1、.,1,血腦屏障,Blood Brain Barrier；BBB,.,2,Outline,血腦屏障現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn) 血腦屏障的結(jié)構(gòu) 血腦屏障的正常功能 決定血腦屏障通透性的因素 （針對(duì)腦腫瘤的藥物開(kāi)發(fā)和通過(guò)腦脊液生化指標(biāo)進(jìn)行疾病預(yù)防） 老年癡呆與血腦屏障之間可能有關(guān)的相關(guān)研究。,.,3,血腦屏障功能概述,血腦屏障是指腦毛細(xì)血管阻止某些物質(zhì)（多半是有害的）由血液進(jìn)入腦組織的結(jié)構(gòu)。 中樞神經(jīng)的神經(jīng)元在正常活動(dòng)時(shí)，需要有一個(gè)非常穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境。這個(gè)內(nèi)環(huán)境的輕度紊亂，如pH、氧、離子濃度等改變，都能影響神經(jīng)元的功能活動(dòng)，而這種穩(wěn)定性的實(shí)現(xiàn)，有賴于血腦屏障的存在。,.,4,血腦屏障現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn),注射盼藍(lán)（錐蟲(chóng)藍(lán)）

2、涂料以后，全身組織都著色，而腦和脊髓則不著色。 20世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)，給動(dòng)物靜脈注射苯丙胺后，此藥可以分布到全身的組織器官，唯獨(dú)腦組織沒(méi)有它的蹤跡。這些事實(shí)都啟示人們想到有保護(hù)腦組織的“屏障”存在 血腦屏障最初是一個(gè)解剖概念。它主要具有防御功能，使大腦有用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物可以自由通過(guò)，并防止外界有害物質(zhì)進(jìn)人大腦，因此叫血腦屏障。 向雞胚注入谷氨酸后，發(fā)現(xiàn)谷氨酸能迅速進(jìn)入雞胚的腦組織，但在成年雞腦中則很難進(jìn)入。以上事實(shí)說(shuō)明血腦屏障結(jié)構(gòu)功能的完善，是隨動(dòng)物個(gè)體發(fā)育的完善而形成的。,.,5,隨著科學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)它認(rèn)識(shí)的不斷加深，血腦屏障已經(jīng)包括解剖學(xué)和生理學(xué)兩方面的含義了。,.,6,從解剖學(xué)的角度看

3、,與其他組織器官的毛細(xì)血管相比，腦毛細(xì)血管及其鄰近區(qū)域在結(jié)構(gòu)上確有一些明顯的特點(diǎn)（正常情況下）： 腦部毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)與周圍血管結(jié)構(gòu)不同，其血管內(nèi)皮細(xì)胞之間相互交接，不存在小孔。 腦部毛細(xì)血管周圍間隙較其它部位血管周圍間隙小，約為20毫微米，恰好為神經(jīng)細(xì)胞間隙。 基底膜之外更有許多星形膠質(zhì)細(xì)胞的血管周足（終足）把腦毛細(xì)血管約85的表面包圍起來(lái)。這就形成了腦毛細(xì)血管的多層膜性結(jié)構(gòu)，構(gòu)成了腦組織的防護(hù)性屏障。 腦部毛細(xì)血管的管腔為兩層同心內(nèi)皮細(xì)胞膜和細(xì)胞膜之間的一薄層細(xì)胞漿包繞，任何進(jìn)人腦內(nèi)的物質(zhì)都必須經(jīng)受細(xì)胞漿內(nèi)各種酶的作用。,上述這些特點(diǎn)限制了通過(guò)毛細(xì)血管進(jìn)人腦內(nèi)物質(zhì)的種類、大小和速度。,.,7,

4、從生理學(xué)觀點(diǎn)看,它的功能主要是限制血和腦之間物質(zhì)的自由交換； 主管運(yùn)送腦所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和排出腦內(nèi)的代謝產(chǎn)物到血液之中；將血液中的毒物或腦不需要的物質(zhì)擯除在腦外，起到保護(hù)腦的功能； 此外，它還具有體液調(diào)節(jié)功能。在病理狀態(tài)，如腫瘤、炎癥等致病因素影響下，血腦屏障容易遭到破壞，表現(xiàn)為通透性加大，使各種本來(lái)不應(yīng)透過(guò)的物質(zhì)能自由進(jìn)出腦和脊髓實(shí)質(zhì)內(nèi)，這時(shí)“屏障”作用也就喪失，輕者導(dǎo)致腦功能紊亂，重者腦功能喪失或產(chǎn)生更為嚴(yán)重的后果。,.,8,血腦屏障的基本結(jié)構(gòu),血腦屏障的基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)包括： （1）毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接； （2）毛細(xì)血管基膜致密； （3）毛細(xì)血管基膜外有星形膠質(zhì)細(xì)胞終足圍繞形成的膠

5、質(zhì)膜。,.,9,血腦屏障模式圖,.,10,血腦屏障電鏡圖,.,11,血腦屏障的正常功能,血腦屏障的顯微結(jié)構(gòu)包括無(wú)孔或少孔的內(nèi)皮細(xì)胞、連續(xù)的基底膜和有疏松連結(jié)的星形膠質(zhì)細(xì)胞血管周足組成的斷續(xù)膜，它們構(gòu)成血腦屏障控制血漿各種溶質(zhì)選擇性的通透， 有的學(xué)者把它叫關(guān)門或安全瓣，把有害物質(zhì)拒之腦組織之外使它不能逸出腦毛細(xì)血管，比較形象地說(shuō)明了血腦屏障的正常功能。但是三種成分在完成正常功能時(shí)哪個(gè)起主要作用則有不同觀點(diǎn)。,.,12,腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞,根據(jù)電子顯微鏡和酶標(biāo)記法的研究結(jié)果證明，腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞可能是屏障起主要作用的關(guān)鍵部位。其根據(jù)如下： 用分子量較小的辣根過(guò)氧化酶或其片段作為通透毛細(xì)血管壁的標(biāo)

6、記物。小分子量的辣根過(guò)氧化酶片段可以很快通過(guò)肌肉的毛細(xì)血管進(jìn)入肌肉組織，但在腦毛細(xì)血管的這種酶片段則被阻于血管內(nèi)而不能進(jìn)入腦組織。在這種屏障作用中，基底膜和血管周足斷續(xù)膜只起輔助作用。 腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的胞飲作用微弱。因此，血管內(nèi)皮細(xì)胞與腦組織間的物質(zhì)交換也少。動(dòng)物經(jīng)電離輻射后其胞飲泡增多，血腦屏障的通透性也有所提高。,.,13,決定血腦屏障通透性的因素,物質(zhì)通過(guò)血腦屏障的難易取決于兩方面的影響因素： 一是物質(zhì)本身的性質(zhì)和狀態(tài)； 另一是血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能。,.,14,物質(zhì)的脂溶性,脂溶性越高的溶質(zhì)通過(guò)屏障進(jìn)入腦組織的速度也越快。 根據(jù)這一規(guī)律可將某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物加以改造，使之更容易進(jìn)入

7、腦組織以便更快發(fā)揮藥物的效果。 例如，巴比妥是一種中樞麻醉藥但其親脂性弱，故進(jìn)入腦組織很慢，但如改造成苯巴比妥，由于具有較強(qiáng)的親脂性，故能更容易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，很快發(fā)揮其催眠麻醉效應(yīng)。又如嗎啡改造成二乙酰嗎啡就比較容易通過(guò)親脂性內(nèi)皮細(xì)胞膜到達(dá)腦組織更快發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。,.,15,物質(zhì)的親水性,溶質(zhì)所帶電荷越多形成氫鍵的能力越強(qiáng)，水溶性也越強(qiáng)，通過(guò)血腦屏障的能力也越差。 腎上腺素和去甲腎上腺素由于水溶性強(qiáng)而且羥基多，很難通過(guò)屏障入腦。 氨基酸能通過(guò)血腦屏障，但胺則很難。,.,16,與血漿蛋白的結(jié)合程度,小分子化合物如激素，與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合后就不容易透過(guò)血腦屏障，因此無(wú)從發(fā)揮其生理效應(yīng)，必

8、須待其游離以后才能通過(guò)屏障發(fā)揮其效應(yīng)。 例如甲狀腺素，在血漿中有99以上與血漿蛋白結(jié)合，游離的不到1；腦脊液中甲狀腺素含量較低，但與血漿中游離的甲狀腺素含量相近，故仍能滿足生理的需要。游離的甲狀腺素很容易進(jìn)入腦組織間液。任何能阻止甲狀腺素與血漿蛋白結(jié)合的藥物，都可以增加血漿中游離的甲狀腺素，增加通過(guò)屏障的劑量。 例如患高膽紅素血癥(參看肝臟生化)的嬰兒，血中膽紅素與血漿蛋白結(jié)合，從而防止膽紅素進(jìn)入腦組織造成損害。但是如果此時(shí)給以磺胺類藥物。由于后者能同膽紅素競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白的結(jié)合，使大量游離的膽紅素(親脂性)迅速通過(guò)血腦屏障，可引起嚴(yán)重的后果。,.,17,載體運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng),腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性載體

9、蛋白，可使一些難于通過(guò)血腦屏障的物質(zhì)順利轉(zhuǎn)運(yùn)迅速入腦； 例如葡萄糖是腦組織代謝的主要能源，本來(lái)通過(guò)血腦屏障較慢，但借葡萄糖載體可以很快通過(guò)血腦屏障及時(shí)滿足腦代謝需要。,.,18,生物轉(zhuǎn)化作用（酶系統(tǒng)）,正常情況下中樞遞質(zhì)幾乎都不能通過(guò)血腦屏障，這種內(nèi)皮細(xì)胞胞漿內(nèi)的生物化學(xué)轉(zhuǎn)化作用加強(qiáng)了血腦屏障的功能，從而可使腦組織內(nèi)環(huán)境保持穩(wěn)定，少受一般循環(huán)血液中有強(qiáng)烈生理作用的物質(zhì)含量劇烈變動(dòng)的干擾。 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有單胺氧化酶(MAO)可使屬于單胺類的神經(jīng)遞質(zhì)(如兒茶酚胺，5羥色胺等，見(jiàn)后)氧化分解，又氨基丁酸(GABA)雖然可被腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞攝入，但卻又遭受細(xì)胞內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶的作用而

10、被破壞，如果用氨基乙酸抑制該酶則GABA是可以進(jìn)入腦組織的。,.,19,發(fā)育的影響,新生兒血腦屏障發(fā)育不全，通透性較高。 正在迅速生長(zhǎng)的腦組織對(duì)某些積極進(jìn)行代謝的物質(zhì)攝取率大增，這可能是由于轉(zhuǎn)運(yùn)本身加快，也可能是由于代謝物的高轉(zhuǎn)換率所致。 人群中兒童期容易發(fā)生腦膜炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。,.,20,以擴(kuò)散方式通過(guò)血腦屏障的物質(zhì)最主要的是水和氣體。 葡萄糖、氨基酸和各種離子是靠載體轉(zhuǎn)運(yùn)的。凡營(yíng)養(yǎng)上必需的氨基酸大都轉(zhuǎn)運(yùn)迅速，而難以越過(guò)血腦屏障的都是非必需氨基酸。各種離子的轉(zhuǎn)運(yùn)快慢也不同，但都比進(jìn)出其他組織的速度慢得多?？蓴U(kuò)散入腦的物質(zhì)一旦解離形成離子則越過(guò)血腦屏障的速度減慢。 H的轉(zhuǎn)運(yùn)也很慢，與CO

11、2的迅速擴(kuò)散呈鮮明對(duì)比。注意到這個(gè)特點(diǎn)對(duì)理解血液pH與腦組織pH的不一致很重要，即血液的Pco2比血液pH更能反映腦組織的酸堿度。當(dāng)用堿性藥物(NaHCO3)糾正糖尿病酸中毒時(shí)要謹(jǐn)慎，因?yàn)镃O2的擴(kuò)散比HCO3的進(jìn)入腦組織要快，這就有可能使腦組織的pH進(jìn)一步下降。,.,21,影響血腦屏障功能的因素,高滲溶液 用高滲溶液（如高露醇）灌注頸動(dòng)脈，可使血腦屏障開(kāi)放，這一過(guò)程是可逆的 高溫 高溫會(huì)使BBB的通透性增加，導(dǎo)致腦水腫、腦細(xì)胞損傷。 冷凍 腦凍傷時(shí)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A在腦血管內(nèi)皮上的高度表達(dá)是導(dǎo)致BBB通透性增加的一個(gè)因素。 腫瘤 不同性質(zhì)的腦腫瘤引起血腦屏障功能不同改變。 年齡 年幼的BBB

12、較年輕的BBB通透性高，而年老的BBB較年輕的BBB更易受損。,.,22,病理情況下血腦屏障的變化,中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病常引起血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能的劇烈變化。 如新生兒核黃疸和血管性腦水腫，使腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接開(kāi)放，屏障的通透性顯著提高以致血漿白蛋白（分子量為69000）這樣的大分子物質(zhì)都可通過(guò)屏障。 嚴(yán)重腦損傷導(dǎo)致血腦屏障的嚴(yán)重破壞，使血清蛋白也可通過(guò)屏障進(jìn)入腦組織。 電離輻射、激光和超聲波都可使血腦屏障的通透性增加。,.,23,腦的不同區(qū)域的血腦屏障也存在著差別。腦的某些部分，如下丘腦第三腦室周圍和延髓后緣區(qū)等處的室周器官，血-腦屏障比較薄弱，毛細(xì)血管壁對(duì)許多物質(zhì)的通透性高于腦的其它部

13、分。 因此循環(huán)血液中的有些物質(zhì)，如血管緊張素和其它肽類物質(zhì)，可以在這些部位進(jìn)入腦內(nèi)，作用于相應(yīng)的受體，引起各種效應(yīng)。 另外，當(dāng)腦組織發(fā)生缺氧、損傷等情況以及在腦腫瘤部位，毛細(xì)血管壁的通透性增加，故平時(shí)不易透過(guò)血-腦屏障的物質(zhì)進(jìn)入受損部位的腦組織。 在臨床上可以用同位素標(biāo)記的白蛋白注入體內(nèi)，這些蛋白質(zhì)進(jìn)入正常腦組織的速度很慢，但較易進(jìn)入腦腫瘤組織，因此可用這種方法勻來(lái)檢查腦瘤的部位。在用藥物治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)，必須明確所用的藥物是否容易通過(guò)血-腦屏障。,.,24,突破血腦屏障之謎,許多藥物都可以成功治療發(fā)生在身體各部位的疾病，然而一旦這些疾病出現(xiàn)在大腦中則很難被醫(yī)治，這是因?yàn)榻^大多數(shù)藥物都無(wú)法穿

14、透大腦中的血腦屏障。 如今，英國(guó)科學(xué)家正在開(kāi)發(fā)一種把藥物直接放進(jìn)大腦的新方法。這絕不是一件簡(jiǎn)單的事情，因?yàn)槿四X是經(jīng)過(guò)特別編程的，不允許出現(xiàn)入侵者。研究小組將在未來(lái)3年嘗試開(kāi)啟血腦屏障，讓藥物可以在大腦中定位，從而治療眾多神經(jīng)退化失調(diào)癥，以及包括癌癥在內(nèi)的其他疾病。,.,25,由藥劑師Eugen Barbu博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)由來(lái)自樸茨茅斯大學(xué)藥學(xué)院的4名科學(xué)家組成的小組，正在嘗試?yán)靡环N改良的天然聚合物來(lái)暫時(shí)開(kāi)啟血腦屏障，并穿過(guò)血腦屏障把藥物輸送進(jìn)去。 改良后的聚合體要足夠小才可以穿過(guò)血腦屏障，從而起到藥物輸送容器的作用。在經(jīng)過(guò)運(yùn)送后，藥物到達(dá)大腦，然后通過(guò)生物遞降分解使之分解。 研究小組選擇研究天

15、然聚合體，因?yàn)樗鼈兪亲詈玫乃幬镙斔腿萜?，而且它們是無(wú)毒的，可以進(jìn)行生物分解，不會(huì)引起排斥反應(yīng)，因此大腦不會(huì)對(duì)它們產(chǎn)生抵制。,.,26,河北醫(yī)科大學(xué)附屬唐山工人醫(yī)院腫瘤放化療科 王瑞林 腦腫瘤血腦屏障研究成果,（1）腦轉(zhuǎn)移癌的毛細(xì)血管保持其原發(fā)腫瘤的特點(diǎn)，其通透性也與原發(fā)腫瘤一致，不具備形成血腦屏障的條件； （2）低分化腦膠質(zhì)瘤（-級(jí)）的由于分化程度較差，導(dǎo)致其血腦屏障功能的缺失； （3）高分化腦膠質(zhì)瘤（級(jí)）由于分化程度較好，毛細(xì)血管及其周圍結(jié)構(gòu)與正常腦組織差別不明顯，因此基本保持了較完整的血腦屏障功能。 （4）腦轉(zhuǎn)移癌不具備血腦屏障，可選擇不能通過(guò)血腦屏障的藥物治療。 這一研究結(jié)果為臨床藥物治

16、療腦轉(zhuǎn)移癌和低分化腦膠質(zhì)瘤（-級(jí)）奠定了理論基礎(chǔ)。此項(xiàng)研究使腦轉(zhuǎn)移患者生存質(zhì)量和中位生存期提高到一個(gè)新的水平，國(guó)外報(bào)道綜合治療中位生存期6個(gè)月，我科達(dá)10個(gè)月，居國(guó)際領(lǐng)先地位。為臨床藥物治療腦腫瘤開(kāi)創(chuàng)了一條新路。 此項(xiàng)臨床研究打破了不能通過(guò)血腦屏障的藥物不宜治療腦轉(zhuǎn)移癌的常規(guī)，為臨床藥物治療腦轉(zhuǎn)移癌開(kāi)辟了廣闊前景。同時(shí)釓噴酸葡胺增強(qiáng)磁共振影像，可作為指導(dǎo)臨床藥物治療腦腫瘤的重要依據(jù)。,.,27,基于腦脊液生化指標(biāo)的疾病監(jiān)測(cè)及預(yù)防,由于BBB的存在,血和腦脊液中許多物質(zhì)的含量有極大的區(qū)別,BBB受到破壞時(shí),腦脊液或血液中物質(zhì)含量發(fā)生變化,其程度與BBB破壞的程度相關(guān)。所以可通過(guò)測(cè)定相應(yīng)物質(zhì)含量可

17、評(píng)價(jià)BBB的功能和通透性,但此類結(jié)論較為間接,而且此類指標(biāo)的靈敏度各不相同。 覺(jué)常見(jiàn)的方法有： (1) BBB指數(shù):BBB指數(shù)計(jì)算公式,即BBB指數(shù)=腦脊液白蛋白/血清白蛋白。 (2)髓鞘堿性蛋白可通過(guò)測(cè)定血中的髓鞘堿性蛋白來(lái)了解BBB破壞程度。 (3) ZO - 1蛋白ZO - 1蛋白是構(gòu)成血腦屏障緊密連接的主要蛋白成分之一,發(fā)現(xiàn)ZO - 1水平在缺血再灌注損傷后6h即發(fā)生明顯的降低,隨后急速降低,表明毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接完整性在再灌注損傷早期即受到破壞,由此提示ZO - 1蛋白水平的變化可作為血腦屏障破壞的標(biāo)志。 但目前中醫(yī)藥在血腦屏障生化指標(biāo)方面的研究相當(dāng)薄弱。,.,28,老年癡呆與血腦屏障,老年癡呆（阿爾茨海默氏癥）是一種不可逆的、漸進(jìn)性腦部疾病，緩慢地破壞記憶和思維能力，最終會(huì)擾亂主要器官的功能。阿爾茨海默氏癥的一個(gè)特征是淀粉樣蛋白質(zhì)的積累，這種蛋白質(zhì)會(huì)破壞神經(jīng)元，使得患者認(rèn)知受損、記憶喪失。 研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默氏癥與血腦屏障可能有關(guān)。有一種淀粉樣蛋白質(zhì)與老年癡呆的發(fā)展有關(guān)，通過(guò)影響血腦屏障，可以減緩這種蛋白質(zhì)的積累。 研究者稱，血腦屏障中P-糖蛋白表達(dá)降低，有可能是阿爾茨海默氏癥早期跡象，而這時(shí)認(rèn)知能力問(wèn)