藥學(xué)及制藥工程藥企藥學(xué)工程師實(shí)習(xí)報(bào)告一、摘要2023年7月1日至2023年8月31日，我在一家知名藥企擔(dān)任藥學(xué)工程師實(shí)習(xí)生，參與臨床前候選藥物研發(fā)項(xiàng)目。核心工作成果包括完成10份體外穩(wěn)定性測(cè)試報(bào)告，優(yōu)化3個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)，使藥物A的穩(wěn)定性提升20%；通過HPLC分析，建立并驗(yàn)證2項(xiàng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，確保原料藥純度≥98.5%；運(yùn)用DesignExpert軟件設(shè)計(jì)3組正交實(shí)驗(yàn)，縮短工藝優(yōu)化周期30%。專業(yè)技能應(yīng)用方面，熟練掌握SDSPAGE電泳分析、溶出度測(cè)試及DSC熱分析技術(shù)，將實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)與GMP法規(guī)要求結(jié)合，提出5項(xiàng)工藝改進(jìn)建議，其中3項(xiàng)被團(tuán)隊(duì)采納?？蓮?fù)用的方法論包括建立"實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證"閉環(huán)管理流程，通過標(biāo)準(zhǔn)化操作降低變異系數(shù)CV≤5%。二、實(shí)習(xí)內(nèi)容及過程1實(shí)習(xí)目的去7月1號(hào)開始實(shí)習(xí)前，我就想著得好好體驗(yàn)下藥企里藥學(xué)工程師是干啥的，看看自己學(xué)的那些分析技術(shù)、工藝知識(shí)在真實(shí)項(xiàng)目里怎么用。主要是想了解臨床前藥物從候選到小試規(guī)模的轉(zhuǎn)化過程，熟悉質(zhì)量研究那套完整的流程，特別是穩(wěn)定性考察和工藝開發(fā)這些塊兒。2實(shí)習(xí)單位簡(jiǎn)介我實(shí)習(xí)那家廠子規(guī)模不小，新藥管得挺規(guī)范，研發(fā)和工藝部門分工挺細(xì)。我所在的團(tuán)隊(duì)主要管早期候選藥的工藝優(yōu)化和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立，挺注重?cái)?shù)據(jù)分析這塊兒，電腦里各種專業(yè)軟件用得溜。3實(shí)習(xí)內(nèi)容與過程前兩周主要是熟悉環(huán)境，跟著師傅看他們?cè)趺醋龇€(wěn)定性考察。7月5號(hào)開始獨(dú)立負(fù)責(zé)項(xiàng)目A的加速穩(wěn)定性測(cè)試，每周跑3次LCMS分析，記錄降解產(chǎn)物和含量變化。8月1號(hào)項(xiàng)目B出了點(diǎn)問題，原料藥在凍融循環(huán)后有個(gè)雜質(zhì)突然飆到1.2%，我得趕緊用HPLC和LCMS交叉驗(yàn)證，最后定位到是儲(chǔ)存容器問題。后面又參與小試工藝放大，設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化反應(yīng)溫度，把產(chǎn)率從65%提到72%，還把后續(xù)的純化步驟簡(jiǎn)化了，節(jié)省了30%的溶劑用量。4實(shí)習(xí)成果與收獲8周里我主導(dǎo)完成了10份穩(wěn)定性報(bào)告，其中項(xiàng)目A的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)直接用于臨床前申報(bào)材料。還把實(shí)驗(yàn)室建立的溶出度測(cè)試方法轉(zhuǎn)讓給了QC部門，他們調(diào)整了5個(gè)參數(shù)后，測(cè)試時(shí)間從2小時(shí)縮短到45分鐘。最大的收獲是學(xué)會(huì)怎么用DesignExpert做實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，之前在學(xué)校做實(shí)驗(yàn)都是拍腦袋，現(xiàn)在能算出最佳條件誤差范圍。5問題與建議遇到的最大挑戰(zhàn)是8月那會(huì)兒團(tuán)隊(duì)里沒人懂NMR，項(xiàng)目C的分子結(jié)構(gòu)得自己跑譜，花了好幾天才弄明白峰歸屬。后來求助隔壁團(tuán)隊(duì)的老法師，才搞懂那個(gè)異構(gòu)體比例不對(duì)。個(gè)人感覺廠里培訓(xùn)系統(tǒng)挺死板，很多新設(shè)備操作要靠自學(xué)，建議搞個(gè)線上學(xué)習(xí)平臺(tái)，把SOP和常見問題都錄了視頻。另外，我們組有3個(gè)人管5個(gè)項(xiàng)目，有時(shí)候任務(wù)分配不太合理，要是能引入個(gè)項(xiàng)目管理工具，估計(jì)效率能提不少。三、總結(jié)與體會(huì)1實(shí)習(xí)價(jià)值閉環(huán)這8周就像把書里讀到的知識(shí)掰開了揉碎了看。7月剛來的時(shí)候，覺得工藝參數(shù)優(yōu)化就是改改溫度壓力，去了發(fā)現(xiàn)里面門道深著呢。我負(fù)責(zé)的項(xiàng)目B那會(huì)兒，為了把反應(yīng)收率從65%提高到72%，光是正交表設(shè)計(jì)就做了5版，每次算完結(jié)果還得跟團(tuán)隊(duì)討論是不是合理。現(xiàn)在回頭看，當(dāng)初在實(shí)驗(yàn)室做實(shí)驗(yàn)時(shí)總覺得數(shù)據(jù)差一點(diǎn)點(diǎn)就扔了，在廠里反而被教育說要挖掘數(shù)據(jù)背后的意義，哪怕只是0.5%的提升，背后可能就省了好多成本。這種從純技術(shù)思維到結(jié)果導(dǎo)向的轉(zhuǎn)變，是這次實(shí)習(xí)最大的價(jià)值閉環(huán)。2職業(yè)規(guī)劃聯(lián)結(jié)實(shí)習(xí)前想當(dāng)研發(fā)工程師，覺得搞新藥最酷；實(shí)習(xí)后倒覺得工藝優(yōu)化更實(shí)在。8月參與項(xiàng)目C小試放大時(shí)，發(fā)現(xiàn)把實(shí)驗(yàn)室的毫克級(jí)工藝放大到公斤級(jí)，要考慮的問題完全不一樣比如那個(gè)攪拌槳葉轉(zhuǎn)速，實(shí)驗(yàn)室300轉(zhuǎn)就能混均勻，放大到3噸反應(yīng)釜就得調(diào)到80轉(zhuǎn)，不然底部是好幾個(gè)大氣壓的剪切力?，F(xiàn)在我在想，要不要考慮讀個(gè)制藥工程方向的在職碩士，系統(tǒng)學(xué)學(xué)流變學(xué)、傳遞現(xiàn)象這些課。另外師傅常說做工藝的得懂設(shè)備，我最近就在啃哈克的高剪切混合文獻(xiàn)，下學(xué)期打算去報(bào)個(gè)PQI的初級(jí)認(rèn)證。3行業(yè)趨勢(shì)展望看著廠里8月剛上線的自動(dòng)化樣品前處理系統(tǒng)，突然意識(shí)到現(xiàn)在做質(zhì)量研究不能只會(huì)跑譜了。他們那套系統(tǒng)把UHPLC和質(zhì)譜聯(lián)用，分析時(shí)間從1小時(shí)縮到15分鐘，數(shù)據(jù)還自動(dòng)上系統(tǒng)。我參與的穩(wěn)定性項(xiàng)目里，現(xiàn)在每天要處理的樣品量比實(shí)習(xí)前一個(gè)月還多，全靠Excel根本應(yīng)付不過來。這讓我想起學(xué)校教的藥分課程里有個(gè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的章節(jié)，當(dāng)時(shí)覺得沒啥用，現(xiàn)在天天用Minitab做趨勢(shì)分析、方差分析，才明白王老師說的"沒有統(tǒng)計(jì)思維，質(zhì)量研究就是蒙"。行業(yè)這么卷，光會(huì)手動(dòng)操作肯定不行，下階段打算把Python的Pandas庫學(xué)扎實(shí)，聽說現(xiàn)在很多藥企都在用腳本處理LCMS數(shù)據(jù)。4心態(tài)轉(zhuǎn)變與未來行動(dòng)最明顯的變化是抗壓能力。記得7月19號(hào)項(xiàng)目A的穩(wěn)定性報(bào)告快到期了，實(shí)驗(yàn)室儀器又出故障，連夜調(diào)方法到凌晨3點(diǎn)才搞定。第二天頂著黑眼圈去交報(bào)告，導(dǎo)師還夸我"關(guān)鍵時(shí)刻頂?shù)米?。以前做實(shí)驗(yàn)失敗了就心態(tài)爆炸，現(xiàn)在明白藥企里問題天天有，關(guān)鍵是怎么快速定位解決。這種心態(tài)轉(zhuǎn)變比學(xué)會(huì)多少技能都重要。后續(xù)打算把實(shí)習(xí)做的3個(gè)工藝優(yōu)化案例整理成文檔，下學(xué)期帶新生做實(shí)驗(yàn)的時(shí)候當(dāng)案例用，也算把經(jīng)驗(yàn)傳下去了。另外師傅說的"工藝優(yōu)化要考慮全生命周期成本"這句話，現(xiàn)在天天琢磨，打算抽空研究下生命周期評(píng)估LCA在制藥行業(yè)的應(yīng)用。四、致謝1感謝實(shí)習(xí)期間給予指導(dǎo)和幫助的團(tuán)隊(duì)，特別感謝負(fù)責(zé)帶我的導(dǎo)師，在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)分析、工藝放大方案討論時(shí)給了我很多啟發(fā)。那些關(guān)于"雜質(zhì)定性要窮盡可能性""工藝優(yōu)化要考慮放大效應(yīng)"的提醒，我現(xiàn)在還記著。還有實(shí)驗(yàn)室的同事，幫我解決了好幾次儀器問題，跑譜時(shí)搭把手。沒有你們，這8周很難順利結(jié)束。2感謝學(xué)校的指導(dǎo)老師，實(shí)習(xí)前上過的《藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)》課救了我好幾次場(chǎng)，比如正交表選因素時(shí)突然忘了中心點(diǎn)怎么加，趕緊翻筆記才想起來。雖然老師當(dāng)