1、第三十二章前列腺疾病和男性性功能障礙的藥物治療,第一節(jié)前列腺增生的藥物治療,前列腺肥大的發(fā)病率,前列腺增生病因及治療藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ),年齡增長(zhǎng),雄性激素,睪酮,雙氫睪酮,5a還原酶,5a還原酶抑制劑,雄激素受體,雄激素受體阻斷劑,細(xì)胞因子和激素的促進(jìn)作用,非那甾胺、依立雄胺,氟丁酰胺,EGF、TGFa、TGFb,FGF、IGF、PDGF、NGF,雌激素、胰島素、催乳素,血小板源性生長(zhǎng)因子,特拉唑嗪、阿夫唑嗪、坦索羅斯,緩解前列腺增生藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ),膀胱頸,前列腺被膜,前列腺平滑肌細(xì)胞,a1受體,a1受體阻斷劑,一，a1受體阻斷劑,（一）特拉唑嗪（terazosin）,【適應(yīng)證】用于良性前列腺

2、肥大及高血壓。,【藥理作用】,為選擇性1受體阻滯劑,2，阻斷血管平滑肌1受體，對(duì)血管平滑肌有舒張作用,別名：四喃唑嗪、高特靈、降壓寧,化學(xué)名為：1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2喹唑啉基)-4-(四氫呋喃-2-甲?；?哌嗪,膀胱頸,前列腺被膜,前列腺平滑肌細(xì)胞,a1受體,特拉唑嗪,-,平滑肌張力,排尿改善,1，,【不良反應(yīng)】,頭痛、頭暈、無(wú)力、惡心、心悸、體位性低血壓等；偶見(jiàn)胃腸道不適、水腫、便秘、瘙癢、皮膚反應(yīng)、陰莖異常勃起、情緒影響等。,【禁忌證】,對(duì)本品過(guò)敏者，孕婦、哺乳期婦女，嚴(yán)重肝、腎功能不全者，12周歲以下的兒童禁用。,【注意事項(xiàng)】,首次或最初幾次服藥后可出現(xiàn)體位性低血壓，應(yīng)避免

3、突然改變姿勢(shì)或參加危險(xiǎn)的工作。避免突然停藥。,【藥代動(dòng)力學(xué)】,1，口服吸收好，Tmax=1-3h,2，消除半衰期為12小時(shí),3，血漿蛋白結(jié)合率為9094%,4，食物對(duì)生物利用度無(wú)影響。,5，在肝臟代謝，5種代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便和尿排泄,阿夫唑嗪（alfuzosin）,特點(diǎn)：,2,消除半衰期較短，5-7h,3,主要通過(guò)膽汁和糞便排泄,坦索羅斯（tamsulosin）,1，與特拉唑嗪比，對(duì)血壓一般無(wú)影響,2，Tmax=6-8h,3，消除半衰期10h,1,與特拉唑嗪比，對(duì)血壓影響小,特點(diǎn)：,二，5a還原酶抑制劑,非那甾胺（finasteride）,別名：保列治(Proscar）,性質(zhì)：4-氮類固醇化合物,

4、睪酮,雙氫睪酮,5a還原酶,藥理作用,競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,2，抑制雙氫睪酮的生物活性，改善前列腺增生和脫發(fā),1，,藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),1，口服吸收迅速，F(xiàn)=63-68%，吸收不受食物影響,2，Tmax=1.6-1.8h,3，血漿半衰期為6-8h,前列腺增生,非那甾胺,抑制,與特拉唑嗪合用可使Cmax和AUC增大,不良反應(yīng),注意事項(xiàng),停藥后2周有反跳現(xiàn)象,少數(shù)人可發(fā)生陽(yáng)萎、性欲下降、射精障礙、睪丸疼痛、乳腺增生、皮疹、過(guò)敏反應(yīng),禁忌癥,孕婦,可造成男胎生殖器畸形,適應(yīng)癥,1，前列腺增生,2，男性脫發(fā),依立雄胺（epristeride）,藥理作用,藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),1，口服吸收迅速，吸收不受食物影響,2，Tma

5、x=3-4h,3，血漿半衰期為7.5h,4，主要經(jīng)糞便排泄,睪酮,雙氫睪酮,5a還原酶,競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,前列腺增生,依立雄胺,抑制,適應(yīng)癥,1，前列腺增生,2，男性脫發(fā),三、植物藥,通尿靈（tudenan）,性質(zhì)：脂甾類復(fù)合物（非洲臀果木提取物）,有效成分：,b谷甾醇,b谷甾醇苷,齊墩果酸、雄果酸、,藥理作用,1，作用于前列腺和膀胱，有抗炎、抗水腫作用,2，抑制EGF、bFGF釋放細(xì)胞因子，從而抑制成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞增生,注意：連續(xù)服用超過(guò)30天,第二節(jié)治療男性勃起功能障礙的藥物,男性勃起功能障礙（能勃起的機(jī)能不良，ED）,ED的發(fā)病率,40-70歲男性52%,全世界有數(shù)億ED患者!,ED的分類

6、,1,器質(zhì)性,2,功能性,ED的發(fā)病原因,陰莖海綿體中沒(méi)有缺乏或不足,陰莖勃起的主要機(jī)理,1，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸cGMP作用，導(dǎo)致平滑肌舒張。,2，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)外K離子、Ca離子的調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致平滑肌舒張。,L-精氨酸,O2,NOS,+Hb,亞酰Hb,活化,性沖動(dòng),5-磷酸二酯酶,NANC:非腎上腺非膽堿（神經(jīng)元）,細(xì)胞內(nèi)鈣離子,常用治療ED藥物的分類,一、西地那非（sildenafil）,商品名：萬(wàn)艾可（Viagra）,C22H30N6O4S,分子式,分子量474.5768,14-乙氧基-3-5-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并4,3d嘧啶)苯磺酰4-甲基哌嗪,199

7、1年4月，西地那非的心血管臨床研究正式宣告失敗,1998年3月27日作為ED治療藥獲得美國(guó)FDA的上市許可,臺(tái)灣商品名：威而鋼,L-精氨酸,O2,NOS,+Hb,亞酰Hb,活化,性沖動(dòng),藥理作用,西地那非對(duì)心血管系統(tǒng)的影響,1，輕度血管擴(kuò)張或抗血管痙攣?zhàn)饔?2，降壓作用（收縮壓/舒張壓）,臨床藥代動(dòng)力學(xué),1，口服吸收好，絕對(duì)生物利用度為40%,2，作用快，Tmax=30-120min,3，半衰期較長(zhǎng)，為4h,5，主要從糞便排泄,4，主要在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝,主要代謝產(chǎn)物為N-去甲基化合物,1/4,1/2,3/4,1小時(shí),服藥后時(shí)間,35%,51.3%,71%,82%,14分鐘35%男性有反

8、應(yīng),萬(wàn)艾可-藥物起效時(shí)間,20分鐘50%男性有反應(yīng),30分鐘70%男性有反應(yīng),45分鐘80%男性有反應(yīng),1.EardleyIetal.BrJClinPharmacol2002;53(Suppl1):61S65S.2.Padma-NathanHetal.泌尿科學(xué)2003;62(3):4003,血清萬(wàn)艾可水平,L,藥物相互作用,1，與CYP3A4的抑制劑及CYP抑制劑合用可增加萬(wàn)艾可的血漿濃度,CYP3A4的抑制劑,紅霉素,酮康唑,CYP非特異性抑制劑,西咪替丁,與藥酶誘導(dǎo)藥合用，可加快其清除，血藥濃度降低，以致療效降低或喪失。,利福平、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥因、乙醇,藥酶誘導(dǎo)藥,2，與高脂飲食

9、同用時(shí)吸收速率降低,Tmax可延遲60min,Cmax可下降29%,3,與有機(jī)硝酸酯類合用時(shí)，因其對(duì)PDE5的抑制，阻止cGMP的降解而增強(qiáng)硝酸酯類的降血壓作用；,適應(yīng)癥,多種原因的ED,對(duì)65歲以下ED者有效率75%,對(duì)65歲以上ED者有效率67%,對(duì)服用抗高血壓藥物或高血壓ED者也有效,脊髓損傷ED者,前列腺切除ED者,不良反應(yīng),1，中樞神經(jīng)系統(tǒng),頭痛、焦慮、面頰潮紅、肌肉疼痛等,2，循環(huán)系統(tǒng),心律失常、心肌梗死、心臟猝死、腦血管意外、高血壓,3，視覺(jué)系統(tǒng),對(duì)光敏感、視覺(jué)模糊、復(fù)視、眼內(nèi)壓升高、視覺(jué)藍(lán)綠模糊等,注意事項(xiàng),1，禁同用硝酸酯類降壓藥物,因可增強(qiáng)硝酸酯類降壓藥物效果,硝酸甘油、硝

10、普鈉、硝酸山梨酯等,2，心血管病患者慎用或禁用,3，對(duì)本藥過(guò)敏者禁用,4，婦女，兒童、嬰兒禁用,5，性功能正常者勿用,在首次嘗試前應(yīng)預(yù)見(jiàn)到因cGMP水平低而達(dá)不到最理想的反應(yīng),首次嘗試可能被以下因素影響焦慮-他的和她的久未性交而顯得笨拙伴侶的問(wèn)題-干澀、不適不充分的刺激和低水平的性喚起用藥不當(dāng),焦慮=性喚起=cGMP,伐地那非(vardenafil)他達(dá)那非（tadalafil）其藥理作用、不良反應(yīng)以及藥物相互作用等與西地那非相似。,其他PDE-5抑制劑,阿撲嗎啡(apomorphine),性質(zhì):多巴胺受體激動(dòng)劑,藥理作用,大腦多巴胺受體,阿撲嗎啡,激活,與下丘腦多巴胺D2受體結(jié)合,室旁核（控制性欲）,脊髓,下丘腦脈沖,血流入陰莖,NOS,激活,有效率,60%,優(yōu)點(diǎn),不是鴉片制劑,不成癮,不改變性欲,不良反應(yīng),惡心,嗜睡,疲乏,低血壓,頭暈,NO,前列腺E1(prostaglandinE1,PGE1),性質(zhì):平滑肌松弛藥,藥理作用,PGE1,陰莖海綿體PGE1受體結(jié)合,cAMP,腺苷酸環(huán)化酶,ATP,激活,平滑肌松弛,血管上皮PGE1受體結(jié)合,抑制交感神經(jīng)釋放的NE活性,血管擴(kuò)張,勃起,MUSE給藥,經(jīng)尿道給予PGE1的器具,酚妥拉明(phentolam