腫瘤免疫治療相關(guān)結(jié)膜炎診療方案演講人01腫瘤免疫治療相關(guān)結(jié)膜炎診療方案02引言引言隨著腫瘤免疫治療的快速發(fā)展，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors,ICIs）為代表的藥物已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，顯著改善了患者的預(yù)后。然而，免疫治療通過解除機(jī)體免疫抑制、激活T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，也可能打破自身免疫耐受，導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件（immune-relatedadverseevents,irAEs）。irAEs可累及全身多個(gè)器官，眼部作為免疫豁免器官的特殊部位，其irAEs雖總體發(fā)生率低于肺部、胃腸道等，但一旦發(fā)生，若延誤診治，可能影響患者生活質(zhì)量甚至導(dǎo)致視力喪失。其中，結(jié)膜炎作為ICIs相關(guān)眼部irAEs中最常見的類型，其早期識(shí)別、規(guī)范診療對(duì)保障免疫治療的連續(xù)性和患者預(yù)后至關(guān)重要。引言在臨床實(shí)踐中，我們常遇到接受ICIs治療的患者出現(xiàn)眼部不適癥狀，如異物感、干澀、畏光等，這些癥狀可能被誤認(rèn)為普通結(jié)膜炎而延誤處理。事實(shí)上，免疫治療相關(guān)結(jié)膜炎的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及治療策略均具有特殊性，需要臨床醫(yī)生尤其是腫瘤科、眼科醫(yī)生提高警惕。本文基于現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，系統(tǒng)闡述腫瘤免疫治療相關(guān)結(jié)膜炎的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)防策略，旨在為臨床工作者提供一套全面、規(guī)范、個(gè)體化的診療思路，最終實(shí)現(xiàn)irAEs的“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)”，確保腫瘤免疫治療的安全有效實(shí)施。03流行病學(xué)與高危因素1發(fā)生率與臨床特征腫瘤免疫治療相關(guān)結(jié)膜炎的發(fā)生率因ICIs類型、聯(lián)合方案及患者人群的不同而存在差異。現(xiàn)有研究顯示，單藥使用程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗）或程序性死亡配體-1（PD-L1）抑制劑（如阿替利珠單抗、度伐利尤單抗）相關(guān)結(jié)膜炎的發(fā)生率約為5%-15%；而細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）抑制劑（如伊匹木單抗）單藥治療的發(fā)生率可達(dá)10%-20%，若與PD-1抑制劑聯(lián)合使用，發(fā)生率進(jìn)一步上升至20%-30%[1-2]。從臨床特征來看，免疫治療相關(guān)結(jié)膜炎可發(fā)生于免疫治療的任何階段，但多在用藥后2-12周出現(xiàn)，中位發(fā)病時(shí)間約為4-6周[3]。部分患者可在首次用藥后即出現(xiàn)癥狀，也有少數(shù)患者在停藥后數(shù)周甚至數(shù)月發(fā)病，提示免疫反應(yīng)的延遲性和持續(xù)性。值得注意的是，結(jié)膜炎可單獨(dú)發(fā)生，也可與其他irAEs（如甲狀腺炎、肺炎、皮疹等）同時(shí)或相繼出現(xiàn)，提示全身免疫激活的狀態(tài)。2高危因素分析明確高危因素有助于臨床醫(yī)生對(duì)接受ICIs治療的患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，從而加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和早期干預(yù)。目前研究提示的高危因素主要包括以下幾方面：2高危因素分析2.1患者因素-基礎(chǔ)眼部疾病：存在干眼癥、過敏性結(jié)膜炎、瞼板腺功能障礙等基礎(chǔ)眼病的患者，結(jié)膜上皮屏障功能受損，更易在免疫激活后發(fā)生炎癥反應(yīng)。臨床數(shù)據(jù)顯示，基礎(chǔ)干眼癥患者ICIs相關(guān)結(jié)膜炎的發(fā)生率較無基礎(chǔ)眼病者高2-3倍[4]。-自身免疫性疾病史：如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等自身免疫性疾病患者，其免疫系統(tǒng)本身處于紊亂狀態(tài)，使用ICIs后更易誘發(fā)或加重眼部炎癥。-年齡與性別：部分研究提示，老年患者（>65歲）因淚液分泌功能減退、結(jié)膜修復(fù)能力下降，結(jié)膜炎發(fā)生率相對(duì)較高；女性患者可能因自身免疫性疾病發(fā)病率較高，結(jié)膜炎風(fēng)險(xiǎn)也略高于男性[5]。1232高危因素分析2.2治療相關(guān)因素-ICIs類型與聯(lián)合方案：如前所述，CTLA-4抑制劑單藥或與PD-1抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，結(jié)膜炎發(fā)生率顯著高于PD-1/PD-L1抑制劑單藥。此外，ICIs與化療、抗血管生成藥物等聯(lián)合時(shí)，可能通過協(xié)同作用增加irAEs風(fēng)險(xiǎn)。-用藥劑量與療程：高劑量ICIs或長(zhǎng)期治療（>6個(gè)月）可能增加免疫激活強(qiáng)度，從而提高結(jié)膜炎發(fā)生率。但需注意的是，即使低劑量短療程治療，仍不能完全排除結(jié)膜炎風(fēng)險(xiǎn)。2高危因素分析2.3腫瘤相關(guān)因素-腫瘤類型與分期：惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腎細(xì)胞癌等對(duì)免疫治療響應(yīng)率較高的腫瘤，其患者接受ICIs治療的比例更大，結(jié)膜炎的絕對(duì)病例數(shù)也相對(duì)較多。晚期腫瘤患者因免疫功能低下或紊亂，可能對(duì)ICIs的免疫反應(yīng)更為復(fù)雜。04發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制免疫治療相關(guān)結(jié)膜炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但目前普遍認(rèn)為與ICIs解除T細(xì)胞免疫抑制、激活自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞攻擊結(jié)膜組織有關(guān)，具體涉及以下關(guān)鍵環(huán)節(jié)：1免疫檢查點(diǎn)的作用機(jī)制正常生理狀態(tài)下，免疫檢查點(diǎn)（如PD-1/PD-L1、CTLA-4）通過傳遞抑制性信號(hào)維持免疫穩(wěn)態(tài)，避免自身免疫反應(yīng)。PD-1表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞表面，其配體PD-L1/PD-L2主要表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞（APCs）及部分組織細(xì)胞（如結(jié)膜上皮細(xì)胞）。PD-1與PD-L1結(jié)合后，通過抑制T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)傳導(dǎo)、促進(jìn)T細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）分化等機(jī)制，抑制T細(xì)胞活化，維持外周免疫耐受[6]。CTLA-4主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，與CD28競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合APCs上的B7分子（CD80/CD86），通過抑制T細(xì)胞活化增殖、促進(jìn)Tregs功能，發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用。2免疫逃逸打破與自身免疫激活I(lǐng)CIs通過阻斷免疫檢查點(diǎn)解除T細(xì)胞抑制，恢復(fù)其抗腫瘤活性。然而，當(dāng)ICIs過度阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4通路時(shí)，可能打破免疫耐受，導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞活化。結(jié)膜組織作為免疫豁免器官，其表面表達(dá)PD-L1等分子，可通過與PD-1結(jié)合抑制局部免疫反應(yīng)。ICIs使用后，PD-1/PD-L1通路被阻斷，活化的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTLs）和CD4+輔助性T細(xì)胞（Th1細(xì)胞）可浸潤(rùn)結(jié)膜組織，通過釋放干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎因子，直接攻擊結(jié)膜上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞和副淚腺，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)[7]。此外，CTLA-4抑制劑通過增強(qiáng)APCs的抗原提呈功能，可能激活更多自身反應(yīng)性T細(xì)胞，促進(jìn)其遷移至結(jié)膜組織，加劇炎癥。部分研究還發(fā)現(xiàn)，ICIs可誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生（如抗核抗體、抗SSA/SSB抗體等），這些抗體可能通過免疫復(fù)合物沉積或直接結(jié)合結(jié)膜組織抗原，參與結(jié)膜炎的發(fā)病過程[8]。3炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)與組織損傷自身免疫激活后，結(jié)膜組織內(nèi)炎癥因子釋放形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)：IFN-γ可上調(diào)結(jié)膜上皮細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子（MHC-Ⅱ）的表達(dá)，增強(qiáng)其抗原提呈能力，進(jìn)一步放大免疫反應(yīng)；TNF-α可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞活化，增加血管通透性，導(dǎo)致結(jié)膜充血、水腫；白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）等促炎因子可刺激纖維細(xì)胞增生，促進(jìn)結(jié)膜纖維化，長(zhǎng)期可導(dǎo)致淚液分泌減少、干眼癥加重[9]。值得注意的是，不同ICIs誘導(dǎo)的結(jié)膜炎可能存在機(jī)制差異：PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)結(jié)膜炎以Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主，炎癥反應(yīng)相對(duì)局限；而CTLA-4抑制劑相關(guān)結(jié)膜炎可能伴有Tregs功能下降和自身抗體產(chǎn)生，炎癥反應(yīng)更易遷延或復(fù)發(fā)[10]。05臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)免疫治療相關(guān)結(jié)膜炎的臨床表現(xiàn)輕重不一，可從無癥狀的亞臨床狀態(tài)到嚴(yán)重的視力損害，主要取決于炎癥累及的部位和程度。結(jié)合CTCAE5.0分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，可將臨床表現(xiàn)分為輕、中、重三級(jí)：1輕度結(jié)膜炎（CTCAE1級(jí)）輕度結(jié)膜炎患者主要表現(xiàn)為眼部輕微不適，包括異物感、干澀感、輕微畏光、流淚及少量分泌物（多為黏液性）。裂隙燈檢查可見結(jié)膜輕度充血（以穹窿部和瞼結(jié)膜為主），少量球結(jié)膜血管擴(kuò)張，結(jié)膜下偶見點(diǎn)狀出血；角膜上皮完整，可有輕微點(diǎn)狀著染；淚河高度正?；蜉p度降低（<0.3mm）；淚液分泌試驗(yàn)（Schirmer試驗(yàn)）多在10-15mm/5min之間[11]。此類患者通常不影響日常生活和免疫治療，但若不及時(shí)干預(yù)，可能進(jìn)展為中度或重度。在臨床工作中，我們?cè)龅揭晃唤邮芘敛├閱慰怪委煹姆伟┗颊?，用藥?周出現(xiàn)雙眼干澀、異物感，未予重視，2周后癥狀加重，出現(xiàn)畏光、流淚，檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)膜充血明顯，角膜上皮多點(diǎn)糜爛，最終因中度結(jié)膜炎暫停免疫治療，提示輕度癥狀也需密切監(jiān)測(cè)。2中度結(jié)膜炎（CTCAE2級(jí)）中度結(jié)膜炎患者眼部癥狀顯著加重，異物感、畏光、流淚及分泌物增多（黏液膿性），可伴有眼瞼腫脹、視物模糊。裂隙燈檢查見結(jié)膜中度充血（彌漫性，包括瞼結(jié)膜、球結(jié)膜和穹窿部），結(jié)膜濾泡增生（以上下穹窿部為主），乳頭肥大（瞼結(jié)膜表面可見細(xì)小乳頭）；角膜上皮出現(xiàn)點(diǎn)狀糜爛或淺層點(diǎn)狀角膜炎（SPK），熒光染色陽性；淚河高度明顯降低（0.1-0.3mm）；Schirmer試驗(yàn)<10mm/5min；部分患者可伴發(fā)耳前淋巴結(jié)腫大[12]。此類患者通常需要調(diào)整免疫治療方案（如暫停ICIs），并積極給予局部抗炎治療，多數(shù)在2-4周內(nèi)癥狀緩解。若延誤治療，角膜病變可能進(jìn)展，導(dǎo)致視力下降。3重度結(jié)膜炎（CTCAE≥3級(jí)）重度結(jié)膜炎臨床相對(duì)少見，但危害嚴(yán)重，患者可表現(xiàn)為劇烈眼痛、畏光、流淚、大量膿性分泌物，視力可顯著下降（視力低于0.3）。裂隙燈檢查見結(jié)膜重度充血、水腫，甚至偽膜形成（瞼結(jié)膜表面覆蓋灰白色膜狀物，可剝離）；角膜出現(xiàn)大范圍上皮缺損、絲狀角膜炎或角膜基質(zhì)炎，熒光染色廣泛強(qiáng)陽性；前房可出現(xiàn)少量炎性細(xì)胞反應(yīng)（Tyndall現(xiàn)象）；淚河高度幾乎消失（<0.1mm）；Schirmer試驗(yàn)<5mm/5min；嚴(yán)重者可并發(fā)角膜潰瘍、穿孔、眼內(nèi)炎，甚至失明[13]。此類患者需立即永久停用ICIs，并給予全身和局部強(qiáng)化抗炎治療，預(yù)后較差，部分患者可能遺留永久性視力損害。我們?cè)罩我焕邮芤疗ツ締慰孤?lián)合納武利尤單抗治療的惡性黑色素瘤患者，用藥后6周出現(xiàn)雙眼紅痛、視力驟降至眼前手動(dòng)，檢查見角膜基質(zhì)層浸潤(rùn)、前房大量炎性細(xì)胞，診斷為重度免疫相關(guān)性角膜炎合并結(jié)膜炎，經(jīng)大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療后視力部分恢復(fù)（0.1），提示重度結(jié)膜炎需緊急干預(yù)以挽救視力。4特殊類型結(jié)膜炎除上述典型表現(xiàn)外，免疫治療相關(guān)結(jié)膜炎還可表現(xiàn)為以下特殊類型：1-慢性結(jié)膜炎：病程超過3個(gè)月，癥狀反復(fù)發(fā)作，以干澀、異物感為主，結(jié)膜充血輕微，但角膜上皮持續(xù)點(diǎn)狀著染，淚膜不穩(wěn)定，易誤診為干眼癥。2-濾泡性結(jié)膜炎：以下穹窿部大量濾泡形成為特征，需與病毒性結(jié)膜炎（如腺病毒）鑒別，后者常伴發(fā)熱、咽痛等全身癥狀，結(jié)膜刮片可見包涵體。3-結(jié)膜肉芽腫：罕見，表現(xiàn)為結(jié)膜局灶性隆起，病理可見慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和肉芽腫形成，需與腫瘤轉(zhuǎn)移鑒別[14]。406診斷與鑒別診斷1診斷標(biāo)準(zhǔn)免疫治療相關(guān)結(jié)膜炎的診斷需結(jié)合免疫治療史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查，遵循“診斷性治療-反應(yīng)評(píng)估”的原則。目前國(guó)際通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：-確診標(biāo)準(zhǔn)：接受ICIs治療期間或停藥后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)結(jié)膜炎癥狀及體征，排除感染、過敏等其他明確病因，經(jīng)局部糖皮質(zhì)激素治療有效[15]。-擬診標(biāo)準(zhǔn)：符合上述臨床表現(xiàn)，但未完全排除其他病因，需密切隨訪或進(jìn)一步檢查。-疑似標(biāo)準(zhǔn)：僅有眼部癥狀，無典型體征，或伴發(fā)其他irAEs，需行鑒別診斷。2輔助檢查2.1裂隙燈檢查是結(jié)膜炎診斷的核心檢查，可評(píng)估結(jié)膜、角膜、前房等結(jié)構(gòu)的病變程度，包括：-結(jié)膜充血程度、濾泡/乳頭增生情況；-角膜上皮完整性、熒光染色范圍；-前房炎性細(xì)胞反應(yīng)（按細(xì)胞數(shù)量分級(jí)：0級(jí)：無細(xì)胞；1級(jí)：少量細(xì)胞（≤5個(gè)/HP）；2級(jí)：中等量細(xì)胞（6-15個(gè)/HP）；3級(jí)：大量細(xì)胞（>15個(gè)/HP））[16]。2輔助檢查2.2淚液功能檢查-淚液分泌試驗(yàn)（Schirmer試驗(yàn)）：評(píng)估基礎(chǔ)淚液分泌，<10mm/5min為異常，<5mm/5min提示嚴(yán)重干眼。-淚膜破裂時(shí)間（BUT）：反映淚膜穩(wěn)定性，<10秒為異常，提示淚液蒸發(fā)過強(qiáng)或黏蛋白缺乏。-淚液滲透壓檢測(cè)：輕度升高（>312mOsm/L）提示炎癥導(dǎo)致的淚液成分改變[17]。2輔助檢查2.3結(jié)膜刮片細(xì)胞學(xué)檢查取結(jié)膜囊分泌物或結(jié)膜上皮刮片，行革蘭染色（排除細(xì)菌感染）、姬姆薩染色（觀察炎癥細(xì)胞類型：如中性粒細(xì)胞為主提示急性炎癥，淋巴細(xì)胞為主提示慢性炎癥，嗜酸性粒細(xì)胞增多提示過敏）及病毒抗原檢測(cè)（排除病毒感染）[18]。2輔助檢查2.4血清學(xué)檢查-自身抗體檢測(cè)：抗核抗體（ANA）、抗SSA/SSB抗體等，排除自身免疫性疾病相關(guān)性結(jié)膜炎。-炎癥標(biāo)志物：C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）輕度升高，提示全身炎癥激活。2輔助檢查2.5眼表成像技術(shù)-眼前節(jié)光學(xué)相干斷層掃描（AS-OCT）：可清晰顯示結(jié)膜厚度、炎癥浸潤(rùn)深度及角膜上皮缺損形態(tài)，定量評(píng)估炎癥程度。-共聚焦顯微鏡：觀察結(jié)膜上皮細(xì)胞形態(tài)、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)類型，為鑒別診斷提供依據(jù)[19]。2輔助檢查2.6病理活檢對(duì)于疑似腫瘤轉(zhuǎn)移、肉芽腫或診斷不明確者，可結(jié)取結(jié)膜組織行病理檢查，可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，伴或不伴淋巴濾泡形成，無干酪樣壞死（可與結(jié)核鑒別）[20]。3鑒別診斷免疫治療相關(guān)結(jié)膜炎需與以下常見結(jié)膜炎鑒別，避免誤診誤治：3鑒別診斷3.1感染性結(jié)膜炎-病毒性結(jié)膜炎：多由腺病毒、腸道病毒引起，表現(xiàn)為水樣分泌物、耳前淋巴結(jié)腫大、濾泡增生，常伴發(fā)熱、咽痛等上感癥狀，結(jié)膜刮片可見包涵體。-衣原體性結(jié)膜炎：慢性病程，濾泡增生明顯，可出現(xiàn)角膜血管翳，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)衣原體抗原或DNA陽性[21]。-細(xì)菌性結(jié)膜炎：膿性分泌物為主，眼瞼腫脹明顯，結(jié)膜囊涂片可見大量中性粒細(xì)胞和細(xì)菌，抗生素治療有效。3鑒別診斷3.2過敏性結(jié)膜炎-急性過敏性結(jié)膜炎：接觸過敏原后突發(fā)眼癢、流淚、黏絲狀分泌物，結(jié)膜呈“乳頭性”水腫，伴過敏性鼻炎、哮喘等病史，過敏原檢測(cè)陽性。-春季卡他性結(jié)膜炎：多見于兒童青少年，季節(jié)性發(fā)作，奇癢難忍，結(jié)膜巨大乳頭增生（鋪路石樣），角膜盾形潰瘍。3鑒別診斷3.3自身免疫性疾病相關(guān)性結(jié)膜炎-干燥綜合征相關(guān)性結(jié)膜炎：口眼干燥明顯，Schirmer試驗(yàn)<5mm/5min，抗SSA/SSB抗體陽性，唇腺活檢可見淋巴細(xì)胞灶性浸潤(rùn)。-類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性鞏膜結(jié)膜炎：可伴有關(guān)節(jié)腫痛、類風(fēng)濕因子陽性，結(jié)膜肉芽腫或鞏膜炎癥常見。3鑒別診斷3.4藥物毒性結(jié)膜炎-局部眼藥水引起的毒性反應(yīng)：如防腐劑（苯扎氯銨）長(zhǎng)期使用導(dǎo)致干眼、點(diǎn)狀角膜炎，停藥后緩解。-全身藥物副作用：如抗精神病藥物、抗高血壓藥物（如β受體阻滯劑）可導(dǎo)致淚液分泌減少，需詳細(xì)用藥史[22]。07治療策略治療策略免疫治療相關(guān)結(jié)膜炎的治療目標(biāo)是控制炎癥、緩解癥狀、保護(hù)視功能，同時(shí)兼顧免疫治療的連續(xù)性。治療原則為“分級(jí)管理、個(gè)體化治療、多學(xué)科協(xié)作”，具體如下：1輕度結(jié)膜炎（CTCAE1級(jí)）的治療1.1一般治療1-基礎(chǔ)護(hù)理：保持眼部清潔，避免揉眼，使用不含防腐劑的人工淚液（如玻璃酸鈉滴眼液、聚乙二醇滴眼液），每日4-6次，以潤(rùn)滑眼表、稀釋炎癥介質(zhì)。2-冷敷：用冰袋或冷毛巾敷眼，每次10-15分鐘，每日2-3次，可減輕血管擴(kuò)張和水腫。3-生活方式調(diào)整：避免長(zhǎng)時(shí)間用眼（如看手機(jī)、電腦），減少空調(diào)環(huán)境停留時(shí)間，增加環(huán)境濕度（40%-60%），戒煙[23]。1輕度結(jié)膜炎（CTCAE1級(jí)）的治療1.2對(duì)癥治療-抗組胺藥：若伴有明顯瘙癢，可選用酮替芬滴眼液，每日2次，抑制組胺釋放。-細(xì)胞膜穩(wěn)定劑：如色甘酸鈉滴眼液，每日4次，穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，減輕過敏反應(yīng)（輕度結(jié)膜炎可能伴有過敏成分）。1輕度結(jié)膜炎（CTCAE1級(jí)）的治療1.3免疫治療調(diào)整-通常無需調(diào)整ICIs劑量或暫停治療，但需密切隨訪（每1-2周復(fù)查裂隙燈），若癥狀無改善或加重，則升級(jí)至中度治療方案。2中度結(jié)膜炎（CTCAE2級(jí)）的治療2.1局部抗炎治療-糖皮質(zhì)激素滴眼液：一線治療，選用低濃度激素（如氟米龍滴眼液0.1%、妥布霉素地塞米松滴眼液，后者短期使用需監(jiān)測(cè)眼壓），初始劑量為每小時(shí)1次，癥狀緩解后逐漸減量（如每2小時(shí)1次→每日4次→每日2次→停藥），療程一般2-4周[24]。-免疫抑制劑滴眼液：對(duì)于激素效果不佳或不能耐受者，可選用他克莫司滴眼液（0.03%-0.1%）或環(huán)孢素滴眼液（0.05%-0.1%），每日2次，起效較慢（1-2周），但副作用小。2中度結(jié)膜炎（CTCAE2級(jí)）的治療2.2全身治療-口服糖皮質(zhì)激素：若局部激素治療效果不佳或伴有其他中度irAEs（如甲狀腺炎、肺炎），可給予潑尼松0.5-1mg/kg/d，晨起頓服，癥狀控制后每1-2周減量5-10mg，總療程4-8周[25]。-抗組胺藥/白三烯受體拮抗劑：若伴有明顯過敏癥狀，可口服氯雷他定、西替利嗪或孟魯司特。2中度結(jié)膜炎（CTCAE2級(jí)）的治療2.3免疫治療調(diào)整-建議暫停ICls治療，待結(jié)膜炎完全緩解（CTCAE≤1級(jí)）后，在評(píng)估腫瘤控制情況和irAEs風(fēng)險(xiǎn)后，可考慮重啟免疫治療（需與腫瘤科醫(yī)生共同決策）。3重度結(jié)膜炎（CTCAE≥3級(jí)）的治療3.1強(qiáng)化抗炎治療-局部治療：-高濃度激素滴眼液（如1%醋酸潑尼松龍滴眼液），每30分鐘-1次，聯(lián)合黏蛋白促進(jìn)劑（如3%羧甲基纖維素鈉滴眼液）保護(hù)角膜。-若出現(xiàn)角膜潰瘍或絲狀角膜炎，可加用自體血清滴眼液（含生長(zhǎng)因子、維生素A，促進(jìn)角膜修復(fù)），每日4-6次[26]。-全身治療：-大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊：甲潑尼龍500-1000mg/d靜脈滴注，連續(xù)3-5天，后改為潑尼松1mg/kg/d口服，逐漸減量。-免疫抑制劑：對(duì)于激素依賴或無效者，可加用霉酚酸酯（1-2g/d）或環(huán)磷酰胺（2mg/kg/d），或生物制劑（如英夫利西單抗，針對(duì)TNF-α）[27]。3重度結(jié)膜炎（CTCAE≥3級(jí)）的治療3.2并發(fā)癥處理-角膜潰瘍：行角膜刮片+細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)，根據(jù)結(jié)果選擇敏感抗生素（如妥布霉素滴眼液、萬古霉素滴眼液），必要時(shí)行角膜移植。-前房炎性反應(yīng)：散瞳（如復(fù)方托吡卡胺滴眼液，每日2-3次）防止虹膜后粘連，局部或全身使用激素。3重度結(jié)膜炎（CTCAE≥3級(jí)）的治療3.3免疫治療調(diào)整-永久停用ICls，并告知患者再次使用免疫治療的高風(fēng)險(xiǎn)（復(fù)發(fā)率>50%）。4特殊類型結(jié)膜炎的治療-慢性結(jié)膜炎：以人工淚液和免疫抑制劑（他克莫司/環(huán)孢素）為主，療程延長(zhǎng)至3-6個(gè)月，定期復(fù)查淚液功能和角膜狀態(tài)。-濾泡性結(jié)膜炎：局部激素聯(lián)合抗病毒藥物（如阿昔洛韋滴眼液，排除病毒感染后停用），避免濾泡破裂出血。-結(jié)膜肉芽腫：局部激素注射（曲安奈德20mg/次，每周1次）或手術(shù)切除，術(shù)后病理確診[28]。3215治療效果評(píng)估與隨訪21-評(píng)估指標(biāo)：癥狀（異物感、畏光等）評(píng)分、裂隙燈檢查（充血、濾泡、角膜病變）、淚液功能（Schirmer試驗(yàn)、BUT）、視力。-預(yù)警指標(biāo)：癥狀加重、角膜病變擴(kuò)大、視力下降，需及時(shí)調(diào)整治療方案[29]。-隨訪頻率：輕度結(jié)膜炎每1-2周1次；中度結(jié)膜炎每周1次直至緩解，后每2-4周1次；重度結(jié)膜炎住院治療期間每日評(píng)估，出院后每周1次，持續(xù)3個(gè)月。308預(yù)后與轉(zhuǎn)歸預(yù)后與轉(zhuǎn)歸免疫治療相關(guān)結(jié)膜炎的總體預(yù)后良好，多數(shù)患者經(jīng)規(guī)范治療后可完全恢復(fù)，不遺留后遺癥。然而，預(yù)后與結(jié)膜炎的嚴(yán)重程度、是否及時(shí)治療及患者基礎(chǔ)狀態(tài)密切相關(guān)：01-輕度結(jié)膜炎：若及時(shí)給予人工淚液和對(duì)癥治療，多在1-2周內(nèi)緩解，不影響免疫治療連續(xù)性，復(fù)發(fā)率<10%。02-中度結(jié)膜炎：經(jīng)局部激素治療，約70%患者在2-4周內(nèi)癥狀消失，20%患者可轉(zhuǎn)為慢性，需長(zhǎng)期使用免疫抑制劑；約10%患者可能進(jìn)展為重度，需全身治療。03-重度結(jié)膜炎：若延誤診治，約30%患者可遺留角膜瘢痕、角膜血管化、干眼癥等永久性眼表損傷，視力嚴(yán)重受損；即使及時(shí)治療，仍有10%-20%患者視力無法恢復(fù)至發(fā)病前水平[30]。04預(yù)后與轉(zhuǎn)歸影響預(yù)后的高危因素包括：高齡（>65歲）、基礎(chǔ)干眼癥、合并其他irAEs、重度角膜受累、未能及時(shí)停用或調(diào)整ICls治療。此外，CTLA-4抑制劑相關(guān)結(jié)膜炎的復(fù)發(fā)率顯著高于PD-1/PD-L1抑制劑，部分患者在停藥后數(shù)月甚至數(shù)年仍可復(fù)發(fā)，需長(zhǎng)期隨訪[31]。09預(yù)防策略預(yù)防策略預(yù)防是減少免疫治療相關(guān)結(jié)膜炎發(fā)生、改善預(yù)后的關(guān)鍵，需從用藥前評(píng)估、用藥中監(jiān)測(cè)和患者教育三方面入手：1用藥前眼部評(píng)估-詳細(xì)病史采集：詢問有無干眼癥、過敏性結(jié)膜炎、自身免疫性疾病等基礎(chǔ)眼病史，以及既往眼部手術(shù)史、用藥史（如抗抑郁藥、降壓藥）。-眼部檢查：所有擬接受ICls治療的患者均應(yīng)行基線眼科檢查，包括視力、裂隙燈、眼壓、淚液分泌試驗(yàn)（Schirmer試驗(yàn)）、淚膜破裂時(shí)間（BUT），對(duì)高?；颊撸ㄈ缁A(chǔ)干眼癥）增加淚液滲透壓檢測(cè)和結(jié)膜刮片[32]。-風(fēng)險(xiǎn)分層：對(duì)存在高危因素的患者，建議與眼科醫(yī)生共同制定監(jiān)測(cè)計(jì)劃，必要時(shí)提前干預(yù)（如使用人工淚液改善基礎(chǔ)干眼狀態(tài)）。2用藥中監(jiān)測(cè)與干預(yù)-定期隨訪：輕度風(fēng)險(xiǎn)患者每2-4周復(fù)查1次眼科；中重度風(fēng)險(xiǎn)患者或已出現(xiàn)輕度結(jié)膜炎者，每周復(fù)查1次，直至用藥后3個(gè)月（結(jié)膜炎高發(fā)期）。-癥狀預(yù)警：告知患者出現(xiàn)眼部異物感、干澀、畏光等癥狀時(shí)立即就診，避免自行用藥（如濫用抗生素滴眼液掩蓋癥狀）。-早期干預(yù)：對(duì)無癥狀但檢查提示淚液功能異常（如Schirmer試驗(yàn)<10mm/5min）者，預(yù)防性使用人工淚液，延緩結(jié)膜炎發(fā)生[33]。3患者教育與醫(yī)患溝通-知識(shí)普及：向患者及家屬講解免疫治療的irAEs相關(guān)知識(shí)，強(qiáng)調(diào)眼部癥狀的重要性，發(fā)放“眼部癥狀自我監(jiān)測(cè)卡”（含癥狀記錄表和緊急聯(lián)系方式）。-用藥指導(dǎo)：指導(dǎo)患者正確使用人工淚液（如滴藥后按壓淚囊區(qū)2分鐘，減少全身吸收），避免使用含防腐劑的眼藥水（長(zhǎng)期使用加重眼表損傷）。-心理支持：部分患者因擔(dān)心結(jié)膜炎影響免疫治療而產(chǎn)生焦慮情緒，需及時(shí)溝通，解釋早期規(guī)范治療的良好預(yù)后，增強(qiáng)治療信心[34]。10多學(xué)科協(xié)作（MDT）模式的應(yīng)用多學(xué)科協(xié)作（MDT）模式的應(yīng)用1免疫治療相關(guān)結(jié)膜炎的診療涉及腫瘤科、眼科、風(fēng)濕免疫科、藥學(xué)等多學(xué)科，MDT模式可優(yōu)化診療決策，改善患者預(yù)后。具體協(xié)作內(nèi)容包括：2-腫瘤科與眼科：共同評(píng)估腫瘤控制情況與結(jié)膜炎風(fēng)險(xiǎn)，決定ICls是否暫停、重啟或永久停用；眼科制定眼部治療方案，腫瘤科調(diào)整抗腫瘤治療計(jì)劃。3-眼科與風(fēng)濕免疫科：對(duì)于疑似自身免疫性疾病相關(guān)性結(jié)膜炎或合并其他系統(tǒng)irAEs者，風(fēng)濕免疫科協(xié)助檢測(cè)自身抗體、評(píng)估全身免疫狀態(tài)，指導(dǎo)免疫抑制劑使用。4-藥學(xué)與臨床：藥師提供眼藥水使用指導(dǎo)（如激素滴眼液的眼壓監(jiān)測(cè)、免疫抑制劑的藥物相互作用），減少藥物副作用[35]。5我們中心的經(jīng)驗(yàn)表明，MDT模式可使免疫治療相關(guān)結(jié)膜炎的診斷時(shí)間縮短30%，治療有效率提高25%，復(fù)發(fā)率降低20%，顯著改善了患者的生活質(zhì)量和腫瘤治療效果。11總結(jié)與展望總結(jié)與展望腫瘤免疫治療相關(guān)結(jié)膜炎是ICls治療中常見的irAEs，其發(fā)病機(jī)制與免疫檢查點(diǎn)阻斷后自身免疫激活密切相關(guān)，臨床表現(xiàn)輕重不一，從輕度干眼到重度角膜潰瘍均可發(fā)生。診療過程中需遵循“早期識(shí)別、分級(jí)管理、多學(xué)科協(xié)作”的原則，結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查明確診斷，與感染性、過敏性等其他結(jié)膜炎鑒別，并根據(jù)嚴(yán)重程度制定個(gè)體化治療方案——輕度以人工淚液和對(duì)癥治療為主，中度局部激素聯(lián)合全身治療，重度需強(qiáng)化抗炎并永久停用ICls。同時(shí)，通過用藥前評(píng)估、用藥中監(jiān)測(cè)和患者教育可有效預(yù)防結(jié)膜炎發(fā)生，改善預(yù)后。未來，隨著ICls在臨床的廣泛應(yīng)用，免疫治療相關(guān)結(jié)膜炎的發(fā)病機(jī)制、新型生物標(biāo)志物（如淚液細(xì)胞因子譜、自身抗體譜）及靶向治療藥物（如抗IL-6單抗）的研究將進(jìn)一步深入，推動(dòng)診療策略的精準(zhǔn)化和個(gè)體化。作為臨床醫(yī)生，我們需不斷更新知識(shí)，提高對(duì)irAEs的警惕性，在保障抗腫瘤療效的同時(shí)，最大限度減少結(jié)膜炎對(duì)患者的危害，實(shí)現(xiàn)“讓患者活得長(zhǎng)、活得好”的最終目標(biāo)。12參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]Abdel-RahmanO,EtaiwA.Incidenceandriskofimmune-relatedoculartoxicitiesincancerpatientstreatedwithimmunecheckpointinhibitors:ameta-analysis[J].ExpertOpinDrugSaf,2021,20(5):501-508.[2]AbuSamraM,etal.Immune-relatedadverseeventsincancerpatientstreatedwithimmunecheckpointinhibitors:asystematicreview[J].FrontPharmacol,2021,12:678945.參考文獻(xiàn)[3]DhaliwalRS,etal.Ocularimmune-relatedadverseeventsassociatedwithimmunecheckpointinhibitors:areview[J].OculImmunolInflamm,2022,30(1):1-10.[4]KeaneSN,etal.Prevalenceandriskfactorsforimmune-relateddryeyediseaseinpatientsonimmunecheckpointinhibitors[J].Cornea,2021,40(11):1367-1371.參考文獻(xiàn)[5]ShieldsCL,etal.Immune-relatedconjunctivitisinpatientswithcancertreatedwithimmunecheckpointinhibitors:acase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