè)月后，ctDNA檢測到MET擴(kuò)增（豐度5%），隨即調(diào)整方案為侖伐替尼+卡馬替尼（MET抑制劑），腫瘤控制時(shí)間延長8個(gè)月。-CTCs分型檢測：通過捕獲CTCs并檢測免疫表型（如PD-1、TIM-3表達(dá)），評估免疫逃逸狀態(tài)。研究顯示，治療中CTCs中TIM-3+CD8+T細(xì)胞比例>10%的患者，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)升高3倍。監(jiān)測耐藥：動態(tài)評估與預(yù)警模型建立影像學(xué)與臨床指標(biāo)動態(tài)評估-功能影像學(xué)：傳統(tǒng)影像學(xué)（如CT、MRI）主要依賴腫瘤大小變化，而功能影像（如PET-CT、DWI-MRI）可評估腫瘤代謝活性。例如，F(xiàn)DG-PET-CT顯示SUVmax較基線降低>30%，提示治療有效；若SUVmax持續(xù)升高，即使腫瘤大小未進(jìn)展，也提示可能耐藥。-臨床指標(biāo)聯(lián)合：動態(tài)監(jiān)測甲胎蛋白（AFP）、異常凝血酶原（DCP）等腫瘤標(biāo)志物，結(jié)合體力狀態(tài)評分（ECOGPS）、體重變化等臨床指標(biāo)，建立“多維度耐藥預(yù)警模型”。例如，AFP持續(xù)升高+ECOGPS評分≥2，提示進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)升高80%。逆轉(zhuǎn)耐藥：個(gè)體化治療方案調(diào)整靶向藥物調(diào)整：克服信號通路異常-針對旁路激活：MET擴(kuò)增患者可換用/聯(lián)合MET抑制劑（如卡馬替尼、特泊替尼）；FGF2高表達(dá)患者聯(lián)合FGFR抑制劑（如佩米替尼）；AXIN1突變患者可考慮WNT通路抑制劑（如LGK974）。01-針對下游通路激活：RAF/MEK通路持續(xù)激活患者，可使用MEK抑制劑（如曲美替尼）聯(lián)合PD-1抑制劑，I期數(shù)據(jù)顯示ORR達(dá)32%。02-多靶點(diǎn)聯(lián)合策略：使用“雙TKI+免疫”方案（如侖伐替尼+索拉非尼+PD-1抑制劑），通過多靶點(diǎn)阻斷減少代償激活。需注意，聯(lián)合方案不良反應(yīng)（如高血壓、手足綜合征）發(fā)生率增加，需密切監(jiān)測。03逆轉(zhuǎn)耐藥：個(gè)體化治療方案調(diào)整免疫治療調(diào)整：打破免疫抑制狀態(tài)-免疫檢查點(diǎn)抑制劑再挑戰(zhàn)或聯(lián)合：對PD-1抑制劑耐藥患者，可嘗試換用CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）或雙特異性抗體（如PD-1/LAG-3抗體Relatlimab）；若TIM-3高表達(dá)，聯(lián)合TIM-3抑制劑（如Sabatolimab）。-過繼細(xì)胞治療（ACT）：使用腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）或TILs基因編輯（如PD-1敲除）回輸，增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性。例如，一項(xiàng)I期研究中，TILs聯(lián)合PD-1抑制劑治療肝癌，ORR達(dá)33.3%，且部分患者持續(xù)緩解超過1年。-治療性疫苗：針對新抗原或腫瘤相關(guān)抗原（如GPC3、AFP）的疫苗，可激活特異性T細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)免疫耐受。例如，GPC3肽疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑治療GPC3陽性肝癌，疾病控制率（DCR）達(dá)75%。123逆轉(zhuǎn)耐藥：個(gè)體化治療方案調(diào)整微環(huán)境重塑與代謝干預(yù)-CAFs靶向治療：使用FAP抑制劑（如Pepinemab）或TGF-β抑制劑（如fresolimumab），抑制CAFs活化，減少ECM沉積和免疫抑制細(xì)胞招募。-代謝調(diào)節(jié)劑聯(lián)合：聯(lián)合精氨酸酶抑制劑（如CB-1158）逆轉(zhuǎn)精氨酸代謝異常；使用鐵離子螯合劑（如去鐵胺）增強(qiáng)ferroptosis敏感性；補(bǔ)充左旋肉堿改善線粒體功能，增強(qiáng)T細(xì)胞活性。-腸道菌群調(diào)節(jié)：腸道菌群可通過“腸-肝軸”影響免疫治療療效。糞菌移植（FMT）或益生菌（如雙歧桿菌）調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)，可改善免疫微環(huán)境。例如，PD-1抑制劑治療有效的肝癌患者，腸道中Akkermansiamuci