線粒體腦肌病診療專家共識(shí)匯編前言線粒體腦肌病是一組因線粒體結(jié)構(gòu)和（或）功能異常所導(dǎo)致的以腦和肌肉受累為主的多系統(tǒng)疾病。由于其遺傳背景復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣、診斷困難且缺乏特效治療，長(zhǎng)期以來(lái)給臨床診療工作帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。為進(jìn)一步規(guī)范線粒體腦肌病的診斷與治療流程，提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平，改善患者預(yù)后，相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜医?jīng)過(guò)多次研討，結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展與臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，達(dá)成以下共識(shí)，旨在為臨床實(shí)踐提供參考。一、定義與分類（一）定義線粒體腦肌病是指由線粒體DNA（mtDNA）或核DNA（nDNA）突變導(dǎo)致線粒體呼吸鏈功能障礙，引起能量代謝紊亂，主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌的一組異質(zhì)性疾病。（二）分類目前國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)，臨床多根據(jù)受累主要部位、遺傳方式及分子缺陷特點(diǎn)進(jìn)行分類。常見的臨床綜合征包括：1.線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）：以卒中樣發(fā)作、癲癇、乳酸酸中毒和腦白質(zhì)病變?yōu)橹饕卣鳌?.肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維（MERRF）：以肌陣攣癲癇、小腦性共濟(jì)失調(diào)和肌肉活檢中發(fā)現(xiàn)破碎紅纖維為主要表現(xiàn)。3.Leigh綜合征（LS）：又稱亞急性壞死性腦脊髓病，多見于嬰幼兒，以腦干和基底節(jié)區(qū)對(duì)稱性壞死性病變?yōu)樘卣?，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性精神運(yùn)動(dòng)倒退、喂養(yǎng)困難、共濟(jì)失調(diào)、眼外肌麻痹等。4.Kearns-Sayre綜合征（KSS）：以眼外肌麻痹、視網(wǎng)膜色素變性和心臟傳導(dǎo)阻滯為三聯(lián)征，常伴有身材矮小、聽力下降等。5.其他：如慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹（CPEO）、線粒體神經(jīng)胃腸腦肌?。∕NGIE）等。二、臨床表現(xiàn)線粒體腦肌病的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可累及多個(gè)系統(tǒng)，且在不同年齡階段發(fā)病其表現(xiàn)亦有差異。（一）神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：*卒中樣發(fā)作：多見于MELAS，表現(xiàn)為突發(fā)的偏癱、偏盲、失語(yǔ)等，癥狀可波動(dòng)或緩解，但易復(fù)發(fā)，影像學(xué)上病灶與腦血管分布不一致。*癲癇發(fā)作：可為各種類型，如部分性發(fā)作、全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作等，MERRF的肌陣攣發(fā)作較具特征性。*認(rèn)知功能障礙：從輕度學(xué)習(xí)困難到嚴(yán)重癡呆不等，進(jìn)行性加重。*共濟(jì)失調(diào)：步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙、眼球震顫等，常見于MERRF、LS等。*錐體外系癥狀：如肌張力障礙、震顫等，可見于LS、Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）等。*頭痛：可為偏頭痛樣發(fā)作，MELAS患者常見。2.周圍神經(jīng)系統(tǒng)：可表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病，以感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病多見，如肢體麻木、無(wú)力。（二）肌肉表現(xiàn)1.肌無(wú)力：可為近端為主或全身性，活動(dòng)后加重，休息后可部分緩解。2.易疲勞性：患者常主訴輕微活動(dòng)即感極度疲勞。3.肌肉疼痛或壓痛：部分患者可出現(xiàn)。（三）其他系統(tǒng)表現(xiàn)1.心臟：心臟傳導(dǎo)阻滯（常見于KSS）、心肌病、心律失常等。2.消化系統(tǒng)：吞咽困難、惡心嘔吐、腹痛、便秘或腹瀉、肝功能異常等，MNGIE患者以胃腸道動(dòng)力障礙和吸收不良為突出表現(xiàn)。3.內(nèi)分泌與代謝：糖尿病、甲狀腺功能異常、身材矮小、性腺發(fā)育異常等。4.眼部：除KSS的眼外肌麻痹和視網(wǎng)膜色素變性外，還可出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮（如LHON）、白內(nèi)障等。5.聽覺：感音神經(jīng)性耳聾較常見。三、輔助檢查（一）實(shí)驗(yàn)室檢查1.血乳酸、丙酮酸測(cè)定：空腹或運(yùn)動(dòng)后靜脈血乳酸水平升高是線粒體功能異常的重要提示，乳酸/丙酮酸比值升高更具意義。腦脊液乳酸水平升高對(duì)診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累有幫助。2.血生化檢查：可發(fā)現(xiàn)肝腎功能異常、電解質(zhì)紊亂、血糖異常、肌酸激酶（CK）輕度升高。3.血?dú)夥治觯簢?yán)重病例可出現(xiàn)代謝性酸中毒。（二）神經(jīng)電生理檢查1.腦電圖（EEG）：可顯示背景活動(dòng)減慢，癲癇樣放電（棘波、尖波、棘慢綜合波等），對(duì)癲癇的診斷和定位有價(jià)值。2.肌電圖（EMG）：多表現(xiàn)為肌源性損害，少數(shù)可合并神經(jīng)源性損害或正常。重復(fù)神經(jīng)刺激可用于評(píng)估神經(jīng)肌肉接頭功能。3.神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）：懷疑周圍神經(jīng)病時(shí)進(jìn)行，可發(fā)現(xiàn)感覺和/或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)異常。（三）影像學(xué)檢查1.頭顱CT/MRI：MRI較CT更敏感。常見表現(xiàn)包括：*皮層和皮層下白質(zhì)異常信號(hào)，尤其在MELAS，急性期可見皮層腫脹，DWI高信號(hào)，ADC值可升高，與腦梗死不同；慢性期可出現(xiàn)腦萎縮、鈣化（基底節(jié)區(qū)常見）。*Leigh綜合征可見對(duì)稱性腦干、基底節(jié)區(qū)（如殼核、蒼白球）異常信號(hào)。*腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良樣改變。2.肌肉MRI：可顯示受累肌肉的水腫、脂肪浸潤(rùn)等，有助于病變定位和評(píng)估嚴(yán)重程度。（四）肌肉活檢與病理檢查肌肉活檢是診斷線粒體腦肌病的重要手段之一。1.常規(guī)組織化學(xué)染色：HE染色可見肌纖維大小不等，散在的變性、壞死肌纖維。改良Gomori三色（MGT）染色可顯示破碎紅纖維（RRF），是線粒體肌病的經(jīng)典病理改變，但并非所有線粒體腦肌病都出現(xiàn)RRF。2.酶組織化學(xué)染色：細(xì)胞色素c氧化酶（COX）染色可顯示COX缺失或減少的肌纖維，琥珀酸脫氫酶（SDH）染色可顯示SDH強(qiáng)陽(yáng)性血管（SSV），對(duì)MELAS有較高特異性。3.電鏡檢查：可觀察到肌膜下或肌原纖維間大量異常線粒體堆積，線粒體形態(tài)大小不一，嵴排列紊亂或出現(xiàn)結(jié)晶樣包涵體。（五）基因檢測(cè)基因檢測(cè)是確診線粒體腦肌病及明確分型的關(guān)鍵。1.mtDNA突變檢測(cè)：包括點(diǎn)突變（如MELAS常見的m.3243A>G，MERRF常見的m.8344A>G）和大片段缺失/重復(fù)（如KSS）。檢測(cè)樣本可采用外周血、肌肉、腦脊液等，肌肉樣本的檢出率可能更高。2.nDNA突變檢測(cè)：涉及線粒體結(jié)構(gòu)、功能、組裝、復(fù)制等相關(guān)核基因的突變，檢測(cè)方法包括二代測(cè)序（NGS）等高通量測(cè)序技術(shù)，結(jié)合生物信息學(xué)分析，可提高診斷效率。四、診斷與鑒別診斷（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)線粒體腦肌病的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)改變、肌肉病理及基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。目前尚無(wú)統(tǒng)一的國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)，以下為臨床實(shí)踐中常用的診斷思路：1.疑似病例：*具有線粒體腦肌病相關(guān)的臨床表現(xiàn)（如卒中樣發(fā)作、癲癇、肌無(wú)力、共濟(jì)失調(diào)、多系統(tǒng)受累等）。*血和/或腦脊液乳酸水平升高。*特征性的影像學(xué)改變。2.可能病例：疑似病例基礎(chǔ)上，肌肉活檢發(fā)現(xiàn)RRF、COX陰性纖維或SSV等典型病理改變。3.確診病例：在疑似或可能病例基礎(chǔ)上，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)明確的致病性線粒體DNA或核基因突變。（二）鑒別診斷線粒體腦肌病需與多種疾病進(jìn)行鑒別：1.其他遺傳性腦?。喝邕z傳性痙攣性截癱、遺傳性共濟(jì)失調(diào)、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、有機(jī)酸尿癥、氨基酸代謝病等。2.獲得性神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?腦血管?。篗ELAS的卒中樣發(fā)作需與缺血性腦卒中鑒別，但其病灶分布、不按血管支配區(qū)、乳酸升高及年輕人發(fā)病等特點(diǎn)有助于鑒別。*癲癇：原發(fā)性癲癇患者多無(wú)多系統(tǒng)受累及乳酸升高。*炎癥性疾?。喝缍喟l(fā)性硬化、急性播散性腦脊髓炎等，其病程、腦脊液炎癥指標(biāo)、對(duì)激素治療反應(yīng)等可資鑒別。3.肌肉疾?。喝邕M(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良、炎性肌病、代謝性肌病等，肌肉病理和基因檢測(cè)有助于鑒別。4.其他多系統(tǒng)疾病：如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病，也可累及多系統(tǒng)，但有其自身特異性實(shí)驗(yàn)室檢查異常。五、治療與管理目前線粒體腦肌病尚無(wú)根治方法，治療原則為早期診斷、對(duì)癥支持治療、預(yù)防并發(fā)癥、改善生活質(zhì)量及延長(zhǎng)壽命。治療需采取多學(xué)科綜合管理模式。（一）一般治療與生活方式調(diào)整1.避免誘因：避免過(guò)度勞累、饑餓、感染、發(fā)熱、精神緊張及接觸線粒體毒素（如某些抗生素、抗癲癇藥、酒精等）。2.營(yíng)養(yǎng)支持：給予高蛋白、高碳水化合物、適量脂肪的飲食，少量多餐，避免長(zhǎng)時(shí)間空腹。對(duì)于存在吞咽困難或營(yíng)養(yǎng)不良者，可給予鼻飼或腸外營(yíng)養(yǎng)支持。3.適度運(yùn)動(dòng)：在病情允許范圍內(nèi)，進(jìn)行適度的有氧運(yùn)動(dòng)，有助于改善肌肉功能和耐力，但應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)。（二）藥物治療目前尚無(wú)特效藥物，主要為經(jīng)驗(yàn)性治療和對(duì)癥治療。1.線粒體代謝輔助藥物（“線粒體雞尾酒療法”）：*輔酶Q10及其類似物：作為電子傳遞鏈的重要組成部分，常用劑量較大。*B族維生素：如硫胺素（維生素B1）、核黃素（維生素B2）、煙酰胺（維生素B3）、吡哆醇（維生素B6）、甲鈷胺（維生素B12）等，參與線粒體代謝過(guò)程。*左旋肉堿：促進(jìn)脂肪酸氧化，幫助清除線粒體毒物。*抗氧化劑：如維生素C、維生素E、谷胱甘肽等，可能減輕氧化應(yīng)激損傷。*其他：如肌酸、丙酮酸鈉等，其療效尚需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。這些藥物的組合和劑量需個(gè)體化，應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下使用。2.對(duì)癥治療：*癲癇：根據(jù)癲癇發(fā)作類型選擇合適的抗癲癇藥物。應(yīng)避免使用可能加重線粒體功能損害的藥物（如丙戊酸鈉需謹(jǐn)慎，尤其在合并肝功能異常時(shí)）。*卒中樣發(fā)作：急性期可給予改善循環(huán)、腦保護(hù)治療，避免使用血管擴(kuò)張劑（可能加重腦內(nèi)盜血）。*認(rèn)知障礙：可試用膽堿酯酶抑制劑等改善認(rèn)知功能的藥物。*心臟并發(fā)癥：心臟傳導(dǎo)阻滯嚴(yán)重者需安裝心臟起搏器；心肌病患者給予相應(yīng)的抗心衰治療。*內(nèi)分泌代謝異常：如糖尿病患者需控制血糖，甲狀腺功能異常者給予相應(yīng)激素替代治療。*胃腸道癥狀：給予胃腸動(dòng)力藥、止吐藥、止瀉藥或通便藥等對(duì)癥處理，MNGIE患者可考慮酶替代或肝移植等治療。（三）多學(xué)科管理與康復(fù)治療1.多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）：包括神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)肌肉病?？?、兒科、心內(nèi)科、消化科、內(nèi)分泌科、眼科、耳鼻喉科、康復(fù)科、營(yíng)養(yǎng)師、遺傳咨詢師、心理醫(yī)師等，共同制定個(gè)體化治療和隨訪方案。2.康復(fù)治療：早期進(jìn)行規(guī)范的康復(fù)訓(xùn)練，包括物理治療、作業(yè)治療、言語(yǔ)治療等，有助于維持和改善肌力、平衡功能、吞咽功能及日常生活能力。（四）遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷線粒體腦肌病患者及其家屬應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢，了解疾病的遺傳方式、再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于mtDNA突變所致疾病，產(chǎn)前診斷技術(shù)（如羊水或絨毛膜穿刺進(jìn)行基因檢測(cè)）的應(yīng)用尚存一定挑戰(zhàn)和倫理考量，需在有資質(zhì)的中心進(jìn)行。六、展望與結(jié)語(yǔ)線粒體腦肌病作為一組復(fù)雜的遺傳性疾病，其診斷和治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)。隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，新的致病基因?qū)⒉粩啾话l(fā)現(xiàn)，基因診斷的準(zhǔn)確性和普及性將進(jìn)一步提高。未