1、臨床試驗(yàn)設(shè)計方案的撰寫,鄧偉wdeng,1,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計的重要性,確保受試者的權(quán)益和確保臨床試驗(yàn)的科學(xué)性試驗(yàn)?zāi)芊耥樌M(jìn)行結(jié)果是否正確、結(jié)論是否可靠獲得知情同意,2,臨床試驗(yàn)方案（Protocol）,詳細(xì)說明研究目的及如何進(jìn)行試驗(yàn)科學(xué)設(shè)計部分:背景、目的、假設(shè)、所選設(shè)計等操作部分：實(shí)驗(yàn)步驟的詳細(xì)說明遵守赫爾辛基宣言原則，符合GCP要求和我國藥品監(jiān)督管理當(dāng)局有關(guān)法規(guī)符合專業(yè)與統(tǒng)計學(xué)理論符合倫理道德,3,三要素,實(shí)驗(yàn)設(shè)計的三要素受試對象處理因素實(shí)驗(yàn)效應(yīng),受試對象,實(shí)驗(yàn)效應(yīng),處理因素,4,臨床試驗(yàn)方案（Protocol）,由申辦者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同討論制定編寫研究方案需要較

2、高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計學(xué)方面的專家尤為必要。必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期GCP規(guī)定了臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括的內(nèi)容,5,臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容（I）,臨床試驗(yàn)的題目(首頁）方案內(nèi)容摘要研究背景試驗(yàn)的目的試驗(yàn)的總體設(shè)計受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn),6,臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容（II）,治療方案臨床試驗(yàn)的實(shí)施步驟臨床試驗(yàn)療效評價臨床試驗(yàn)安全性評價統(tǒng)計分析質(zhì)量控制和保證,7,臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容（III）,倫理學(xué)要求數(shù)據(jù)管理、資料的保存臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定主要研究者簽名和日期附錄參考文獻(xiàn),8,1.

3、首頁,題目:簡明扼要準(zhǔn)確地概括試驗(yàn)藥物、疾病方法：隨機(jī)、對照、盲法，多中心目標(biāo)：療效評價、安全性評價如：評價沙美特羅/丙酸氟替卡松復(fù)合干粉劑對照布地奈德都保干粉吸入劑治療成人哮喘的臨床有效性和安全性研究-一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、平行對照臨床試驗(yàn)APhaseI,SingleCenter,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,StudytoInvestigatetheSafety,TolerabilityandPharmacokineticsofOral*TabletsOnceDailyfor6DaysinHealthyChinesevVolunte

4、ers.方案號、版本號、日期PI（研究單位）、申辦者、CRO,9,2.方案摘要,題目試驗(yàn)分期研究目的研究對象、樣本數(shù)、中心數(shù)研究設(shè)計試驗(yàn)藥物名稱、劑型、劑量：治療組和對照組療程,10,3.背景,試驗(yàn)的意義疾病負(fù)擔(dān)、發(fā)生率、發(fā)病因素、對病人的影響目前主要治療方法，優(yōu)缺點(diǎn)該藥物的作用機(jī)理、已有的臨床研究結(jié)果可能的副作用和療效,11,4.試驗(yàn)?zāi)康?試驗(yàn)?zāi)康臎Q定了：試驗(yàn)設(shè)計數(shù)據(jù)收集分析方法結(jié)論、解釋所以必需十分明確,12,4.試驗(yàn)?zāi)康?目的：評價、估計、比較.試驗(yàn)用藥的名稱、劑量、方法、給藥途徑疾病名稱病人類型：病情、分型總體目標(biāo)：安全性、有效性如：沙美特羅/丙酸氟替卡松復(fù)合干粉劑50/100ug/泡

5、/次，每日兩次吸入，對照普米克都保(布地奈德)400ug/次，每日兩次吸入，評估其治療成人輕、中度哮喘病人的臨床有效性和安全性Toevaluatethesafety,tolerabilityandPKprofileof*10mgtabletsadministeredorallyonceadayfor6daysinChinesemaleandfemalevolunteers,13,5.試驗(yàn)設(shè)計,隨機(jī)、對照、盲法研究期間：沖洗期、安慰劑導(dǎo)入期、治療期樣本量、中心數(shù),14,6.研究對象的選擇（受試對象的確定）,診斷正確：診斷方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)病情、病理類型等要有明確的規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn),

6、15,6.1納入標(biāo)準(zhǔn),年齡、性別診斷分型、嚴(yán)重程度知情同意,16,病例入選標(biāo)準(zhǔn)（例）,年齡1865歲；確診為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；入選前1周未用影響本試驗(yàn)觀察的藥物，如非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍?；無嚴(yán)重心、肝、腎及血液系統(tǒng)等重要臟器疾??；病人已簽署知情同意書；,17,6.2排除標(biāo)準(zhǔn),疾病類型、嚴(yán)重程度、診斷嚴(yán)重心、肝、腎疾病患者妊娠或哺乳病人嚴(yán)重的合并癥、并發(fā)癥試驗(yàn)藥物禁忌癥、過敏最近3個月參加過其他臨床試驗(yàn)不具有法律能力或法律能力受到限制研究者認(rèn)為不適合參加該試驗(yàn)的任何其他情況,18,排除標(biāo)準(zhǔn)（例）,患有器質(zhì)性消化道疾病，如消化性潰瘍、消化道腫瘤、炎癥性腸病等；患有嚴(yán)重心、肝

7、、腎功能不全、糖尿病等其他疾病者；患有精神疾病，包括嚴(yán)重的癔癥；不具備自主能力者對本品過敏或不耐受者妊娠或哺乳期婦女，或準(zhǔn)備妊娠婦女；最近3個月參加過其他臨床試驗(yàn)任何病史，據(jù)研究者判斷可能干擾試驗(yàn)結(jié)果或增加患者風(fēng)險；研究者判斷依從性不好，不能嚴(yán)格執(zhí)行方案,19,6.3退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn),病情惡化病人堅持退出試驗(yàn)嚴(yán)重不良事件發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病服用了該研究禁止的藥物主要研究者認(rèn)為有理由退出,20,退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)（例）,服藥過程中出現(xiàn)其他疾病影響藥效觀察；患者未能按規(guī)定劑量、次數(shù)、療程服藥超過3天；試驗(yàn)期間合并使用非甾體抗炎藥、甾體類抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍瓤赡苡绊懕驹囼?yàn)觀察的藥物

8、；嚴(yán)重不良事件或意外妊娠依從性差失隨訪研究對象要求退出研究者認(rèn)為研究對象有必要終止本項(xiàng)研究,21,7試驗(yàn)用藥品以及治療方法（處理因素）,藥物治療試驗(yàn)用藥隨機(jī)編盲、分配方法治療方法藥品的管理合并用藥的規(guī)定非藥物治療的處理：手術(shù)、護(hù)理、飲食治療等,22,7.1試驗(yàn)用藥品,名稱:試驗(yàn)藥、對照藥對照藥選擇的理由劑量規(guī)格包裝：雙盲的包裝標(biāo)簽,23,7.2試驗(yàn)藥品的分配,隨機(jī)表的制作編盲和揭盲的規(guī)定盲底底保存藥品分配的方法未進(jìn)行盲法試驗(yàn)的理由,24,7.3治療方法,安慰劑導(dǎo)入期（篩選期、清洗期）治療期基礎(chǔ)治療、輔助治療的規(guī)定禁忌藥應(yīng)明確規(guī)定劑量調(diào)整的規(guī)定,25,7.3.1劑量、給藥方法與療程,以藥代動力學(xué)

9、研究作為理論基礎(chǔ)由I、II期試驗(yàn)確定申辦者應(yīng)提供科學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)經(jīng)過充分討論,26,7.3.2劑量調(diào)整,對長期用藥的試驗(yàn)，要考慮不良反應(yīng)、修改劑量甚至終止用藥：療效不明顯的病人應(yīng)考慮調(diào)整劑量高血壓病人：根據(jù)血壓調(diào)整劑量化療試驗(yàn)：根據(jù)白細(xì)胞和血小板等計數(shù)修改劑量，包括終止用藥應(yīng)預(yù)先規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)和劑量,27,7.3.3輔助治療,基礎(chǔ)治療如果是必須的應(yīng)規(guī)定：（倫理）如心衰、糖尿病治療某抗癲癇藥：在原有治療基礎(chǔ)上的添加治療合并用藥：在治療過程中，由于病人的其他一些疾病和不良反應(yīng)，有必要應(yīng)用一些不屬于研究的藥物，為合并用藥?？赡軐ρ芯刊熜в懈蓴_應(yīng)事先確定哪些可以用，哪些不可用對療效有明顯影響的輔助治療應(yīng)明

10、確規(guī)定如：瞼腺炎切開引流？,28,7.4藥品的管理,發(fā)放清點(diǎn)保存回收,29,8.臨床試驗(yàn)的實(shí)施步驟,流程圖：隨訪安排觀察指標(biāo)隨訪時間和檢查項(xiàng)目表每項(xiàng)檢查的具體內(nèi)容、觀察指標(biāo)每個受試者的試驗(yàn)程序依從性提前退出病人的處理,30,病人反應(yīng)的評定基線評定：排除不合格的病例、比較病人的均衡性、作為分析的協(xié)變量反應(yīng)的主要和次要療效指標(biāo)輔助指標(biāo)病人監(jiān)控的其他方面資料事實(shí)資料測定資料臨床評定病人主訴,9臨床試驗(yàn)療效評價（效應(yīng)指標(biāo)）,31,主要和次要評定指標(biāo)：I安全性II、III有效性療效評價項(xiàng)目、指標(biāo)：客觀、靈敏、特異臨床指標(biāo)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)測定方法：如細(xì)菌培養(yǎng)、心電圖評分方法療效評定,9臨床試驗(yàn)療效評價（效應(yīng)指標(biāo)）,32,10.安全性評價,定義評價內(nèi)容：臨床、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、生命體征等嚴(yán)重程度與試驗(yàn)藥物的關(guān)系嚴(yán)重不良事件的定義和報告制度處理和隨訪,33,11.統(tǒng)計分析,樣本量估計：方法統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集ITT人群：經(jīng)過隨機(jī)化，至少服用一次研究藥物，且至少有一次服藥后療效記錄PP人群：按方案完成全部隨訪觀察，無違背方案的情況的病例（有效病例）Safty人群：經(jīng)過隨機(jī)化，至少服用一次研究