1、Pharmacoepidemiology,藥物流行病學(xué),ADR危害上世紀(jì)國(guó)外曾發(fā)生16起重大藥害事件，累計(jì)死亡2萬(wàn)余人，傷殘萬(wàn)余人美國(guó)近期meta分析表明，住院患者中6.7%發(fā)生嚴(yán)重ADR，0.32%為致死性ADR，由此推算全美國(guó)每年有220萬(wàn)住院病人發(fā)生嚴(yán)重ADR，10.6萬(wàn)人因此死亡，居住院病人死因的46位。我國(guó)約有5000萬(wàn)8000萬(wàn)殘疾人，1/3為聽(tīng)力殘疾，其致聾原因6080與使用過(guò)氨基甙類抗生素有關(guān),反應(yīng)停,海豹樣畸形,二硝基酚,白內(nèi)障,乙烯雌酚,陰道腺癌,過(guò)氨基甙類抗生素,耳聾,有關(guān)的幾個(gè)概念,藥物的危害主要涉及：藥物不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）不合理

2、用藥所致的藥物毒副反應(yīng)等。,ADR,是指“合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)”。一般按是否與劑量有關(guān)分為A類反應(yīng)和B類反應(yīng)。A類反應(yīng)與劑量有關(guān)，因而是可預(yù)期的，包括過(guò)度作用（overeffect）、副作用（sideeffect）、毒性反應(yīng)（toxicreaction）、首劑反應(yīng)（first-doseresponse）、繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）、停藥綜合癥（withdrawalsyndrome）。B類反應(yīng)與常規(guī)的藥理作用無(wú)關(guān)，反應(yīng)的發(fā)生與劑量也無(wú)關(guān)，可能涉及遺傳易感性和變態(tài)反應(yīng)等機(jī)制，因此難以預(yù)測(cè)。,藥源性疾病(drug-induceddisea

3、ses,DID),當(dāng)不良反應(yīng)致使機(jī)體某個(gè)器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)一系列臨床癥狀與體征時(shí)，就成為藥源性疾病(drug-induceddiseases,DID)。DID不僅包括藥物正常用法用量情況下產(chǎn)生的不良反應(yīng)，還包括由于超量、誤服、錯(cuò)誤應(yīng)用以及不正常使用藥物等情況而引起的疾病。,第一節(jié)概述,一、藥物流行病學(xué)的產(chǎn)生和定義二、藥物流行病學(xué)的研究?jī)?nèi)容三、藥物流行病學(xué)的用途,一、藥物流行病學(xué)的產(chǎn)生和定義,藥物流行病學(xué)是近年來(lái)臨床藥理學(xué)與流行病學(xué)兩個(gè)學(xué)科相互滲透、延伸而發(fā)展起來(lái)的新的醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，也是流行病學(xué)的一個(gè)新分支。應(yīng)用流行病學(xué)的知識(shí)、方法和推理研究藥物在人群中的效應(yīng)(療效和不良

4、反應(yīng))及其利用(PortaSRS）義務(wù)性監(jiān)測(cè)（mandatoryorcompulsorymonitoring）重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)（intensivehospitalmonitoring）重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)（intensivemedicinesmonitoring）速報(bào)制度（expeditedreporting）藥物流行病學(xué)研究方法（pharmacoepidemiology）,（1）自愿報(bào)告系統(tǒng)（spontaneousreportingsystem;SRS）又稱黃卡制度（yellowcardsystem）自愿報(bào)告制度有兩種類型，一種是所報(bào)告的事件中限于醫(yī)生（或觀察者）認(rèn)為可疑的ADR；另一種是指報(bào)告所有的醫(yī)

5、學(xué)事件。,優(yōu)點(diǎn)：,（1）可以快速進(jìn)行追蹤；（2）費(fèi)用低；（3）覆蓋范圍廣，理論上包括了暴露于藥物的整個(gè)人群、所有藥物、所有類型的不良反應(yīng)、包括所有醫(yī)生；（4）研究工作的持續(xù)時(shí)間沒(méi)有限制；（5）不影響醫(yī)生的處方習(xí)慣或日常臨床工作。,缺陷：,（1）不能證明因果關(guān)系；（2）不能對(duì)不良反應(yīng)事件進(jìn)行完整評(píng)價(jià)；（3）得不到ADR發(fā)生率；（4）漏報(bào)現(xiàn)象嚴(yán)重，存在報(bào)告偏倚等。,（2）義務(wù)性監(jiān)測(cè)（mandatoryorcompulsorymonitoring）（3）重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)（intensivehospitalmonitoring）重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)系指定有條件的醫(yī)院，報(bào)告不良反應(yīng)和對(duì)藥品不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)測(cè)研究。

6、,著名的波士頓協(xié)作藥物監(jiān)測(cè)計(jì)劃（BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgram,BCDSP）就是采用這種監(jiān)測(cè)方法。該方法的目的有四個(gè)：提供醫(yī)院藥物使用的模式；獲得醫(yī)院中急性ADR的發(fā)生情況，并確定某些人群亞組是否更容易發(fā)生不良反應(yīng)；獲得住院病人發(fā)生某些嚴(yán)重的威脅生命事件的頻率及其與藥物的關(guān)系；確定住院前用藥與引起住院的疾病或不良事件直接的關(guān)聯(lián)。,這種方法覆蓋面雖然較小，但針對(duì)性和準(zhǔn)確性提高，能反映一定范圍內(nèi)某些藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率和藥物利用的模式。主要缺點(diǎn)是花費(fèi)較高，多用于臨床常用藥物，而對(duì)目前關(guān)心的一些重點(diǎn)藥物，尤其是新藥的問(wèn)題無(wú)法提供即時(shí)回答。,（4）

7、重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)（intensivemedicinesmonitoring）（5）速報(bào)制度（expeditedreporting）如美國(guó)、法國(guó)等歐共體成員國(guó)和日本均要求，上市后的藥品發(fā)生嚴(yán)重ADR要在15個(gè)日歷日之內(nèi)向藥品安全性監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)報(bào)告，如屬于臨床試驗(yàn)之中的藥品發(fā)生ADR要在7個(gè)日歷日之內(nèi)報(bào)告。我國(guó)規(guī)定最遲為15個(gè)工作日之內(nèi)上報(bào)。,4.橫斷面調(diào)查在藥物利用（drugutilization）研究領(lǐng)域的應(yīng)用更普遍二周用藥調(diào)查藥物利用回顧（drugutilizationreview，DUR）,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局,國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心各省市藥品監(jiān)督管理局、,各報(bào)告單位,藥品藥品醫(yī)療預(yù)防生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)營(yíng)

8、部門保健機(jī)構(gòu),各地區(qū)ADR監(jiān)測(cè)中心(專家咨詢委員會(huì)),圖19-2.ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)及監(jiān)測(cè)網(wǎng)示意圖,二、分析性研究,分類病例對(duì)照研究隊(duì)列研究,1病例對(duì)照研究原理研究ADR時(shí)，將研究對(duì)象按ADR的有無(wú)分成病例和對(duì)照兩組，調(diào)查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應(yīng)有無(wú)關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小范例孕婦服用反應(yīng)停與嬰兒短肢畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合癥口服避孕藥與心肌梗塞母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺,在ADR的病例對(duì)照研究中，特別要注意的問(wèn)題是：（1）病例的選擇要排除已知病因者。（2）由于ADR的發(fā)生率一般都很低，若選新發(fā)病人可能需要多年才能收集足夠數(shù)

9、量的病例，因此現(xiàn)患病例對(duì)研究ADR可能更適用。（3）選擇對(duì)照時(shí)要注意對(duì)照不應(yīng)當(dāng)有或多或少可能使用某種懷疑藥物的疾病。,（4）為了增加研究的把握度，最好增加對(duì)照人數(shù)，如采用1：21：4的研究。（5）一般而言，應(yīng)當(dāng)將已知的危險(xiǎn)因素進(jìn)行匹配，但要盡量避免匹配潛在相關(guān)的因素。（6）分析、控制各種偏倚。藥物流行病學(xué)觀察性研究中最常遇到的偏倚之一是“指示混雜”（confoundingbyindication）。（7）采用恰當(dāng)?shù)姆治龇椒ā＃?）因果推斷。,表2反應(yīng)停與短肢畸形的病例對(duì)照研究,服用反應(yīng)停病例組母親對(duì)照組母親有12（a）2（b）無(wú)38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）OR=13.9,表

10、3口服避孕藥（OC）與心肌梗塞（MI）關(guān)系的病例對(duì)照研究結(jié)果,OR=2.20ORMH=2.79,表4母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌,2隊(duì)列研究隊(duì)列研究主要用于檢驗(yàn)病因假設(shè)。在藥物流行病學(xué)研究中，可追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應(yīng))的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，隊(duì)列研究可以是前瞻性的，也可以是回顧性的。,2隊(duì)列研究隊(duì)列研究主要用于檢驗(yàn)病因假設(shè)。在藥物流行病學(xué)研究中，可追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應(yīng))的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，隊(duì)列研究可以是前瞻性的，也可以是回顧性的。舉例氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑不良反應(yīng)與合理性用藥的前瞻性觀察,氧氟沙

11、星、左氧氟沙星注射劑不良反應(yīng)與合理性用藥的前瞻性觀察,研究對(duì)象研究現(xiàn)場(chǎng)選擇8家北京市藥品不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)測(cè)信息服務(wù)網(wǎng)入網(wǎng)醫(yī)院病例來(lái)源2000年10月至2001年5月間上述醫(yī)院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射劑的全部住院病人；剔除用藥后由于與ADR無(wú)關(guān)的原因死亡或提前出院的病人,研究的內(nèi)容不良反應(yīng)發(fā)生情況及影響因素合理性用藥經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究方法采用多中心、前瞻性的調(diào)查，與定性調(diào)查相結(jié)合資料收集與評(píng)價(jià)研究的質(zhì)量控制,主要研究結(jié)果（ADR癥狀及其發(fā)生率）,主要研究結(jié)果（ADR癥狀及其發(fā)生率）,ADR的處理與轉(zhuǎn)歸兩組發(fā)生ADR的病例中分別有59.1%和51.4%停藥，兩組間差異無(wú)顯著性（P0.05）兩

12、組發(fā)生ADR的病例中分別有22.7%和52.4%用藥處理ADR，兩組間差異有顯著性（P0.05）,ADR影響因素,影響氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有：用藥天數(shù)和合并用藥種類數(shù)影響左氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有,用藥合理性評(píng)價(jià),ADR的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)處理ADR的直接成本測(cè)算合理用藥和不合理用藥所致的ADR處理成本比較兩藥合理用藥與ADR降低后的凈成本比較,從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)上講，由于藥品價(jià)格較高和臨床不合理用藥，致使左氧氟沙星組抗菌藥物成本高于氧氟沙星組減少部分不合理用藥因素就可能減輕較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)實(shí)行藥品統(tǒng)一招標(biāo)可以在一定程度上降低藥品價(jià)格，從而減輕患者和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),三、實(shí)驗(yàn)性研究,傳統(tǒng)的流行病學(xué)研究方法

13、病例交叉設(shè)計(jì)（case-crossoverstudy）病例時(shí)間對(duì)照研究（case-time-controlstudy）巢式病例對(duì)照研究（nestedcase-controlstudy）病例隊(duì)列研究（case-cohortstudy）等一些雜交設(shè)計(jì)藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）和藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）,1.定義將人群隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)與對(duì)照兩組，將研究者所控制的措施給予實(shí)驗(yàn)人群組后，隨訪并比較兩組人群的結(jié)局，以判定措施效果2.原理模式給干預(yù)隨機(jī)隨訪研究對(duì)象兩組疾病頻率分成比較無(wú)干預(yù),對(duì)照組,實(shí)驗(yàn)組,3.用途(1)新藥、新療法或新制劑的效果評(píng)價(jià)(2)預(yù)防措施效果

14、的評(píng)價(jià)(3)驗(yàn)證各類病因假說(shuō)，進(jìn)行因果探討(4)醫(yī)療保健措施的評(píng)價(jià)4.主要類型臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)社區(qū)干預(yù)試驗(yàn),臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)以病人作為研究對(duì)象研究多在醫(yī)院進(jìn)行多稱為治療性試驗(yàn)應(yīng)盡可能用盲法隨機(jī)分配治療措施分配的治療不依從，應(yīng)當(dāng)測(cè)量其程度與原因如果研究的疾病沒(méi)有接受的療法，可以應(yīng)用安慰劑作為比較,臨床試驗(yàn)的分類上市前臨床試驗(yàn)I期：通過(guò)耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)研究，以確定該藥的安全有效劑量范圍及藥物在人體內(nèi)的吸收、分布和排泄的規(guī)律。通常在20-80個(gè)志愿者身上進(jìn)行II期：在一小部分特定病例中，有對(duì)照的情況下進(jìn)行,進(jìn)一步確定此藥的安全性與有效性;通常不超過(guò)200人III期：在例數(shù)較多的病例中進(jìn)行，由臨床

15、醫(yī)生主持,隨機(jī)化;目的在于評(píng)價(jià)藥物的安全性、有效性及最佳劑量。一般需要幾百或幾千人上市后臨床試驗(yàn)IV期(上市后監(jiān)測(cè))：進(jìn)一步觀察療效，監(jiān)測(cè)副作用,第四節(jié)ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià),一、ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則二、因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法,一、ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則,時(shí)間方面的聯(lián)系用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系是否具有聯(lián)系的一貫性反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型聯(lián)系的特異性停藥或減量后反應(yīng)是否消失或減輕聯(lián)系強(qiáng)度再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)有否其它原因或混雜因素反應(yīng)是否可用并用藥物的作用、患者病情的進(jìn)展、其它治療措施來(lái)解釋,二、因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法,1Karch和Lasagna評(píng)定方法因果關(guān)系的確實(shí)程

16、度分為肯定很可能可能條件可疑,表19-4ADR因果關(guān)系評(píng)定的五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(Karch和Lasagna評(píng)定方法),目前我國(guó)采用WHO國(guó)際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)合作中心建議使用的方法，該方法是根據(jù)“藥品”和“不良事件”的關(guān)系分為肯定、很可能、可能、不可能、未評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)六個(gè)等級(jí)。,2ADR評(píng)價(jià)步驟和內(nèi)容與藥物警戒目的相關(guān)性：未知的、嚴(yán)重的、新的、報(bào)告次數(shù)多的，或有科學(xué)價(jià)值或教育意義的ADR；報(bào)告的質(zhì)量：數(shù)據(jù)是否完整；包括ADR表現(xiàn)過(guò)程、重點(diǎn)陽(yáng)性體征、轉(zhuǎn)歸和有關(guān)臨床檢驗(yàn)結(jié)果等?？梢伤幤返男畔ⅲ簭S家、批號(hào)、劑型、用法和用量及用藥原因。不良反應(yīng)分析。關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。,圖19-3ADR的發(fā)現(xiàn)過(guò)程,第五節(jié)藥物流行病學(xué)研

17、究的特殊性,一設(shè)計(jì)好壞是研究成敗的關(guān)鍵,所研究的藥物必須按服用時(shí)間、劑量和療程給予明確的規(guī)定應(yīng)當(dāng)盡量使用客觀和定量的指標(biāo)加以描述出示藥品包裝，查閱病歷及原始處方必要時(shí)通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查確定藥物暴露的程度,二明確定義藥物暴露,疾病發(fā)生的時(shí)間明確定義研究對(duì)象中要排除明顯由其他原因引起的病例考慮疾病的嚴(yán)重程度,三明確定義異常結(jié)局,四注意控制混雜因素,藥物暴露與不良反應(yīng)之間的關(guān)系經(jīng)常受年齡、性別、其他疾病等因素的影響，有時(shí)甚至歪曲了真實(shí)的關(guān)系，因此藥物流行病學(xué)調(diào)查研究中必須對(duì)這類混雜因素進(jìn)行分析和控制,各種統(tǒng)計(jì)分析方法對(duì)數(shù)據(jù)均有一定的要求，如果選用的統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)或?qū)ψ兞康亩x、分組不正確，可能得出錯(cuò)誤的

18、結(jié)論,五正確使用統(tǒng)計(jì)分析方法,觀察性研究中不可避免地存在一些偏性，這些研究中發(fā)現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)或有益作用必須遵循病因推斷的原則合理地解說(shuō)，以免引起公眾不必要的混亂,六謹(jǐn)慎地解說(shuō)研究結(jié)果,一、選擇題1、下列描述正確的是A、ADR是可以預(yù)測(cè)和預(yù)防的B、ADR包括DIDC、ADR可以導(dǎo)致DIDD、通過(guò)ADR研究可以確定個(gè)案報(bào)告的病因E、ADR包括不合理用藥所致的藥物毒副反應(yīng)2、使用醫(yī)院的資料進(jìn)行藥物流行病學(xué)研究最可能導(dǎo)致A、選擇偏倚B、混雜偏倚C、信息偏倚D、欠佳的外部真實(shí)性E、欠佳的內(nèi)部真實(shí)性,習(xí)題,3、藥物反應(yīng)停的變化和短肢畸形發(fā)病人數(shù)的變化之間的關(guān)系可以使用下面哪種研究方法進(jìn)行探索A、病例報(bào)告B、生態(tài)比較報(bào)告C、生態(tài)趨勢(shì)研究D、橫斷面調(diào)查E、義務(wù)性監(jiān)測(cè)4、下列哪一項(xiàng)不是對(duì)藥物流行病學(xué)進(jìn)行病例對(duì)照研究的注意事項(xiàng)A、對(duì)照人數(shù)比病例人數(shù)為多B、一般選擇新發(fā)病例較為合適C、病例的選擇要排除已知病因者D、因果推斷可以放在隊(duì)列研究之前E、一般采取對(duì)照,5、對(duì)于一個(gè)企業(yè)來(lái)說(shuō)，下列哪個(gè)不是它開(kāi)展藥物流行病學(xué)研究的目的A、幫助占有和擴(kuò)大市場(chǎng)B、增加知名度C、