腫瘤干細胞代謝重編程與免疫代謝演講人2026-01-13CONTENTS腫瘤干細胞代謝重編程與免疫代謝引言：腫瘤微環(huán)境中的代謝交叉對話腫瘤免疫代謝：免疫細胞功能的代謝決定論腫瘤干細胞代謝重編程與免疫代謝的相互作用機制臨床轉化前景：靶向CSCs代謝-免疫代謝軸的治療策略總結與展望目錄01腫瘤干細胞代謝重編程與免疫代謝ONE02引言：腫瘤微環(huán)境中的代謝交叉對話ONE引言：腫瘤微環(huán)境中的代謝交叉對話在腫瘤研究領域，腫瘤干細胞（CancerStemCells,CSCs）的發(fā)現顛覆了傳統(tǒng)對腫瘤異質性和治療抵抗的認知。作為腫瘤發(fā)生、轉移、復發(fā)的“種子細胞”，CSCs憑借其自我更新、多向分化及耐藥等特性，成為腫瘤難以根治的關鍵。與此同時，腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）作為腫瘤細胞生長的“土壤”，其免疫細胞與腫瘤細胞間的代謝互作已成為近年來的研究焦點。代謝重編程是CSCs的核心特征之一，不僅為其提供生存優(yōu)勢，更通過代謝產物、信號分子重塑TME，影響免疫細胞的分化與功能。而免疫代謝作為連接免疫反應與能量代謝的橋梁，既受CSCs代謝調控，又反向參與CSCs的干性維持。這種雙向交互構成了“CSCs代謝-免疫代謝軸”，深刻影響腫瘤進展與治療響應。本文將從CSCs代謝重編程的機制、免疫代謝的調控網絡、二者相互作用及臨床轉化潛力四個維度，系統(tǒng)闡述這一前沿領域的研究進展與挑戰(zhàn)，以期為腫瘤治療提供新的理論視角。引言：腫瘤微環(huán)境中的代謝交叉對話2.腫瘤干細胞代謝重編程：干性維持的metabolicengine1腫瘤干細胞的核心特性與代謝依賴腫瘤干細胞是一小群具備自我更新、無限增殖及多向分化能力的細胞亞群，其表型特征與正常干細胞相似，但信號通路存在異常激活。在多種腫瘤（如乳腺癌、白血病、膠質瘤）中，CSCs表面標志物（如CD44、CD133、EpCAM）被用于其鑒定與分選。與腫瘤bulk細胞相比，CSCs對微環(huán)境壓力（如缺氧、營養(yǎng)匱乏、氧化應激）具有更強的耐受性，這與其獨特的代謝模式密不可分。代謝重編程是CSCs適應惡劣TME的基礎，其核心并非簡單的代謝途徑改變，而是“代謝可塑性”（metabolicplasticity）——即根據微環(huán)境動態(tài)切換代謝途徑的能力。例如，在氧供應充足時，CSCs可能偏好氧化磷酸化（OXPHOS）而非糖酵解；而在營養(yǎng)限制下，則通過自噬或脂質分解維持能量供應。這種可塑性確保了CSCs在不同壓力下的生存優(yōu)勢，也是其治療抵抗的重要機制。2.2糖代謝重編程：從“Warburg效應”到CSCs的特異性能量獲取1腫瘤干細胞的核心特性與代謝依賴2.1糖酵解與OXPHOS的動態(tài)平衡傳統(tǒng)觀點認為，腫瘤細胞普遍依賴糖酵解（Warburg效應），即使在有氧條件下也大量攝取葡萄糖并產生乳酸。然而，CSCs的糖代謝更為復雜：部分CSCs亞群（如乳腺癌CD44+/CD24-細胞）表現出OXPHOS依賴，其線粒體功能活躍，通過電子傳遞鏈（ETC）高效產生ATP；而另一些CSCs（如膠質瘤干細胞）則依賴糖酵解，但與bulk細胞的“低效糖酵解”不同，其糖酵解途徑與線粒體功能偶聯(lián)，形成“氧化糖酵解”（oxidativeglycolysis）模式。這種差異源于CSCs的分化狀態(tài)：未分化的CSCs主要利用OXPHOS和脂肪酸氧化（FAO）維持干性，而分化后的腫瘤細胞則傾向于糖酵解。例如，在白血病干細胞中，BCL-2家族蛋白通過抑制線粒體凋亡，同時促進OXPHOS相關基因（如ETC復合物亞基）的表達，維持其代謝穩(wěn)態(tài)。1腫瘤干細胞的核心特性與代謝依賴2.2糖代謝關鍵酶與干性調控糖代謝中的關鍵酶不僅參與能量產生，更直接調控CSCs的干性。例如：-己糖激酶2（HK2）：結合線粒體外膜，通過催化葡萄糖-6-磷酸生成，促進糖酵解并抑制線粒體凋亡。在乳腺癌干細胞中，HK2高表達通過激活mTOR-HIF-1α信號軸增強干性。-丙酮酸脫氫激酶M（PDKM）：抑制丙酮酸進入三羧酸循環(huán)（TCA），減少線粒體底物，促進乳酸生成。PDKM在膠質瘤干細胞中高表達，其抑制劑DCA可通過恢復OXPHOS抑制干性。-葡萄糖轉運蛋白（GLUTs）：GLUT1和GLUT3在CSCs中高表達，增強葡萄糖攝取。例如，肺癌干細胞中GLUT3通過激活STAT3信號維持自我更新。3脂代謝重編程：脂質合成與分解的動態(tài)平衡脂質是細胞膜結構、信號分子及能量儲備的關鍵組分，CSCs的脂代謝重編程主要表現為“脂質合成增強”與“脂質分解利用”的協(xié)同。3脂代謝重編程：脂質合成與分解的動態(tài)平衡3.1脂質合成與干性維持CSCs通過上調脂質合成相關基因（如FASN、ACC、SCD1）促進內源性脂質合成。例如，在胰腺導管腺癌干細胞中，FASN催化硬脂酸合成，通過激活Wnt/β-catenin信號增強自我更新；而SCD1催化單不飽和脂肪酸生成，維持膜流動性，保護CSCs免受氧化應激損傷。此外，脂滴（lipiddroplets）作為脂質儲存的細胞器，在CSCs中大量積累，其表面蛋白Perilipin1通過抑制脂質過氧化，增強化療耐藥性。3脂代謝重編程：脂質合成與分解的動態(tài)平衡3.2脂質分解與能量供應在營養(yǎng)匱乏或氧化應激下，CSCs通過激活自噬或脂解（lipolysis）分解脂滴提供能量。肉堿棕櫚酰轉移酶1A（CPT1A）是脂肪酸β-氧化的限速酶，其在肝癌干細胞中高表達，通過促進FAO產生乙酰輔酶A進入TCA循環(huán)，支持OXPHOS。此外，CSCs可利用外源性脂質（如TME中的氧化低密度脂蛋白ox-LDL），通過清道夫受體CD36攝取并儲存于脂滴，形成“脂質自噬循環(huán)”，維持干性。4氨基酸代謝重編程：氮代謝的核心地位氨基酸不僅是蛋白質合成的原料，更是TCA循環(huán)中間體、還原型輔酶（NADPH、GSH）及信號分子的前體，CSCs的氨基酸代謝重編程聚焦于谷氨酰胺、絲氨酸、甲硫氨酸等關鍵氨基酸的利用。4氨基酸代謝重編程：氮代謝的核心地位4.1谷氨酰胺代謝：TCA循環(huán)的“燃料補充”谷氨酰胺是CSCs最豐富的外源性氨基酸，通過谷氨酰胺酶（GLS）轉化為谷氨酸，再通過谷氨酸脫氫酶（GLUD）或谷丙轉氨酶（GPT）生成α-酮戊二酸（α-KG），補充TCA循環(huán)（“谷氨酰胺解”過程）。在前列腺癌干細胞中，GLS抑制劑CB-839可通過阻斷谷氨酰胺代謝，降低線粒體膜電位，誘導細胞凋亡。此外，谷氨酰胺衍生的谷胱甘肽（GSH）是CSCs抗氧化系統(tǒng)的核心，其清除活性氧（ROS）的能力是CSCs抵抗放化療的關鍵。2.4.2絲氨酸/甘氨酸代謝：一碳單位與NADPH的來源絲氨酸可通過絲氨酸羥甲基轉移酶（SHMT）轉化為甘氨酸，同時生成N5,N10-亞甲基四氫葉酸（-CH2-THF），為一碳單位代謝提供原料。一碳單位參與嘌呤、胸苷酸的合成，支持CSCs快速增殖；同時，其衍生的NADPH通過磷酸戊糖途徑（PPP）生成，維持細胞氧化還原平衡。例如，在膠質瘤干細胞中，SHMT2高表達通過促進絲氨酸分解，增強NADPH產生，抵抗γ-射線誘導的氧化損傷。4氨基酸代謝重編程：氮代謝的核心地位4.3甲硫氨酸循環(huán)：甲基化修飾的調控樞紐甲硫氨酸是必需氨基酸，通過甲硫腺苷合成酶（MAT）生成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），后者是DNA、蛋白質、脂質甲基化的供體。CSCs對甲硫氨酸的高度依賴被稱為“甲硫氨酸成癮”（methionineaddiction），其機制與甲基化修飾調控干性基因（如OCT4、NANOG）相關。在結直腸癌干細胞中，甲硫氨酸剝奪可降低組蛋白H3K4me3水平，抑制干性基因表達，誘導分化。5核苷酸代謝重編程：快速增殖的物質基礎CSCs的快速自我更新需要大量核苷酸（嘌呤、嘧啶）合成，其代謝重編程主要表現為“從頭合成途徑增強”與“補救途徑激活”的協(xié)同。5核苷酸代謝重編程：快速增殖的物質基礎5.1嘌呤與嘧啶的從頭合成谷氨酰胺、天冬氨酸、一碳單位是核苷酸合成的關鍵前體。CSCs通過上調酰胺磷酸核糖轉移酶（PPAT）、二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）等關鍵酶，促進核苷酸從頭合成。例如，在急性髓系白血病干細胞中，DHODH抑制劑Brequinar可阻斷嘧啶合成，選擇性殺傷CSCs。5核苷酸代謝重編程：快速增殖的物質基礎5.2核苷酸補救途徑的能量節(jié)約核苷酸補救途徑通過回收降解的核苷酸（如次黃嘌呤、胸腺嘧啶）重新合成核苷酸，節(jié)約能量與原料。在乳腺癌干細胞中，次黃嘌呤磷酸核糖轉移酶（HPRT）高表達，通過補救途徑維持嘌呤池穩(wěn)態(tài)，其抑制劑霉酚酸可抑制CSCs增殖。6腫瘤干細胞代謝重編程的調控網絡CSCs代謝重編程并非獨立事件，而是由信號通路、轉錄因子及表觀遺傳調控共同構成的復雜網絡。6腫瘤干細胞代謝重編程的調控網絡6.1信號通路的交叉調控-HIF-1α信號：在缺氧條件下，HIF-1α激活GLUT1、LDHA、PDKM等基因，促進糖酵解；同時上調CA9（碳酸酐酶9），維持細胞內pH穩(wěn)態(tài)，支持CSCs生存。01-mTOR信號：mTORC1通過激活SREBP1（脂質合成轉錄因子）和MYC（糖代謝轉錄因子），促進脂質合成與糖酵解，抑制自噬，維持CSCs干性。02-Notch信號：Notchintracellulardomain(NICD)激活HES1、HEY1等靶基因，上調GLUT3和CPT1A，促進糖酵解與FAO，在乳腺癌干細胞中維持自我更新。036腫瘤干細胞代謝重編程的調控網絡6.2轉錄因子的核心作用MYC、OCT4、SOX2、NANOG等核心干性轉錄因子直接調控代謝基因表達。例如：-MYC：結合糖酵解（HK2、LDHA）、谷氨酰胺代謝（GLS）基因啟動子，增強代謝通量；-OCT4：通過激活PPARγ促進FAO，同時抑制糖酵解關鍵酶，維持CSCs的OXPHOS表型。3216腫瘤干細胞代謝重編程的調控網絡6.3表觀遺傳的動態(tài)調控DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNA通過改變代謝基因的可及性調控代謝重編程。例如：01-DNMT1介導的DNA甲基化：在膠質瘤干細胞中，DNMT1高表達沉默抑癌基因PTEN，激活PI3K-AKT-mTOR信號，促進糖酵解；02-組蛋白乙?；簆300/CBP介導的H3K27乙?；せ頖LUT1和LDHA表達，增強CSCs糖代謝；03-miRNA調控：miR-145靶向OCT4和MYC，抑制糖酵解；而miR-21通過抑制PTEN激活AKT-mTOR信號，促進脂質合成。0403腫瘤免疫代謝：免疫細胞功能的代謝決定論ONE腫瘤免疫代謝：免疫細胞功能的代謝決定論腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞（如T細胞、巨噬細胞、髓系來源抑制細胞）的代謝狀態(tài)直接影響其抗腫瘤功能，而CSCs代謝重編程通過塑造免疫抑制性代謝微環(huán)境，削弱免疫應答。1免疫細胞的代謝特征與功能極化1.1T細胞的代謝重編程與功能狀態(tài)T細胞靜息時主要依賴OXPHOS和FAO，活化后轉向糖酵解，以支持快速增殖和效應功能；而耗竭T細胞（Tcellexhaustion）則表現為代謝紊亂，OXPHOS與糖酵解均受損。-細胞毒性T細胞（CTLs）：活化CTLs通過增強葡萄糖攝?。℅LUT1）、糖酵解（HK2、PKM2）和PPP產生NADPH，維持ROS平衡，同時通過TCA循環(huán)生成ATP，支持IFN-γ、TNF-α等細胞因子分泌。-調節(jié)性T細胞（Tregs）：Tregs通過上調FOXP3表達，依賴糖酵解和FAO，抑制mTOR信號，維持免疫抑制功能。在TME中，Tregs可通過攝取IL-2和表達CD25（高親和力IL-2受體）競爭營養(yǎng)，抑制CTLs活化。1231免疫細胞的代謝特征與功能極化1.2巨噬細胞的代謝極化與表型轉換1巨噬細胞分為M1型（促炎、抗腫瘤）和M2型（抑炎、促瘤），其代謝模式與表型密切相關：2-M1型巨噬細胞：依賴糖酵解和iNOS（誘導型一氧化氮合酶）產生的NO，通過ROS和NO殺傷腫瘤細胞；3-M2型巨噬細胞：依賴OXPHOS和FAO，通過精氨酸酶1（ARG1）分解精氨酸，產生鳥氨酸和尿素，抑制T細胞功能，促進血管生成和腫瘤轉移。1免疫細胞的代謝特征與功能極化1.3髓系來源抑制細胞（MDSCs）的代謝抑制特性MDSCs是TME中主要的免疫抑制細胞，通過精氨酸酶1（ARG1）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和活性氧（ROS）抑制T細胞活化。其代謝特征表現為糖酵解增強，同時通過攝取精氨酸和色氨酸，剝奪T細胞必需氨基酸，誘導T細胞凋亡。2腫瘤微環(huán)境中的代謝競爭與免疫抑制CSCs與免疫細胞在TME中存在激烈的代謝競爭，CSCs通過高親和力攝取營養(yǎng)、分泌代謝抑制物，塑造免疫抑制微環(huán)境。2腫瘤微環(huán)境中的代謝競爭與免疫抑制2.1葡萄糖競爭與T細胞功能障礙CSCs高表達GLUT1和GLUT3，優(yōu)先攝取葡萄糖，導致TME中葡萄糖濃度降低。葡萄糖剝奪可抑制T細胞糖酵解，減少ATP和NADPH生成，降低IFN-γ分泌，同時誘導T細胞凋亡。此外，CSCs分泌的乳酸通過MCT1（單羧酸轉運蛋白1）外排，酸化TME，抑制CTLs的細胞毒性功能，并促進M2型巨噬細胞極化。2腫瘤微環(huán)境中的代謝競爭與免疫抑制2.2氨基酸剝奪與免疫抑制-精氨酸競爭：CSCs和M2型巨噬細胞高表達ARG1，分解精氨酸為鳥氨酸（促進膠原合成）和尿素，導致TME中精氨酸耗竭，抑制T細胞CD3ζ鏈表達，阻礙T細胞受體（TCR）信號傳導。01-色氨酸競爭：CSCs和髓系細胞高表達吲胺2,3-雙加氧酶（IDO），將色氨酸代謝為犬尿氨酸，激活芳烴受體（AHR），誘導Treg分化，抑制CTLs功能。02-谷氨酰胺剝奪：CSCs通過GLS大量攝取谷氨酰胺，導致TME中谷氨酰胺耗竭，抑制T細胞mTOR信號，降低IL-2產生，促進T細胞耗竭。032腫瘤微環(huán)境中的代謝競爭與免疫抑制2.3脂質代謝異常與免疫抑制CSCs分泌的外泌體富含脂質（如膽固醇、脂肪酸），可被巨噬細胞攝取，促進M2型極化。同時，TME中高濃度的氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）通過CD36被CSCs攝取，激活NF-κB信號，增強其干性和侵襲能力；而T細胞則因脂質過氧化損傷，功能受損。3代謝產物作為免疫調節(jié)信號分子CSCs代謝重編程產生的代謝產物不僅是能量來源，更作為信號分子直接調控免疫細胞功能。3代謝產物作為免疫調節(jié)信號分子3.1乳酸：免疫抑制的雙刃劍乳酸是CSCs糖酵解的主要產物，通過以下機制抑制免疫應答：-促進巨噬細胞向M2型極化，激活HIF-1α-TGF-β信號軸；-抑制樹突狀細胞（DCs）的成熟，減少MHCII和共刺激分子表達，削弱抗原提呈；-誘導T細胞表達PD-1，促進耗竭表型形成。3代謝產物作為免疫調節(jié)信號分子3.2腺苷：免疫抑制的“放大器”CD39和CD73是腺苷生成的關鍵酶，CSCs高表達CD73，將ATP代謝為腺苷。腺苷通過A2A受體（A2AR）抑制T細胞和NK細胞的細胞毒性，促進Treg分化，增強MDSCs的免疫抑制功能。3代謝產物作為免疫調節(jié)信號分子3.3酮體：M2型巨噬細胞的“燃料”CSCs在缺氧條件下通過FAO生成酮體（β-羥丁酸、乙酰乙酸），酮體被M2型巨噬細胞攝取，通過OXPHOS支持其存活和功能，形成“CSCs-酮體-M2型巨噬細胞”正反饋環(huán)路。04腫瘤干細胞代謝重編程與免疫代謝的相互作用機制ONE腫瘤干細胞代謝重編程與免疫代謝的相互作用機制CSCs代謝重編程與免疫代謝并非獨立事件，而是通過代謝產物、信號分子和細胞互作構成的復雜調控網絡，形成“CSCs免疫逃逸-代謝適應”的惡性循環(huán)。1CSCs代謝重編程對免疫代謝的抑制1.1乳酸介導的免疫抑制微環(huán)境如前所述，CSCs分泌的乳酸通過酸化TME、抑制DC成熟、促進M2極化、誘導T細胞耗竭等多種機制抑制抗免疫應答。此外，乳酸還可通過組蛋白乳酸化修飾（如H3K18la）抑制DCs中抗原呈遞相關基因（如CIITA、MHCII）的表達，形成“代謝-表觀遺傳-免疫”抑制軸。1CSCs代謝重編程對免疫代謝的抑制1.2色氨酸代謝與Treg分化CSCs高表達IDO，將色氨酸代謝為犬尿氨酸，犬尿氨酸通過激活AHR，誘導FOXP3表達，促進Treg分化。Tregs進一步分泌IL-10和TGF-β，抑制CTLs活化，形成“CSCs-IDO-犬尿氨酸-Treg”免疫抑制環(huán)路。1CSCs代謝重編程對免疫代謝的抑制1.3腺苷-PD-1/PD-L1信號軸CSCs高表達CD73，通過腺苷-A2AR信號抑制T細胞功能，同時上調PD-L1表達，形成“腺苷-PD-1/PD-L1”雙重抑制通路。例如，在黑色素瘤干細胞中，CD73抑制劑聯(lián)合PD-1抗體可顯著增強T細胞抗腫瘤活性。2免疫代謝對CSCs干性的反向調控免疫細胞分泌的細胞因子和代謝產物不僅調控自身功能，更直接影響CSCs的干性維持。2免疫代謝對CSCs干性的反向調控2.1M2型巨噬細胞促進CSCs自我更新M2型巨噬細胞通過分泌IL-6、IL-10和TGF-β，激活CSCs中STAT3和Smad信號，促進OCT4、SOX2等干性基因表達。例如，在胰腺癌中，M2型巨噬細胞分泌的IL-6通過gp130/JAK2-STAT3信號，增強CSCs的自我更新能力。2免疫代謝對CSCs干性的反向調控2.2T細胞耗竭與CSCs存活耗竭T細胞分泌的TGF-β可通過誘導CSCs上皮-間質轉化（EMT），增強其侵襲和轉移能力。同時，TGF-β激活CSCs中FAO，促進OXPHOS，增強其治療抵抗性。2免疫代謝對CSCs干性的反向調控2.3MDSCs與CSCs的“共生關系”MDSCs通過分泌EGF、HGF等生長因子，激活CSCs中EGFR/c-Met信號，促進其增殖和干性維持；而CSCs則通過分泌CSF-1招募MDSCs，形成“CSCs-MDSCs”共生環(huán)路。3代謝檢查點：CSCs與免疫代謝互作的樞紐代謝檢查點（metaboliccheckpoints）是調控CSCs與免疫細胞代謝互作的關鍵節(jié)點，靶向這些節(jié)點可打破惡性循環(huán)。3代謝檢查點：CSCs與免疫代謝互作的樞紐3.1IDO1/CD73-A2AR軸IDO1和CD73是腺苷生成途徑的關鍵酶，CSCs高表達這些酶，通過腺苷抑制免疫應答。IDO1抑制劑（如Epacadostat）和CD73抑制劑（如AB680）與PD-1抗體聯(lián)合，在臨床試驗中顯示出抗腫瘤活性。3代謝檢查點：CSCs與免疫代謝互作的樞紐3.2PD-L1-CD28信號與代謝重編程CSCs高表達PD-L1，通過與T細胞CD28結合，抑制TCR信號，同時上調GLUT1和LDHA表達，促進糖酵解。PD-L1抑制劑可逆轉CSCs的糖代謝重編程，恢復T細胞功能。3代謝檢查點：CSCs與免疫代謝互作的樞紐3.3CSF-1/CSF-1R軸與髓系細胞極化CSCs分泌CSF-1，通過激活巨噬細胞CSF-1R，促進M2型極化。CSF-1R抑制劑（如Pexidartinib）可減少M2型巨噬細胞浸潤，抑制CSCs干性，增強免疫治療效果。05臨床轉化前景：靶向CSCs代謝-免疫代謝軸的治療策略ONE臨床轉化前景：靶向CSCs代謝-免疫代謝軸的治療策略基于CSCs代謝重編程與免疫代謝的相互作用，開發(fā)聯(lián)合代謝調節(jié)與免疫治療的策略，是克服腫瘤耐藥、提高治愈率的重要方向。1靶向CSCs代謝重編程的藥物開發(fā)1.1糖代謝抑制劑STEP3STEP2STEP1-2-DG（2-脫氧葡萄糖）：己糖激酶抑制劑，阻斷糖酵解，與放療聯(lián)合可增強CSCs敏感性；-CB-839（Telaglenastat）：GLS抑制劑，阻斷谷氨酰胺代謝，在臨床試驗中與PD-1抗體聯(lián)合顯示抗腫瘤活性；-DCA（二氯乙酸）：PDK抑制劑，恢復OXPHOS，逆轉CSCs的糖酵解依賴。1靶向CSCs代謝重編程的藥物開發(fā)1.2脂代謝抑制劑-FASN抑制劑（如TVB-2640）：抑制脂肪酸合成，在乳腺癌和胰腺癌中可降低CSCs比例；-CPT1A抑制劑（如Etomoxir）：阻斷FAO，抑制肝癌干細胞的自我更新。1靶向CSCs代謝重編程的藥物開發(fā)1.3氨基酸代謝抑制劑-Epacadostat（I