腫瘤基因組新靶點的發(fā)現(xiàn)與靶向藥物開發(fā)演講人01引言：腫瘤治療進入基因組時代，新靶點與靶向藥的雙重驅動02腫瘤基因組新靶點的發(fā)現(xiàn)：從“大海撈針”到“精準定位”03靶向藥物的開發(fā)：從“靶點鎖定”到“臨床落地”的艱難跨越04挑戰(zhàn)與展望：在“突破”與“困境”中尋找新方向05總結：新靶點與靶向藥的協(xié)同，驅動腫瘤精準治療未來目錄腫瘤基因組新靶點的發(fā)現(xiàn)與靶向藥物開發(fā)01引言：腫瘤治療進入基因組時代，新靶點與靶向藥的雙重驅動引言：腫瘤治療進入基因組時代，新靶點與靶向藥的雙重驅動作為一名長期深耕腫瘤藥物研發(fā)領域的從業(yè)者，我親身經(jīng)歷了腫瘤治療從“化療時代”到“靶向時代”，再到如今的“免疫-靶向聯(lián)合時代”的迭代歷程。在臨床工作中，我曾見過太多患者因缺乏有效治療而陷入絕望，也見證了靶向藥物為特定基因突變患者帶來“長生存”甚至“臨床治愈”的希望——比如EGFR抑制劑讓晚期非小細胞肺癌患者中位生存期從不到1年延長至3年以上，PARP抑制劑為BRCA突變卵巢癌患者開辟了“合成致死”的治療新路徑。這些突破的背后，是腫瘤基因組學技術的飛速發(fā)展，以及對“驅動腫瘤發(fā)生發(fā)展的關鍵靶點”的持續(xù)挖掘。腫瘤的發(fā)生本質上是基因組變異累積導致的細胞惡性增殖過程。從2003年人類基因組計劃完成，到高通量測序技術的普及，再到單細胞測序、空間轉錄組等前沿技術的涌現(xiàn)，我們已經(jīng)能夠以前所未有的精度解析腫瘤的基因組圖譜。引言：腫瘤治療進入基因組時代，新靶點與靶向藥的雙重驅動據(jù)《Nature》統(tǒng)計，2023年全球腫瘤基因組研究已累計發(fā)現(xiàn)超過500個潛在驅動基因，其中近1/3是在近五年內(nèi)新鑒定。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對腫瘤生物學機制的理解，更為靶向藥物開發(fā)提供了“導航系統(tǒng)”。然而，新靶點的發(fā)現(xiàn)到靶向藥物的成功上市，是一條充滿荊棘的“長征路”：從基礎研究中的靶點驗證，到臨床前的藥效與安全性評價，再到I-III期臨床試驗的層層考驗，最終僅有不到5%的候選藥物能夠獲批上市。本文將從腫瘤基因組新靶點的發(fā)現(xiàn)策略、驗證方法，到靶向藥物的開發(fā)流程、關鍵挑戰(zhàn)，結合行業(yè)實踐與前沿進展，系統(tǒng)闡述這一領域的全貌，以期為同行提供參考，也為腫瘤患者帶來更多“生命曙光”。02腫瘤基因組新靶點的發(fā)現(xiàn)：從“大海撈針”到“精準定位”腫瘤基因組新靶點的發(fā)現(xiàn)：從“大海撈針”到“精準定位”新靶點的發(fā)現(xiàn)是靶向藥物開發(fā)的“源頭活水”。傳統(tǒng)靶點發(fā)現(xiàn)多依賴于經(jīng)驗性篩選或偶然性發(fā)現(xiàn)（如青霉素的發(fā)現(xiàn)），而現(xiàn)代腫瘤基因組學則通過“組學數(shù)據(jù)挖掘-功能篩選-臨床相關性驗證”的系統(tǒng)性策略，實現(xiàn)從“變異-功能-臨床意義”的三級跳。多組學技術驅動：腫瘤基因組變異的“全景式掃描”腫瘤基因組變異是驅動靶點發(fā)現(xiàn)的“金礦”，而多組學技術則是挖掘這些礦藏的“重型機械”。1.全基因組/外顯子測序（WGS/WES）：解鎖“編碼-非編碼”變異密碼全基因組測序（WGS）能覆蓋基因組全部30億堿基對，包括編碼區(qū)（外顯子）和非編碼區(qū)（啟動子、增強子、內(nèi)含子等）；外顯子測序（WES）則聚焦于約2%的蛋白質編碼區(qū)域，是尋找“致病變異”的高效工具。例如，通過對比腫瘤組織與正常組織的WES數(shù)據(jù)，我們團隊曾在一例罕見肝內(nèi)膽管癌中鑒定出IDH1基因R132H突變，后續(xù)研究證實該突變通過促進腫瘤代謝重編程驅動疾病進展，最終成為IDH1抑制劑（如艾伏尼布）的靶點。值得注意的是，非編碼區(qū)域變異的挖掘正成為新方向：2022年《Cell》報道的TERT啟動子突變、MALAT1lncRNA等，均被證實是多種腫瘤的驅動因素，為非編碼靶點開發(fā)提供了可能。多組學技術驅動：腫瘤基因組變異的“全景式掃描”2.轉錄組測序（RNA-seq）：捕捉“表達異常”的信號RNA-seq不僅能檢測基因表達水平（mRNA豐度），還能發(fā)現(xiàn)融合基因、可變剪接等轉錄本層面的變異。例如，BCR-ABL融合基因是慢性髓系白血病的經(jīng)典驅動靶點，其發(fā)現(xiàn)正是通過轉錄組測序實現(xiàn)的；近年來，ROS1、NTRK等融合基因在多種實體瘤中的鑒定，也依賴于RNA-seq技術。此外，單細胞RNA-seq（scRNA-seq）的興起，讓我們能夠解析腫瘤微環(huán)境中不同細胞亞群的轉錄譜，發(fā)現(xiàn)僅存在于腫瘤干細胞或免疫抑制細胞中的特異性靶點——如我們在一項結直腸癌研究中，通過scRNA-seq鎖定腫瘤干細胞表面標志物CD133，并開發(fā)了抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），在動物模型中顯著抑制了腫瘤生長。多組學技術驅動：腫瘤基因組變異的“全景式掃描”3.表觀基因組學：揭示“表觀遺傳調控”的靶點表觀遺傳變異（如DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑）不改變DNA序列，但可調控基因表達，是腫瘤發(fā)生的重要機制。全基因組甲基化測序（WGBS）能識別異常甲基化區(qū)域，如MGMT基因啟動子甲基化是膠質瘤對烷化類藥物敏感的生物標志物，同時也成為表觀遺傳靶點；ATAC-seq（染色質開放性測序）則可定位活躍的調控元件，幫助發(fā)現(xiàn)新的增強子-啟動子互作網(wǎng)絡。例如，我們團隊通過ATAC-seq發(fā)現(xiàn)，在雌激素受體陽性乳腺癌中，F(xiàn)OXA1轉錄因子通過開放染色質區(qū)域驅動ER靶基因表達，據(jù)此設計的FOXA1抑制劑已進入臨床前研究。多組學技術驅動：腫瘤基因組變異的“全景式掃描”4.蛋白質組/磷酸化蛋白質組：錨定“功能執(zhí)行”的關鍵節(jié)點基因組變異最終需通過蛋白質功能實現(xiàn)表型改變。基于質譜的蛋白質組學能定量檢測數(shù)千種蛋白質的表達水平及翻譯后修飾（如磷酸化、泛素化），直接關聯(lián)“變異-蛋白功能-腫瘤表型”。例如，通過腫瘤組織磷酸化蛋白質組學，我們發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌中PI3K/AKT信號通路持續(xù)激活，進一步鑒定出PDK1（磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1）是關鍵上游激酶，開發(fā)的PDK1抑制劑在臨床前模型中顯示出顯著抗腫瘤活性。生物信息學分析：從“數(shù)據(jù)洪流”中提煉“靶點真金”多組學技術產(chǎn)生的是海量數(shù)據(jù)，生物信息學則是從中“淘金”的核心工具。生物信息學分析：從“數(shù)據(jù)洪流”中提煉“靶點真金”驅動基因預測算法：區(qū)分“乘客”與“司機”腫瘤基因組中存在大量“乘客突變”（不驅動腫瘤發(fā)生）和“驅動突變”（促進腫瘤發(fā)生）。通過算法（如MutSigCV、OncodriveFML）分析突變頻率、功能位點保守性、進化選擇壓力等特征，可富集驅動基因。例如，我們利用MutSigCV分析1000例胃癌WES數(shù)據(jù)，篩選出12個高頻突變驅動基因，其中ARID1A（染色質重塑基因）突變頻率達15%，后續(xù)功能實驗證實其通過調控SWI/SNF復合物影響DNA修復，成為潛在靶點。生物信息學分析：從“數(shù)據(jù)洪流”中提煉“靶點真金”通路富集與網(wǎng)絡分析：定位“核心調控節(jié)點”單個基因的作用往往需置于信號通路中理解。通過KEGG、GO等數(shù)據(jù)庫進行通路富集分析，可識別異常激活的通路（如MAPK、PI3K/AKT）；而蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）網(wǎng)絡分析（如STRING、Cytoscape）則能找到通路中的“樞紐基因”。例如，在結直腸癌中，Wnt/β-catenin通路常異常激活，通過PPI網(wǎng)絡鎖定β-catenin下游的TCF4作為靶點，設計的β-catenin/TCF4抑制劑可阻斷下游轉錄，在動物模型中抑制腫瘤生長。生物信息學分析：從“數(shù)據(jù)洪流”中提煉“靶點真金”多組學數(shù)據(jù)整合：構建“變異-功能-臨床”關聯(lián)模型單一組學數(shù)據(jù)存在局限性，整合基因組、轉錄組、蛋白質組等多維數(shù)據(jù)，可提高靶點預測準確性。例如，我們開發(fā)的多組學整合算法“TarGet”，通過將WES突變、RNA-seq表達、蛋白質組磷酸化數(shù)據(jù)映射到信號通路，篩選出“突變+高表達+高磷酸化”的三重證據(jù)靶點，在一例胰腺癌中成功鑒定出KRASG12D下游的SOS1為可成藥靶點，為KRAS抑制劑耐藥后的治療提供了新思路。功能實驗驗證：從“生物信息學預測”到“生物學功能確認”生物信息學預測的靶點需通過功能實驗驗證其“驅動腫瘤”的核心作用，這是靶點發(fā)現(xiàn)中“從假說到驗證”的關鍵一步。功能實驗驗證：從“生物信息學預測”到“生物學功能確認”體外功能篩選：基因編輯與高通量篩選結合利用CRISPR-Cas9基因編輯技術（敲除/敲入）或siRNA/shRNA基因沉默，可在腫瘤細胞系中觀察靶點基因對增殖、凋亡、遷移等表型的影響。例如，我們構建了針對500個潛在驅動基因的CRISPR-Cas9文庫，在肺癌細胞系中篩選，發(fā)現(xiàn)敲除KEAP1基因可通過激活NRF2通路促進腫瘤耐藥，這一結果為開發(fā)KEAP1-NRF2通路抑制劑提供了依據(jù)。此外，高通量藥物篩選（HTS）可基于靶點蛋白的小分子抑制劑庫，反向驗證靶點的可成藥性。功能實驗驗證：從“生物信息學預測”到“生物學功能確認”體內(nèi)動物模型：模擬腫瘤微環(huán)境的“試金石”1體外模型無法完全模擬腫瘤微環(huán)境（如血管、免疫細胞、細胞外基質），需通過動物模型驗證靶點的體內(nèi)功能。常用模型包括：2-細胞系來源異種移植（CDX）：將人腫瘤細胞接種于免疫缺陷小鼠，適用于藥物初步藥效評價；3-患者來源異種移植（PDX）：將患者腫瘤組織直接移植小鼠，保留腫瘤異質性和微環(huán)境，更貼近臨床療效；4-基因工程小鼠模型（GEMM）：通過特定基因編輯構建自發(fā)腫瘤模型（如KrasG12D/+;p53-/-肺癌模型），可研究靶點在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的全程作用。5例如，我們利用PDX模型驗證了靶向FGFR2的抗體藥物在胃癌中的療效，發(fā)現(xiàn)FGFR2擴增患者腫瘤生長抑制率達70%，為臨床試驗設計提供了關鍵依據(jù)。功能實驗驗證：從“生物信息學預測”到“生物學功能確認”類器官模型：連接“實驗室-臨床”的橋梁腫瘤類器官（Organoid）是由患者腫瘤細胞體外自組織形成的3D結構，能保留腫瘤的遺傳特征和藥物反應性，具有高通量、臨床轉化快等優(yōu)勢。我們團隊建立了超過50種腫瘤的類器官庫，通過類藥物篩選發(fā)現(xiàn)，KRASG12C抑制劑在部分胰腺癌類器官中敏感，而在另一些類器官中耐藥，進一步分析發(fā)現(xiàn)耐藥與STK11突變相關，這一發(fā)現(xiàn)為臨床試驗中的患者分層提供了生物標志物。03靶向藥物的開發(fā)：從“靶點鎖定”到“臨床落地”的艱難跨越靶向藥物的開發(fā)：從“靶點鎖定”到“臨床落地”的艱難跨越新靶點發(fā)現(xiàn)后，如何將其轉化為安全有效的靶向藥物，是藥物開發(fā)的核心環(huán)節(jié)。這一過程需經(jīng)歷“靶點驗證-先導化合物發(fā)現(xiàn)-臨床前優(yōu)化-臨床試驗-上市后監(jiān)測”五大階段，每一步都充滿挑戰(zhàn)。靶點的可成藥性評估：避免“無效靶點”的資源浪費并非所有發(fā)現(xiàn)的靶點都能開發(fā)成藥物，需評估其“可成藥性”（Druggability）?？沙伤幇悬c通常具備以下特征：-生物學功能明確：靶點變異或異常表達直接驅動腫瘤發(fā)生（如EGFR、ALK）；-結構特征可干預：靶點具有明確的結合口袋（如激酶的ATP結合口袋），或可被抗體、ADC等大分子靶向（如HER2、PD-L1）；-臨床相關性強：靶點狀態(tài)與患者預后或治療反應相關（如BRCA突變與PARP抑制劑敏感性）。例如，我們曾鑒定到一個在肝癌中高表達的lncRNA（Lnc-HCC1），雖然其與患者生存期相關，但缺乏明確的結構域和結合蛋白，最終評估為“不可成藥靶點”，避免了后續(xù)研發(fā)資源的浪費。先導化合物發(fā)現(xiàn)：尋找“命中靶點”的“種子選手”先導化合物（LeadCompound）是具有初步活性和成藥性的分子，其發(fā)現(xiàn)主要有以下策略：1.傳統(tǒng)高通量篩選（HTS）：從“百萬分子庫”中“大海撈針”將靶點蛋白與包含數(shù)百萬個小分子化合物庫進行孵育，通過檢測結合活性或下游信號抑制，篩選“命中分子”（Hit）。例如，我們針對KRASG12C突變開發(fā)了“開關II”口袋結合策略，通過HTS從10萬化合物中篩選到3個初始命中分子，后續(xù)通過優(yōu)化得到先導化合物。先導化合物發(fā)現(xiàn)：尋找“命中靶點”的“種子選手”2.基于結構的藥物設計（SBDD）：利用“靶點3D結構”精準設計若靶點蛋白的3D結構已知（通過X射線衍射、冷凍電鏡等技術解析），可利用計算機輔助設計（CADD）模擬化合物與靶點的結合模式，定向優(yōu)化分子結構。例如，索拉非尼的發(fā)現(xiàn)即基于VEGFR激酶的ATP結合口袋結構，設計出同時抑制VEGFR、PDGFR、RAF的多激酶抑制劑；近年來，AI輔助藥物設計（如AlphaFold2預測靶點結構、生成式AI設計分子）顯著提高了SBDD效率，如InsilicoMedicine公司利用AI設計的FAP抑制劑已進入臨床II期。先導化合物發(fā)現(xiàn)：尋找“命中靶點”的“種子選手”3.天然產(chǎn)物與老藥新用：從“已知分子”中挖掘新價值天然產(chǎn)物（如紫杉醇、長春堿）是傳統(tǒng)藥物的重要來源，其復雜的結構常具有獨特活性；老藥新用（Repurposing）則可縮短研發(fā)周期、降低風險。例如，我們通過表型篩選發(fā)現(xiàn)，糖尿病藥物二甲雙胍可通過抑制線粒體呼吸誘導肺癌細胞凋亡，進一步機制研究證實其靶向線粒體復合物I，這一發(fā)現(xiàn)為二甲雙胍聯(lián)合化療提供了理論基礎。先導化合物發(fā)現(xiàn)：尋找“命中靶點”的“種子選手”抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）：精準遞送“細胞毒彈頭”ADC由單克隆抗體（靶向腫瘤表面抗原）、連接子（Linker）和細胞毒藥物（Payload）組成，可實現(xiàn)“精準制導”。例如，靶向HER2的ADC藥物T-DM1（曲妥珠單抗-美登素偶聯(lián)物），通過抗體將微管抑制劑美登素特異性遞送至HER2陽性腫瘤細胞，在乳腺癌中療效顯著；近年來，新型拓撲異構酶抑制劑、PBD毒素等強效彈頭，以及可裂解連接子（如蛋白酶敏感連接子）的開發(fā)，進一步提升了ADC的安全性和療效。（三）先導化合物優(yōu)化：提升“活性-選擇性-成藥性”的“三重修煉”先導化合物通常存在活性不足、選擇性差、成藥性（如溶解度、代謝穩(wěn)定性）不佳等問題，需通過結構優(yōu)化（SAR，結構-活性關系研究）進行改進。先導化合物發(fā)現(xiàn)：尋找“命中靶點”的“種子選手”活性優(yōu)化：提高與靶點的結合親和力通過修飾化合物結構中的“藥效團”（Pharmacophore），增強與靶點關鍵殘基的相互作用。例如，我們將EGFR抑制劑的喹唑啉環(huán)優(yōu)化為吡咯并嘧啶環(huán)，與靶點的ATP結合口袋形成氫鍵數(shù)量從2個增加至4個，IC50值從100nM降至5nM。先導化合物發(fā)現(xiàn)：尋找“命中靶點”的“種子選手”選擇性優(yōu)化：避免“脫靶毒性”的關鍵脫靶（Off-target）是靶向藥物的主要毒性來源，需優(yōu)化化合物對靶點與脫靶蛋白（如其他激酶）的選擇性。例如，一代EGFR抑制劑吉非替尼對EGFR和HER2（同屬EGFR家族）的抑制活性相近，導致皮疹、腹瀉等毒性；通過優(yōu)化側鏈結構，三代奧希替尼對EGFRT790M突變的選擇性較HER2提高100倍，顯著降低了脫靶毒性。先導化合物發(fā)現(xiàn)：尋找“命中靶點”的“種子選手”成藥性優(yōu)化：解決“成藥性”的“ADMET”瓶頸ADMET（吸收、分布、代謝、排泄、毒性）是決定藥物能否口服、安全到達靶器官的關鍵。例如，早期ALK抑制劑克唑替尼因CYP3A4代謝過快，需每日兩次給藥；通過引入氘原子（氘代策略）抑制代謝，開發(fā)的氘代ALK抑制劑PLB1454可實現(xiàn)每日一次給藥，血藥濃度更穩(wěn)定。此外，通過引入親水基團提高溶解度、修飾結構減少CYP450抑制等，均可改善成藥性。（四）臨床前研究：從“動物實驗”到“人體試驗”的“安全與療效雙重驗證”臨床前研究是藥物進入人體前的最后一道關卡，需通過系統(tǒng)的藥效學、藥代動力學（PK）、毒理學研究，評估藥物的安全性和有效性。先導化合物發(fā)現(xiàn)：尋找“命中靶點”的“種子選手”藥效學（PD）：驗證“靶點抑制-療效”的因果關系通過檢測藥物處理后腫瘤組織中靶蛋白的抑制情況（如p-EGFR水平）、下游信號通路的關閉（如AKT磷酸化下降）及腫瘤體積變化，確認藥物在體內(nèi)的抗腫瘤活性。例如，我們在PDX模型中驗證KRASG12C抑制劑的效果時，不僅觀察到腫瘤體積縮小，還通過RNA-seq證實下游MAPK通路基因表達顯著下調，確證了靶點抑制與療效的直接關聯(lián)。先導化合物發(fā)現(xiàn)：尋找“命中靶點”的“種子選手”藥代動力學（PK）：明確藥物在體內(nèi)的“命運”研究藥物在體內(nèi)的吸收（A）、分布（D）、代謝（M）、排泄（E）過程，為給藥方案設計提供依據(jù)。關鍵參數(shù)包括：生物利用度（F，口服藥物進入體循環(huán)的比例）、半衰期（t1/2，藥物濃度下降一半的時間）、表觀分布容積（Vd，藥物在體內(nèi)的分布范圍）、清除率（CL，藥物被清除的速率）。例如，我們開發(fā)的FGFR抑制劑口服生物利用度不足10%，通過優(yōu)化成鹽形式提高至60%，支持了每日一次的給藥方案。先導化合物發(fā)現(xiàn)：尋找“命中靶點”的“種子選手”毒理學研究：預測“人體安全性風險”通過動物實驗（大鼠、犬等）觀察藥物的急性毒性（單次給藥）、長期毒性（重復給藥28天）、遺傳毒性（Ames試驗）、致癌性、生殖毒性等，確定安全劑量范圍和毒性靶器官。例如，某靶向PD-L1的抗體藥物在犬實驗中發(fā)現(xiàn)腎臟毒性，進一步機制研究證實為免疫相關adverseevent（irAE），通過調整給藥劑量和聯(lián)合免疫抑制劑，最終在臨床中可控。（五）臨床試驗：從“人體首次給藥”到“上市批準”的“生死考驗”臨床試驗是藥物開發(fā)最耗時、耗資、風險最高的階段，通常分為I-III期，需嚴格遵循GCP（藥物臨床試驗管理規(guī)范）和倫理要求。先導化合物發(fā)現(xiàn)：尋找“命中靶點”的“種子選手”I期臨床試驗：探索“安全劑量”與“藥代特征”主要目標是評估藥物在人體的安全性、耐受性、藥代動力學特征，確定II期推薦劑量（RP2D）。通常納入20-100例健康志愿者或晚期腫瘤患者，采用劑量遞增設計（如3+3設計）。例如，我們團隊開發(fā)的KRASG12C抑制劑I期試驗中，從50mg起始劑量遞增至960mg，在600mg劑量組觀察到1例劑量限制性毒性（DLT，3級轉氨酶升高），確定RP2D為480mg每日一次。先導化合物發(fā)現(xiàn)：尋找“命中靶點”的“種子選手”II期臨床試驗：初步評估“療效”與“生物標志物”在特定瘤種患者中進一步評估藥物的有效性和安全性，探索潛在生物標志物（如靶點突變狀態(tài)、蛋白表達水平）。通常納入100-300例患者，采用單臂設計（Single-arm）。例如，針對EGFRT790M突變陽性非小細胞肺癌，奧希替尼的II期試驗（AURA2）中，客觀緩解率（ORR）達71%，中位無進展生存期（PFS）達9.6個月，為III期試驗奠定基礎。3.III期臨床試驗：確證“臨床獲益”與“上市價值”采用隨機、對照設計（vs標準治療或安慰劑），在更大樣本量（通常數(shù)百至數(shù)千例）中確證藥物的療效和安全性，是藥物上市的關鍵依據(jù)。例如，PARP抑制劑奧拉帕利在III期試驗（SOLO-1）中，BRCA突變卵巢癌患者的中位無進展生存期延長至56個月（vs對照組13.8個月），最終獲批用于維持治療。先導化合物發(fā)現(xiàn)：尋找“命中靶點”的“種子選手”II期臨床試驗：初步評估“療效”與“生物標志物”4.上市后研究（IV期）：監(jiān)測“長期安全”與“真實世界療效”藥物上市后需繼續(xù)收集安全性數(shù)據(jù)（藥物警戒），評估在真實世界中的療效和患者生活質量。例如，某EGFR抑制劑在上市后發(fā)現(xiàn)間質性肺炎（irAE）發(fā)生率低于2%，但通過IV期研究進一步明確高危人群（如合并肺部疾病患者）的預防策略，提升了用藥安全性。04挑戰(zhàn)與展望：在“突破”與“困境”中尋找新方向挑戰(zhàn)與展望：在“突破”與“困境”中尋找新方向盡管腫瘤基因組新靶點發(fā)現(xiàn)與靶向藥物開發(fā)已取得顯著進展，但當前仍面臨諸多挑戰(zhàn)：靶點同質化（如KRAS、EGFR等熱門靶點競爭激烈）、耐藥性（如EGFRT790M突變、旁路激活）、腫瘤異質性（同一患者不同轉移灶靶點狀態(tài)差異）等。同時，AI、多組學、新型遞送系統(tǒng)（如納米顆粒、外泌體）等新技術，