1、1,.,糖皮質(zhì)激素,.,2,簡介,糖皮質(zhì)激素是世界上最廣泛使用的藥物，對多種炎癥性疾病及免疫性疾病治療有效。 起效快，但其應(yīng)用受限于全身各系統(tǒng)的副作用。,.,3,慢性炎癥性疾病的分子機制,慢性炎癥性疾病，包括了許多炎癥細胞及免疫細胞的浸潤和活化，這些細胞能釋放多種炎癥介質(zhì)，影響和激活炎癥位置上的實質(zhì)細胞,.,4,慢性炎癥性疾病的分子機制,由于不同的細胞、介質(zhì)的參與，使慢性炎癥性疾病炎癥反應(yīng)的方式明顯不同，但全都是以多種炎癥性蛋白表達的增加為特征，這些炎性蛋白中有些是在全部炎癥性疾病中普遍存在，而另一些就僅限于某一種特定的疾病。,.,5,慢性炎癥性疾病的分子機制,大部分這些炎癥性蛋白表達的增加是

2、通過前炎性轉(zhuǎn)錄因子如NF-B（腫瘤壞死因子-B）和AP-1（激活蛋白-1 ）的活化來調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄水平 在所有炎癥性疾病中，這些前炎癥性轉(zhuǎn)錄因子被活化，在擴大和維持這些炎癥性進程起著重要的作用,.,6,糖皮質(zhì)激素的作用機制,1、基因途徑 2、非基因途徑,.,7,基因途徑,與胞漿內(nèi)的GR（糖皮質(zhì)激素受體）或MR（鹽皮質(zhì)激素受體）結(jié)合才能起作用。 過程： a 糖皮質(zhì)激素被動彌散進入細胞； b 與GR結(jié)合后，使其脫離HSP（熱休克蛋白）而成為激活狀態(tài)； c 糖皮質(zhì)激素- GR復(fù)合物迅速進入細胞核，與染色體上的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)原件結(jié)合，啟動或抑制其下游的基因表達，從而發(fā)揮生物效應(yīng)。,.,8,非基因途徑,1

3、、特異性非基因途徑，糖皮質(zhì)激素于其受體結(jié)合后，通過激活第二信使，抑制磷脂酶A途徑發(fā)揮效應(yīng) 2、非特異性非基因途徑，可能由于糖皮質(zhì)激素的親脂特性，使之溶入細胞的各種脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)中，通過影響細胞的能量代謝和穩(wěn)定溶酶體膜而發(fā)揮某些效應(yīng)。 非基因途徑目前尚未完全闡明。,.,9,糖皮質(zhì)激素的藥物代謝動力學(xué),.,10,臨床上常用的糖皮質(zhì)激素的藥物特點,注：CBG，類固醇結(jié)合球蛋白,.,11,影響糖皮質(zhì)激素血藥濃度的藥物,.,12,增加糖皮質(zhì)激素血藥濃度的藥物,.,13,藥物 非雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑（硫氮唑酮和維拉帕米） 克拉霉素與紅霉素 抗真菌藥（咪唑、伊曲康唑、 氟康唑、酮康唑、咪康唑） 環(huán)孢素A 雌激

4、素與孕激素,影響機制 抑制CYP3A4， （細胞色素P450的同工酶），可使甲潑尼龍的AUC（藥物濃度-時間曲線下面積）上升150%，但僅使?jié)娔崴升埱宄事杂邢陆?抑制CYP3A4，使甲潑尼龍清除率下降約40%65%，但對潑尼松龍影響不大 抑制CYP3A4，可使甲潑尼龍的AUC上升135%300%，但對潑尼松龍影響不大 使?jié)娔崴升埱宄事杂邢陆?可以刺激肝臟合成CBG，使糖皮質(zhì)激素更多地與之結(jié)合，血漿中的總濃度可提高1倍，但游離的糖皮質(zhì)激素的量多保持不變（一般不需要調(diào)整劑量）,.,14,降低糖皮質(zhì)激素血藥濃度的藥物,.,15,氨魯米特 抗酸類藥物 巴比妥類 膽汁酸結(jié)合劑（考來烯胺） 利福平 卡

5、馬西平,縮短地塞米松的血漿半衰期 降低口服糖皮質(zhì)激素的吸收使 誘導(dǎo)CYP3A4，使?jié)娔崴升?、甲潑尼龍的代謝速度提高40%200% 在腸道內(nèi)結(jié)合口服的糖皮質(zhì)激素，減少其吸收 誘導(dǎo)CYP3A4，可使?jié)娔崴升埖腁UC下降60% 誘導(dǎo)CYP3A4，可使?jié)娔崴升埣凹诐娔猃埖陌胨テ诳s短一半,.,16,糖皮質(zhì)激素的副作用,1、感染 2、皮膚及軟組織的副作用 3、眼的副作用 4、水鈉潴留 5、心血管系統(tǒng)的副作用 6、消化系統(tǒng)的副作用 7、肌肉的副作用 8、骨質(zhì)疏松,.,17,糖皮質(zhì)激素的副作用,9、血糖升高 10、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用 11、白細胞增多 12、生殖系統(tǒng)的副作用 13、腎上腺皮質(zhì)功能不全 14、

6、過敏 15、其它,.,18,感染,長期大量使用皮質(zhì)類固醇激素可以降低機體的抵御疾病的能力，增加了細菌和真菌的感染機會，并能使原有結(jié)核病灶發(fā)生活動和擴散。在應(yīng)用激素治療的過程中要注意感染和結(jié)核的發(fā)生，以及時防治。 糖皮質(zhì)激素的使用量超過相當于每日口服10mg潑尼松的劑量或累積量超過700mg，感染（包括細菌、真菌、病毒）發(fā)生率就明顯上升，而且，條件致病菌的感染發(fā)生率大大超過不使用糖皮質(zhì)激素的患者。 由于糖皮質(zhì)激素能抑制感染中毒癥狀，常常掩蓋感染，使之不易被早期發(fā)現(xiàn)而延誤診治。,.,19,皮膚及軟組織的副作用,痤瘡、紫紋、皮膚變薄、傷口愈合延緩、脫發(fā)、多毛、鱗癌、日光性紫癜，Cushion外貌（滿

7、月臉、水牛背）,.,20,眼的副作用,白內(nèi)障、青光眼（有家族史者較多見）、突眼（罕見）、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變（罕見）。白內(nèi)障、青光眼患者禁用糖皮質(zhì)激素，使用中若出現(xiàn)這些副作用應(yīng)停藥。,.,21,水鈉潴留,使腎臟重吸收水鈉增加，尿量減少，導(dǎo)致機體的水鈉潴留。大劑量激素沖擊時，尤為明顯。適當使用利尿劑可使其減輕。,.,22,心血管系統(tǒng)的副作用 a.高脂血癥，增加動脈粥樣硬化的發(fā)生。 每日口服7.5mg潑尼松的劑量，可使心衰、心梗以及各種原因的總體死亡的相對危險度分別達到3.72、3.26及7.41。 b.高血壓，水鈉潴留是此類高血壓的主要原因，加用利尿劑可起到良好效果。 c.猝死, 甲潑尼

8、龍沖擊治療（0.5-1克/次，靜滴）過程中出現(xiàn)，原因不明，使用時注意不要快速靜滴（應(yīng)超過1小時）。,.,23,消化系統(tǒng)的副作用,增加消化性潰瘍、上消化道出血的發(fā)生，予非甾體類消炎藥合用發(fā)生率明顯增加。,.,24,肌肉的副作用,易出現(xiàn)在老年人及負氮平衡的患者中，典型表現(xiàn)為四肢肌肉近端肌肉進行性的乏力、萎縮，下肢長比上肢表現(xiàn)重，患者不能上下樓梯，甚至不能站立。一般沒有肌痛。檢查（肌酶、肌電圖）多為正常。 多出現(xiàn)在潑尼松 10mg/d, 40mg/d更易出現(xiàn)，在使用達數(shù)周及數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)。 地塞米松較潑尼松、潑尼松龍更易發(fā)生肌病。 停藥或減量后34周，患者癥狀會有好轉(zhuǎn)。,.,25,骨質(zhì)疏松,機制： 1、

9、抑制成骨細胞增生，促進其凋亡，從而抑制新骨的形成； 2、抑制成骨細胞膠原基因的表達，促進膠原酶3的表達以分解膠原 和，導(dǎo)致骨基質(zhì)減少： 3、促進破骨細胞分化并靠近骨表面； 4、減少腸道鈣吸收，促進腎臟鈣排泄。,.,26,骨質(zhì)疏松,預(yù)防及治療： 阿法骨化醇或1，25二羥維生素D3：可有效預(yù)防糖皮質(zhì)激素使用者骨質(zhì)疏松的發(fā)生。 元素鈣及維生素D：僅能減緩、但不能完全阻止骨鈣的丟失。 二膦酸鹽制劑：抑制破骨細胞及延長成骨細胞的壽命，減少骨鈣的丟失，增加骨密度、減少骨折發(fā)生。（能通過胎盤且藥物半衰期長，能致胎兒畸形，禁用于準備生育的婦女）,.,27,骨質(zhì)疏松,預(yù)防及治療： 降鈣素：具有與二膦酸鹽制劑相同

10、的效果，且對骨折患者有降低疼痛的作用。 性激素：老年患者，性激素明顯下降者。有利于對抗糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松。 定期監(jiān)測24小時尿鈣排出量，若400mg/24h，限鹽及口服氫氯噻嗪以減少尿鈣排出。,.,28,血糖升高,糖皮質(zhì)激素可促進腸道吸收葡萄糖、肝臟合成葡萄糖，增加外周組織的胰島素抵抗、抑制其攝取葡萄糖而導(dǎo)致血糖升高。原來糖代謝正常者因使用糖皮質(zhì)激素出現(xiàn)血糖升高，停藥后血糖能恢復(fù)正常。,.,29,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用,失眠、欣快感、焦躁，極少數(shù)患者可出現(xiàn)抑郁。精神癥狀嚴重者應(yīng)停用糖皮質(zhì)激素。,.,30,白細胞增多,原因：靠近血管內(nèi)皮的中性粒細胞更多的進入血循環(huán)中，一般影響不大，但有時會因

11、掩蓋感染引起的白細胞高，耽誤后者的診斷。 當白細胞15109/L時，應(yīng)認真排查潛在感染的可能。,.,31,生殖系統(tǒng)的副作用,大劑量糖皮質(zhì)激素可造成月經(jīng)失調(diào)，男、女性生育能力下降。 妊娠早期使用，有可能使胎兒發(fā)生腭裂的危險性增加。 妊娠后期使用，短程使用可促進胎兒肺成熟、降低早產(chǎn)兒死亡率，但也可能會影響胎兒的腦發(fā)育，可能增加產(chǎn)后嬰幼兒的胰島素抵抗及下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)內(nèi)分泌軸的異常。,.,32,腎上腺皮質(zhì)功能不全,機制：糖皮質(zhì)激素能抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)內(nèi)分泌軸，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)分泌內(nèi)源性激素減少，長期大量使用糖皮質(zhì)激素患者，若突然停藥，可以出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的表現(xiàn)，甚至危象。 容易出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全者： a.口服相當于20mg/d以上劑量的潑尼松3周以上 b.晚上服藥 c.已出現(xiàn)Cushion面容,.,33,過敏,速發(fā)型過敏反應(yīng)（罕見）：見于靜脈注射糖皮