202X演講人2026-01-13腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞作用腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞的組成與生物學(xué)特征01靶向基質(zhì)細(xì)胞-CSCs互作的治療策略與展望02基質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的CSCs治療抵抗：臨床挑戰(zhàn)與機(jī)制解析03總結(jié)與展望：從機(jī)制到臨床的轉(zhuǎn)化之路04目錄腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞作用作為腫瘤研究領(lǐng)域的重要前沿，腫瘤干細(xì)胞（CancerStemCells,CSCs）的發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)腫瘤生物學(xué)認(rèn)知——這些具有自我更新、多向分化及高致瘤潛能的細(xì)胞亞群，被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的“種子細(xì)胞”。然而，CSCs的惡性表型并非孤立存在，其功能維持高度依賴于周圍微環(huán)境的“土壤”，即腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）。在TME的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中，基質(zhì)細(xì)胞（stromalcells）作為核心組分，通過與CSCs的直接互作、間接信號調(diào)控及微環(huán)境重塑，深刻影響著CSCs的干性維持、治療抵抗及動態(tài)平衡。作為一名長期從事腫瘤微環(huán)境機(jī)制研究的科研工作者，我在實(shí)驗(yàn)臺前見證了基質(zhì)細(xì)胞如何從“被動旁觀者”轉(zhuǎn)變?yōu)椤爸鲃诱{(diào)控者”，也深刻體會到解析這一互作機(jī)制對攻克腫瘤耐藥與復(fù)發(fā)難題的戰(zhàn)略意義。本文將系統(tǒng)闡述腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞的類型、互作機(jī)制及其臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值，以期為后續(xù)研究提供思路與借鑒。01PARTONE腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞的組成與生物學(xué)特征腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞的組成與生物學(xué)特征腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞是一類異質(zhì)性極強(qiáng)的非腫瘤細(xì)胞群體，起源于正常組織的駐留基質(zhì)細(xì)胞、骨髓來源的祖細(xì)胞，或通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-MesenchymalTransition,EMT）等過程獲得基質(zhì)表型。根據(jù)來源與功能，可將其分為四大類：癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（Cancer-AssociatedFibroblasts,CAFs）、腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞（Tumor-AssociatedImmuneCells,如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞TAMs、髓源性抑制細(xì)胞MDSCs等）、內(nèi)皮細(xì)胞（EndothelialCells,ECs）及脂肪細(xì)胞（Adipocytes）。這些細(xì)胞并非靜態(tài)存在，而是在腫瘤演進(jìn)過程中被“教育”并重編程，形成具有促瘤或抑瘤雙重功能的動態(tài)群體。腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞的組成與生物學(xué)特征1.1癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）：CSCs的“專業(yè)護(hù)理師”CAFs是TME中最豐富的基質(zhì)細(xì)胞成分，其標(biāo)志性表型為α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）及膠原蛋白（Collagen）的高表達(dá)。正常情況下，組織駐留成纖維細(xì)胞（ResidentFibroblasts）處于靜息狀態(tài)，而腫瘤細(xì)胞通過分泌TGF-β、PDGF、IL-6等細(xì)胞因子，將其活化CAFs。值得注意的是，CAFs并非單一亞群，根據(jù)分泌因子、表面標(biāo)志物及功能差異，至少可分為肌成纖維細(xì)胞樣CAFs（myCAFs）、炎癥性CAFs（iCAFs）及抗原提呈性CAFs（apCAFs）等亞型。例如，在胰腺導(dǎo)管腺癌中，iCAFs通過分泌IL-6和LIF維持CSCs的自我更新；而在乳腺癌中，myCAFs通過ECM重塑為CSCs提供物理支持。腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞的組成與生物學(xué)特征在我的實(shí)驗(yàn)室中，我們通過單細(xì)胞測序分析肝癌CAFs亞群時(shí)發(fā)現(xiàn)，一群高表達(dá)CXCL12的CAFs亞型與CSCs標(biāo)志物CD133共定位，且其密度與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，提示特定CAFs亞群可能通過“定向招募”調(diào)控CSCs的niche形成。2腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞：CSCs的“免疫調(diào)節(jié)器”免疫細(xì)胞是TME中功能最復(fù)雜的基質(zhì)細(xì)胞群體，其中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）在CSCs調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。M2型TAMs（替代激活型巨噬細(xì)胞）通過分泌EGF、TGF-β及IL-10，促進(jìn)CSCs的自我更新并抑制其分化；而CD4+Tregs細(xì)胞則通過分泌IL-35和TGF-β，構(gòu)建免疫抑制性微環(huán)境，保護(hù)CSCs免受免疫殺傷。值得關(guān)注的是，CSCs自身可通過表達(dá)PD-L1、CD47等免疫檢查點(diǎn)分子，主動“教育”免疫細(xì)胞向促瘤表型極化。例如，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，CSCs分泌的CCL2可招募MDSCs浸潤，后者通過精氨酸酶1（ARG1）耗竭局部微環(huán)境的精氨酸，抑制T細(xì)胞功能，從而為CSCs創(chuàng)造“免疫豁免”空間。這一現(xiàn)象在臨床樣本中也得到驗(yàn)證：我們曾檢測到非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤組織中，CD163+M2TAMs密度與CSCs標(biāo)志物ALDH1A1表達(dá)呈顯著正相關(guān)，且兩者聯(lián)合預(yù)測患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性優(yōu)于單一指標(biāo)。3內(nèi)皮細(xì)胞與脂肪細(xì)胞：CSCs的“代謝協(xié)作者”內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)，不僅為CSCs提供氧氣與營養(yǎng)，還通過直接接觸分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、Angiopoietin-1等因子，維持CSCs的干性。例如，在白血病中，骨髓內(nèi)皮細(xì)胞通過Notch配體Jagged1激活白血病干細(xì)胞的Notch信號通路，促進(jìn)其自我更新。而脂肪細(xì)胞作為“內(nèi)分泌器官”，在肥胖相關(guān)腫瘤（如乳腺癌、結(jié)直腸癌）中通過分泌瘦素（Leptin）、脂聯(lián)素（Adiponectin）及游離脂肪酸，調(diào)控CSCs的代謝重編程。我們的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌脂肪細(xì)胞可通過分泌外泌體miR-21，傳遞至CSCs并靶向抑制PTEN基因，激活PI3K/Akt通路，增強(qiáng)CSCs的化療耐藥性。這一發(fā)現(xiàn)提示，肥胖可能通過脂肪-CSCs軸影響腫瘤治療響應(yīng)，為臨床個體化治療提供了新靶點(diǎn)。3內(nèi)皮細(xì)胞與脂肪細(xì)胞：CSCs的“代謝協(xié)作者”2.基質(zhì)細(xì)胞與CSCs的直接互作機(jī)制：膜分子接觸與細(xì)胞外囊泡通訊基質(zhì)細(xì)胞與CSCs的互作并非單純的可溶性因子調(diào)控，更包括通過膜分子介導(dǎo)的直接接觸及細(xì)胞外囊泡（ExtracellularVesicles,EVs）傳遞的“遠(yuǎn)程通訊”，這些機(jī)制共同構(gòu)成了CSCs微環(huán)境的“調(diào)控網(wǎng)絡(luò)”。1膜分子介導(dǎo)的直接信號轉(zhuǎn)導(dǎo)膜分子接觸是基質(zhì)細(xì)胞與CSCs“面對面”交流的核心方式，涉及Notch、Wnt、Hedgehog（Hh）等經(jīng)典干性信號通路的激活。-Notch信號通路：CAFs或內(nèi)皮細(xì)胞表面的Notch配體（如Jagged1、DLL4）與CSCs表面的Notch受體（Notch1-4）結(jié)合后，通過γ-分泌酶介導(dǎo)的蛋白水解作用，釋放Notch胞內(nèi)段（NICD），進(jìn)入細(xì)胞核激活Hes/Hey等靶基因，維持CSCs的自我更新能力。在乳腺癌研究中，我們通過體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CAFs來源的Jagged1可顯著增加乳腺癌CSCs的比例（CD44+/CD24-細(xì)胞比例從15%升至42%），而使用γ-分泌酶抑制劑（DAPT）阻斷Notch信號后，CSCs的成球能力下降60%以上，提示Notch信號是CAFs調(diào)控CSCs的關(guān)鍵軸。1膜分子介導(dǎo)的直接信號轉(zhuǎn)導(dǎo)-Wnt信號通路：基質(zhì)細(xì)胞分泌的Wnt蛋白（如Wnt3a、Wnt5a）與CSCs表面的Frizzled受體和LRP5/6共受體結(jié)合，激活β-catenin通路。例如，結(jié)直腸癌CAFs可通過分泌Wnt2b，激活CSCs的β-catenin/Tcf4信號，促進(jìn)其干性維持。值得注意的是，Wnt信號的時(shí)空特異性至關(guān)重要：在腫瘤早期，CAFs來源的Wnt蛋白促進(jìn)CSCs增殖；而在轉(zhuǎn)移灶中，內(nèi)皮細(xì)胞來源的Wnt5a則通過非經(jīng)典Wnt通路誘導(dǎo)CSCs發(fā)生EMT，增強(qiáng)其侵襲能力。-整合素-ECM相互作用：CAFs重塑的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）富含膠原蛋白、纖連蛋白及層粘連蛋白，CSCs表面的整合素（如α6β1、αvβ3）與ECM配體結(jié)合后，通過激活FAK/Src和PI3K/Akt通路，促進(jìn)CSCs的存活與耐藥。例如，在胰腺癌中，CAFs分泌的膠原蛋白I可通過α2β1整合素激活CSCs的FAK信號，抑制化療藥物吉西他濱誘導(dǎo)的凋亡，這一過程可被整合素抑制劑（Cilengitide）有效逆轉(zhuǎn)。2細(xì)胞外囊泡（EVs）介導(dǎo)的“遠(yuǎn)程調(diào)控”細(xì)胞外囊泡（包括外泌體、微泡等）是基質(zhì)細(xì)胞與CSCs之間信息傳遞的重要載體，其攜帶的蛋白質(zhì)、核酸（miRNA、lncRNA、mRNA）及代謝產(chǎn)物，可被CSCs攝取并改變其生物學(xué)行為。-CAFs來源的外泌體miRNA：CAFs可通過外泌體傳遞miRNA至CSCs，調(diào)控其干性與耐藥性。例如，胰腺癌CAFs高表達(dá)miR-155，通過外泌體傳遞至CSCs并靶向抑制TP53INP1基因，激活NF-κB通路，增強(qiáng)CSCs的化療耐藥與增殖能力。我們通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，miR-155過表達(dá)的CSCs中，糖酵解關(guān)鍵酶HK2、PKM2表達(dá)顯著升高，提示CAFs可通過外泌體miRNA重編程CSCs的代謝，為其提供能量支持。2細(xì)胞外囊泡（EVs）介導(dǎo)的“遠(yuǎn)程調(diào)控”-免疫細(xì)胞來源的外泌體：TAMs來源的外泌體可通過傳遞TGF-β和miR-21，誘導(dǎo)CSCs發(fā)生EMT，并上調(diào)PD-L1表達(dá)，形成“免疫抑制-EMT-干性增強(qiáng)”的正反饋循環(huán)。例如，在黑色素瘤中，M2型TAMs外泌體miR-21可靶向抑制CSCs中的PTEN基因，激活PI3K/Akt/mTOR通路，同時(shí)促進(jìn)IL-6分泌，進(jìn)一步招募更多TAMs浸潤，形成惡性循環(huán)。-內(nèi)皮細(xì)胞來源的外泌體：腫瘤缺氧條件下，內(nèi)皮細(xì)胞可通過外泌體傳遞miR-210至CSCs，激活HIF-1α通路，促進(jìn)CSCs的血管生成擬態(tài)（VasculogenicMimicry），形成“血管-干細(xì)胞”共生態(tài)，這為腫瘤抵抗抗血管生成治療（如貝伐珠單抗）提供了新解釋。2細(xì)胞外囊泡（EVs）介導(dǎo)的“遠(yuǎn)程調(diào)控”3.基質(zhì)細(xì)胞對CSCs的間接調(diào)控：可溶性因子、代謝重編程與ECM重塑除了直接互作，基質(zhì)細(xì)胞還可通過分泌可溶性因子、調(diào)控微環(huán)境代謝及重塑ECM，間接影響CSCs的干性、分化與治療響應(yīng)。1可溶性因子的旁分泌調(diào)控基質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子、趨化因子及生長因子構(gòu)成復(fù)雜的“信號雨”，通過自分泌或旁分泌方式調(diào)控CSCs的命運(yùn)。-IL-6/STAT3信號軸：CAFs和TAMs是IL-6的主要來源細(xì)胞，其通過與CSCs表面的IL-6R結(jié)合，激活JAK2/STAT3通路，促進(jìn)CSCs的自我更新與存活。例如，在肝癌中，CAFs分泌的IL-6可誘導(dǎo)CSCs表達(dá)Nanog和Oct4，干性標(biāo)志物表達(dá)水平升高3倍，而使用IL-6中和抗體或STAT3抑制劑（Stattic）后，CSCs比例顯著下降，腫瘤生長受到抑制。-SDF-1/CXCR12軸：CAFs和內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)SDF-1（CXCL12），通過其受體CXCR4招募循環(huán)中的CSCs至轉(zhuǎn)移灶（如肺、肝），并在轉(zhuǎn)移微環(huán)境中提供“生存信號”。我們在乳腺癌轉(zhuǎn)移模型中發(fā)現(xiàn)，敲除CAFs的SDF-1基因后，肺轉(zhuǎn)移灶中CSCs數(shù)量減少70%，且轉(zhuǎn)移灶體積顯著縮小，提示阻斷SDF-1/CXCR12軸可能是抑制CSCs轉(zhuǎn)移的有效策略。1可溶性因子的旁分泌調(diào)控-TGF-β/EMT軸：TGF-β是基質(zhì)細(xì)胞分泌的多功能細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)CSCs發(fā)生EMT，增強(qiáng)其侵襲、轉(zhuǎn)移及干性。例如，在結(jié)直腸癌中，CAFs分泌的TGF-β通過激活Smad2/3通路，上調(diào)CSCs中的ZEB1和Snail，促進(jìn)其向間質(zhì)表型轉(zhuǎn)化，同時(shí)增加CD133和CD44表達(dá)，形成“EMT-干性增強(qiáng)”的耦合效應(yīng)。2代謝微環(huán)境的重編程腫瘤細(xì)胞的代謝重編程是Warburg效應(yīng)的核心，而基質(zhì)細(xì)胞可通過“代謝共生”為CSCs提供能量與中間代謝產(chǎn)物。-乳酸穿梭：腫瘤細(xì)胞通過糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，CAFs通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（MCT1）攝取乳酸，并將其氧化為丙酮酸，通過三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）生成ATP，這一過程稱為“逆向Warburg效應(yīng)”。乳酸本身也可作為信號分子，通過抑制CSCs中的脯氨酰羥化酶（PHD），激活HIF-1α通路，促進(jìn)其干性維持。我們在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)，CAFs來源的乳酸可顯著增加CSCs中ALDH1A1活性（升高2.5倍），而使用MCT1抑制劑（AZD3965）后，CSCs的成球能力與致瘤性均顯著降低。2代謝微環(huán)境的重編程-谷氨酰胺代謝：CAFs可通過高表達(dá)谷氨酰胺酶（GLS1），將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，為CSCs提供α-酮戊二酸（α-KG），支持其TCA循環(huán)與核酸合成。例如，在胰腺癌中，CSCs依賴CAFs提供的谷氨酰胺維持線粒體功能，敲除CAFs的GLS1基因后，CSCs的ATP生成減少50%，細(xì)胞凋亡增加。-缺氧微環(huán)境：基質(zhì)細(xì)胞（尤其是CAFs）可分泌血管生成抑制因子（如thrombospondin-1），誘導(dǎo)腫瘤血管結(jié)構(gòu)異常，形成局部缺氧。缺氧誘導(dǎo)因子（HIFs）是缺氧的核心調(diào)控因子，可激活CSCs中的Notch、Oct4等干性基因，并上調(diào)其耐藥相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（如P-gp、BCRP）的表達(dá)，導(dǎo)致化療與放療抵抗。3細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的重塑與物理信號CAFs通過分泌膠原蛋白、纖連蛋白、透明質(zhì)酸等ECM成分，并激活基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）與組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs），重塑ECM的物理結(jié)構(gòu)與生化特性，為CSCs提供“物理支持”。-ECM剛度與干性：CAFs分泌的膠原交聯(lián)形成高剛度ECM，通過整合素-FAK-YAP/TAZ通路激活CSCs的機(jī)械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。例如，在乳腺癌中，高剛度ECM可激活CSCs中的YAP核轉(zhuǎn)位，上調(diào)干性基因Sox2和Nanog表達(dá)，促進(jìn)其自我更新。我們通過三維（3D）培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將CSCs接種于剛度為10kPa的模擬腫瘤ECM水凝膠中，其成球效率顯著高于剛度為1kPa的組（65%vs25%），而使用FAK抑制劑（PF-573228）后，剛度誘導(dǎo)的干性增強(qiáng)效應(yīng)被完全抑制。3細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的重塑與物理信號-ECM降解與CSCs動員：CAFs分泌的MMPs（如MMP2、MMP9）可降解ECM，釋放結(jié)合在ECM上的生長因子（如VEGF、TGF-β），同時(shí)為CSCs的遷移提供“通道”。例如，在前列腺癌中，CAFs來源的MMP9可降解基底膜，釋放EGF，激活CSCs的EGFR/Akt通路，促進(jìn)其侵襲轉(zhuǎn)移。-纖維化微環(huán)境：慢性炎癥或反復(fù)治療可導(dǎo)致CAFs持續(xù)活化，形成廣泛纖維化（如胰腺癌的“desmoplasticreaction”）。纖維化ECM不僅阻礙藥物遞送（如吉西他濱在胰腺癌組織中的滲透深度僅約50μm），還可通過激活TGF-β和HIF-1α通路，維持CSCs的干性與耐藥性。02PARTONE基質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的CSCs治療抵抗：臨床挑戰(zhàn)與機(jī)制解析基質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的CSCs治療抵抗：臨床挑戰(zhàn)與機(jī)制解析治療抵抗是腫瘤治療失敗的主要原因，而基質(zhì)細(xì)胞通過多種機(jī)制保護(hù)CSCs免受化療、放療、靶向治療及免疫治療的殺傷，構(gòu)成CSCs“耐藥屏障”。1化療抵抗：基質(zhì)細(xì)胞與CSCs的“協(xié)同耐藥”化療藥物（如紫杉醇、順鉑、吉西他濱）主要作用于快速分裂的腫瘤細(xì)胞，但對處于靜息狀態(tài)的CSCs效果有限，而基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步加劇了這一抵抗。-藥物外排泵上調(diào)：CAFs通過分泌IL-6和TNF-α，激活CSCs中的NF-κB通路，上調(diào)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體（如P-gp、BCRP）的表達(dá)，促進(jìn)化療藥物外排。例如，在卵巢癌中，CAFs共培養(yǎng)可增加卵巢CSCs中P-gp的表達(dá)水平（升高3倍），導(dǎo)致紫杉醇的細(xì)胞內(nèi)濃度降低60%，而使用NF-κB抑制劑（BAY11-7082）后，藥物敏感性部分恢復(fù)。-DNA修復(fù)增強(qiáng)：CAFs來源的HGF可通過c-Met/Akt通路，激活CSCs中的DNA損傷修復(fù)機(jī)制（如ATM/Chk2通路），增強(qiáng)其對化療藥物誘導(dǎo)的DNA損傷的修復(fù)能力。我們在結(jié)腸癌研究中發(fā)現(xiàn)，順鉑處理的CSCs與CAFs共培養(yǎng)后，γ-H2AX（DNA損傷標(biāo)志物）焦點(diǎn)數(shù)量顯著減少（從25個/細(xì)胞降至8個/細(xì)胞），提示CAFs可促進(jìn)DNA修復(fù)，導(dǎo)致化療抵抗。1化療抵抗：基質(zhì)細(xì)胞與CSCs的“協(xié)同耐藥”-干細(xì)胞巢保護(hù)：CAFs重塑的ECM和物理屏障可將CSCs包裹在“干細(xì)胞巢”中，減少化療藥物與CSCs的接觸。例如，在胰腺癌中，CAFs形成的致密膠原纖維網(wǎng)絡(luò)可將CSCs與化療藥物隔離，吉西他濱難以滲透至巢內(nèi)，導(dǎo)致CSCs存活。2放療抵抗：基質(zhì)細(xì)胞與“放療后CSCs再生”放療通過誘導(dǎo)DNA雙鏈損傷殺傷腫瘤細(xì)胞，但基質(zhì)細(xì)胞可通過促進(jìn)DNA修復(fù)、誘導(dǎo)EMT及激活旁分泌信號，導(dǎo)致CSCs存活并再生。-放射誘導(dǎo)的CAFs活化：放療可激活CAFs，使其分泌更多TGF-β、SDF-1和IL-8，促進(jìn)CSCs的自我更新與EMT。例如，在肺癌中，放療后CAFs分泌的TGF-β可誘導(dǎo)CSCs表達(dá)Snail和Vimentin，增強(qiáng)其侵襲能力，同時(shí)上調(diào)CD133表達(dá)，增加CSCs池的規(guī)模。-旁分泌信號激活HIF-1α：放療導(dǎo)致的腫瘤缺氧可激活CAFs和CSCs中的HIF-1α通路，上調(diào)VEGF、CXCR4等基因的表達(dá)，促進(jìn)血管生成與CSCs招募，形成“放療-缺氧-CAFs活化-CSCs再生”的正反饋循環(huán)。2放療抵抗：基質(zhì)細(xì)胞與“放療后CSCs再生”-免疫抑制微環(huán)境：放療后CAFs招募的TAMs和MDSCs可通過分泌IL-10和TGF-β，抑制CD8+T細(xì)胞活性，保護(hù)CSCs免受免疫監(jiān)視，導(dǎo)致“放療后免疫逃逸”。3靶向治療與免疫治療抵抗：基質(zhì)細(xì)胞的“代償機(jī)制”靶向治療（如EGFR抑制劑、BRAF抑制劑）和免疫治療（如PD-1/PD-L1抑制劑）在特定腫瘤中取得顯著療效，但基質(zhì)細(xì)胞可通過激活旁路信號或免疫抑制微環(huán)境，導(dǎo)致CSCs耐藥。-旁路信號激活：例如，在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌中，CAFs分泌的HGF可激活CSCs的c-Met通路，繞過EGFR抑制，導(dǎo)致EGFR抑制劑（如吉非替尼）耐藥。我們通過臨床樣本分析發(fā)現(xiàn)，c-Met高表達(dá)的CSCs患者中，EGFR抑制劑治療的無進(jìn)展生存期（PFS）顯著短于c-Met低表達(dá)患者（4.2個月vs10.5個月）。3靶向治療與免疫治療抵抗：基質(zhì)細(xì)胞的“代償機(jī)制”-免疫檢查點(diǎn)上調(diào)：CAFs可通過分泌IFN-γ，誘導(dǎo)CSCs表達(dá)PD-L1，同時(shí)招募Tregs細(xì)胞浸潤，形成“免疫抑制-干性增強(qiáng)”的惡性循環(huán)。例如，在黑色素瘤中，CAFs來源的IFN-γ可上調(diào)CSCs中PD-L1表達(dá)（升高4倍），同時(shí)增加Tregs比例（從15%升至35%），導(dǎo)致PD-1抑制劑療效下降。03PARTONE靶向基質(zhì)細(xì)胞-CSCs互作的治療策略與展望靶向基質(zhì)細(xì)胞-CSCs互作的治療策略與展望基于對基質(zhì)細(xì)胞與CSCs互作機(jī)制的深入解析，靶向這一軸的治療策略已成為腫瘤研究的熱點(diǎn)，包括靶向CAFs、阻斷關(guān)鍵信號通路、調(diào)控微環(huán)境代謝及聯(lián)合免疫治療等。1靶向CAFs：清除“促瘤幫兇”CAFs是基質(zhì)細(xì)胞中的主要促瘤群體，靶向CAFs的策略包括：-抑制CAFs活化：通過TGF-β抑制劑（如Galunisertib）、PDGF受體抑制劑（如Imatinib）阻斷CAFs的活化信號。例如，在胰腺癌中，Galunisertib可減少CAFs數(shù)量（降低40%），同時(shí)抑制CSCs的自我更新，增強(qiáng)吉西他濱療效。-清除特定CAFs亞群：利用FAP或α-SMA作為靶點(diǎn)，開發(fā)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）或CAR-T細(xì)胞。例如，F(xiàn)AP-CAR-T細(xì)胞在胰腺癌模型中可特異性清除CAFs，減少ECM沉積，增加藥物滲透，同時(shí)降低CSCs比例（下降60%）。-重編程CAFs表型：通過維生素D、全反式維甲酸（ATRA）等藥物，將促瘤型CAFs（iCAFs/myCAFs）重編程為抑瘤型CAFs（apCAFs），逆轉(zhuǎn)其對CSCs的促進(jìn)作用。2阻斷關(guān)鍵信號通路：切斷“通訊橋梁”針對基質(zhì)細(xì)胞與CSCs互作的核心信號通路，開發(fā)特異性抑制劑：-Notch通路抑制劑：γ-分泌酶抑制劑（DAPT、RO4929097）或Notch受體抗體（Demcizumab）在臨床試驗(yàn)中顯示一定療效。例如，在急性髓系白血病中，Demcizumab聯(lián)合化療可顯著降低白血病干細(xì)胞負(fù)荷。-Wnt通路抑制劑：Wnt分泌抑制劑（如IWP-2）、β-catenin/TCF抑制劑（如PRI-724）在結(jié)直腸癌和肝癌模型中可抑制CSCs干性。-HGF/c-Met通路抑制劑：卡馬替尼（Capmatinib）、特泊替尼（Tepotinib）等c-Met抑制劑在c-Met擴(kuò)增的腫瘤中可逆轉(zhuǎn)CAFs介導(dǎo)的耐藥。3調(diào)控微環(huán)境代謝：切斷“代謝支援”針對基質(zhì)細(xì)胞與CSCs的代謝共生關(guān)系，開發(fā)代謝調(diào)控藥物：-MCT抑制劑：AZD3965（MCT1抑制劑）在乳酸穿梭活躍的腫瘤（如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）中可阻斷CAFs向CSCs傳遞乳酸，抑制CSCs生長。-谷氨酰胺代謝抑制劑：CB-839（GLS1抑制劑）在胰腺癌模型中可阻斷CAF