1、第九章 神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,概 述,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,第二節(jié) 阿爾茨海默病,第三節(jié) 額顳葉癡呆,第四節(jié) 路易體癡呆,第五節(jié) 癡呆的鑒別診斷,第六節(jié) 多系統(tǒng)萎縮,第九章 神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,掌握：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的分類和診斷；阿爾茨海默病的病因、發(fā)病機(jī)理、病理、臨床表現(xiàn)和診斷； 熟悉：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的病因、發(fā)病機(jī)理、輔助檢查和鑒別診斷；阿爾茨海默病的輔助檢查、鑒別診斷和治療；多系統(tǒng)萎縮的病因、發(fā)病機(jī)理、輔助檢查和鑒別診斷； 了解：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、多系統(tǒng)萎縮的病理和資料；多系統(tǒng)萎縮的分類和診斷,一組原因不明的慢性進(jìn)行性損害神經(jīng)組織的疾病 很多變性疾病選擇性的損害一定的解剖部位和具有特定生理功能的同一系統(tǒng)的

2、神經(jīng)元,可能變成多個(gè)系統(tǒng)的神經(jīng)元損害，如造成多系統(tǒng)萎縮，也稱為多系統(tǒng)變性,第九章 神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,病理-神經(jīng)元喪失 臨床-為隱襲起病, 緩慢進(jìn)展, 病程較長 家族遺傳史-部分病例可有 無有效療法,本組疾病共同特點(diǎn),Motor Neuron Disease,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。?MND ）是一系列以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元改變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 臨床表現(xiàn)為上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的不同組合，特征表現(xiàn)為肌無力和萎縮、延髓麻痹及錐體束征 通常感覺系統(tǒng)和括約肌功能不受累,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,流行病學(xué),男性多于女性，1.22.51 多中年發(fā)病，病程多為26年 年發(fā)病率為1.5

3、2.7/10萬 患病率約為2.7/10萬7.4/10萬,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,迄今未明，目前的認(rèn)識(shí)是：,遺傳背景,氧化損害,興奮性毒性,線粒體和細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)功能,目前有多種假說：遺傳機(jī)制、氧化應(yīng)激、興奮性毒性、自身免疫機(jī)制、病毒感染及環(huán)境因素等,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,1. 感染和免疫,ALS患者CSF免疫球蛋白升高 血中T細(xì)胞數(shù)目和功能異常，免疫復(fù)合物形成 抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽性,2. 金屬元素,MND患者有鋁接觸史，血漿和CSF中鋁含量增高,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,3. 遺傳因素,4. 營養(yǎng)障礙,患者血漿中維生素B1及單磷酸維生素B1減少,銅（鋅）超氧化物歧化酶基因,TAR DNA結(jié)合蛋白基因

4、突變,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,5. 神經(jīng)遞質(zhì),興奮性氨基酸（主要是谷氨酸和天門冬氨酸）的神經(jīng)細(xì)胞毒性作用,總之，病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確，可能為各種原因引起神經(jīng)系統(tǒng)有毒物質(zhì)堆積，特別是自由基和興奮性氨基酸的增加，損傷神經(jīng)細(xì)胞而致病,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,肉眼：脊髓萎縮變細(xì) 光鏡：脊髓前角細(xì)胞、大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)錐體細(xì)胞變性脫失；腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核變性 泛素化包涵體：存在于患者的神經(jīng)元細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，其主要成分為TDP-43 ，是ALS的特征性病理改變,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,脊神經(jīng)前根變細(xì)，軸索斷裂，髓鞘脫失，纖維減少 錐體束自遠(yuǎn)端向近端發(fā)展，出現(xiàn)脫髓鞘和軸突變性 肌肉呈現(xiàn)失神經(jīng)支配性萎縮 晚期，體內(nèi)其它組織如

5、心肌、胃腸道平滑肌亦可出現(xiàn)變性改變,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,通常起病隱匿，緩慢進(jìn)展 臨床表現(xiàn)為肌無力與肌萎縮、錐體束征的不同組合,1、進(jìn)行性脊肌萎縮 (PMA) 2、進(jìn)行性延髓麻痹 (PBP) 3、原發(fā)性側(cè)索硬化 (PLS) 4、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS),第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,首發(fā)癥狀：手指活動(dòng)笨拙、無力，手部小肌肉萎縮，雙手可呈鷹爪形 肌無力和萎縮漸延及前臂、上臂和肩胛帶肌群。擴(kuò)展至軀干和頸部，最后累及面肌和咽喉舌肌,1. 肌萎縮側(cè)索硬化（ ALS）,最多見的類型,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,肌束顫動(dòng) 雙上肢肌萎縮，肌張 力不高，但腱反射亢進(jìn) 雙下肢痙攣性癱瘓，肌張力高，腱反射亢進(jìn)，Babinski

6、征陽性,無客觀的感覺障礙， 但常有主觀的感覺癥狀 括約肌功能正常 晚期可發(fā)生延髓麻痹 可伴有假性延髓麻痹 眼外肌一般不受影響,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,1. 肌萎縮側(cè)索硬化（ ALS）,首發(fā)癥狀常為一手或雙手小肌肉萎縮、無力，逐漸累及前臂、上臂及肩胛帶肌群 受累肌肉萎縮明顯，肌張力降低，可見肌束顫動(dòng)，腱反射減弱，病理反射陰性 感覺和括約肌功能一般無障礙,2. 進(jìn)行性脊肌萎縮,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,第一骨間肌萎縮,小魚際 肌萎縮,真性球麻痹：進(jìn)行性發(fā)音不清、聲音嘶啞、吞咽困難、飲水嗆咳，咽喉肌萎縮，咽反射消失 舌肌明顯萎縮，并有肌纖維顫動(dòng) 可有假性球麻痹：強(qiáng)哭強(qiáng)笑、下頜反射亢進(jìn),3. 進(jìn)行性延髓麻痹

7、,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,首發(fā)癥狀為雙下肢對(duì)稱性僵硬、乏力，行走呈剪刀步態(tài)，緩慢進(jìn)展，逐漸累及雙上肢 四肢肌張力呈痙攣性增高，腱反射亢進(jìn)，病理反射陽性，一般無肌萎縮和肌束顫動(dòng)，感覺無障礙，括約肌功能不受累 可出現(xiàn)假性球麻痹表現(xiàn),4. 原發(fā)性側(cè)索硬化,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,有很大診斷價(jià)值，呈典型的神經(jīng)源性損害,1.肌電圖,靜息狀態(tài)下可見纖顫電位、正銳波 小力收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位時(shí)限増寬、波幅增大、多相波增加 大力收縮時(shí)募集相減少，呈單純相 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)：可出現(xiàn)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅減低，較少出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常 感覺神經(jīng)傳導(dǎo)：多無異常,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,1. 神經(jīng)電生理,靜息狀態(tài)可見纖顫電位 正銳

8、波&束顫電位,纖顫電位,正銳波,EMG呈典型神經(jīng)源性改變,1. 神經(jīng)電生理,小力收縮: 運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限增寬 波幅增大&多相波增加,巨大 動(dòng)作電位,EMG呈典型神經(jīng)源性改變,大力收縮 呈單純相,1. 神經(jīng)電生理,EMG呈典型神經(jīng)源性改變,2. 腦脊液檢查,腰穿壓力正?；蚱?，腦脊液檢查正常或蛋白有輕度增高，免疫球蛋白可能增高,3. 血液檢查,血清肌酸磷酸激酶活性正?；蜉p度增高 細(xì)胞免疫和體液免疫均可能出現(xiàn)異常,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,4. CT和MRI檢查,脊髓變細(xì)（腰膨大和頸膨大處較明顯）,5. 肌肉活檢,可見神經(jīng)源性肌萎縮的病理改變,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,中年以后隱襲起病，慢性進(jìn)行性加重的病

9、程 臨床主要表現(xiàn)為上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害所致肌無力、肌萎縮、延髓麻痹及錐體束征的不同組合，無感覺障礙 肌電圖呈神經(jīng)源性損害，腦脊液正常，影像學(xué)無異常,2000年修訂El Escorial肌萎縮側(cè)索硬化臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,1、頸椎病,肌萎縮常局限于上肢，多見手肌萎縮，不像ALS那樣廣泛 常伴上肢或肩部疼痛 客觀檢查常有感覺障礙 可有括約肌障礙 無延髓麻痹表現(xiàn),第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,2、脊髓空洞癥,節(jié)段性感覺分離現(xiàn)象 MRI檢查可鑒別脊髓或延髓空洞癥、腦干或頸髓腫瘤以及頸椎病,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,3、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病,非對(duì)稱性肢體無力、萎縮、肌束顫動(dòng) 感覺受累很輕 腱反射可以保留

10、節(jié)段性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)：多灶性運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯 血清抗GM1抗體滴度升高 靜脈注射免疫球蛋白有效,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,4. 頸段脊髓腫瘤,一般無肌束顫動(dòng) 常有神經(jīng)根痛和傳導(dǎo)束性感覺障礙 腰穿可發(fā)現(xiàn)椎管阻塞，腦脊液蛋白含量增高 椎管造影、CT或MRI：椎管內(nèi)占位病變,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,5. 上肢周圍神經(jīng)損傷,多為一側(cè)性上肢的肌無力和肌萎縮 有感覺障礙,6.良性肌束顫動(dòng),可出現(xiàn)粗大的肌束顫動(dòng) 無肌無力和肌萎縮 肌電圖檢查正常,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,當(dāng)前病因治療的發(fā)展方向包括抗興奮性氨基酸毒性、神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗氧化和自由基清除、新型鈣通道阻滯劑、抗細(xì)胞凋亡、基因治療及神經(jīng)干細(xì)胞移植 利魯唑（riluz

11、ole）具有抑制谷氨酸釋放的作用，能延緩病程、延長延髓麻痹患者的生存期,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,可試用免疫抑制劑潑尼松、環(huán)磷酰胺等治療，部分病例可改善 對(duì)癥治療包括針對(duì)吞咽、呼吸、構(gòu)音、痙攣、疼痛、營養(yǎng)障礙等并發(fā)癥和伴隨癥狀的治療,第一節(jié) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,患者最終多死于呼吸肌麻痹&并發(fā)呼吸道感染 生存期數(shù)月10余年, 一般25年 約20%的病人生存5年,英國劍橋大學(xué)教授斯蒂芬.霍金(1942-) 當(dāng)代著名理論物理學(xué)家,時(shí)間簡史作者 曾提出著名的宇宙“黑洞”理論 21歲罹患ALS 迄今已奇跡般地生活了52個(gè)春秋,Alzheimers Disease, AD,第二節(jié) 阿爾茨海默病,阿爾茨海默病 (Al

12、zheimer disease, AD) 病因不明的神經(jīng)系統(tǒng)變性病 癡呆最常見的病因 Alzheimer(1907)首先描述,Alois Alzheimer(18641915),發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。是老年期癡呆的最常見類型，約占老年期癡呆的5070 .目前認(rèn)為AD在癡呆階段之前還存在一個(gè)極為重要的癡呆前階段,臨床表現(xiàn)為,記憶障礙、失語、失用、失認(rèn) 視空間能力損害 抽象思維和計(jì)算力損害 人格和行為的改變等,第二節(jié) 阿爾茨海默病,65歲以上老年人AD患病率在發(fā)達(dá)國家約為4%8%，我國約為3%7%，隨著年齡的增長，AD患病率逐漸上升,發(fā)

13、病危險(xiǎn)因素,女性高于男性,低教育程度、膳食因素、 吸煙、女性雌激素水平降低、高血糖、高膽固醇、 高同型半胱氨酸、血管因素,第二節(jié) 阿爾茨海默病,分類：,家族性AD（FAD）,家族性AD為常染色體顯性遺傳,散發(fā)性AD（SAD）,第二節(jié) 阿爾茨海默病,位于21號(hào)染色體的淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein, APP）基因突變 位于14號(hào)染色體的早老素1（presenilin 1, PS1）基因突變 位于1號(hào)染色體的早老素2（presenilin 2, PS2）基因突變,家族性AD的病因,第二節(jié) 阿爾茨海默病,載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因

14、，APOE4攜帶者是散發(fā)性AD的高危人群,散發(fā)性AD的病因：,第二節(jié) 阿爾茨海默病,AD發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)有多種假說 ：,1、-淀粉樣蛋白（A）瀑布假說,A的過度生成與清除失衡是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的起始事件,2、 Tau蛋白假說,過度磷酸化的Tau蛋白導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)，破壞神經(jīng)元及突觸的正常功能,第二節(jié) 阿爾茨海默病,3、神經(jīng)血管假說,腦血管功能的失常導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞功能障礙， 并且A清除能力下降，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害,4、其他 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白障礙 氧化應(yīng)激 炎性機(jī)制 線粒體功能障礙,第二節(jié) 阿爾茨海默病,腦的體積縮小和重量減輕 腦溝加深、變寬 腦回萎縮，顳葉特別是海馬區(qū)萎縮,大體病理,第二節(jié)

15、阿爾茨海默病,病理,AD大體病理特征: 顳頂&前額葉萎縮,正常腦,AD腦,圖9-1阿爾茨海默病腦組織冠狀切面 雙側(cè)海馬明顯萎縮，海馬旁回變窄， 側(cè)腦室相應(yīng)擴(kuò)大,組織病理學(xué)改變,1. 神經(jīng)炎性斑（neuritic plaques, NP）,2. 神經(jīng)原纖維纏結(jié)（Neurofibrillary tangles，NFTs）,3.神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生,第二節(jié) 阿爾茨海默病,圖9-2 阿爾茨海默病腦內(nèi)病理表現(xiàn) NP：神經(jīng)炎性斑；NFT：神經(jīng)原纖維纏結(jié),第二節(jié) 阿爾茨海默病,AD隱襲起病，持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展,臨床癥狀可分為兩方面：,1.認(rèn)知功能減退 2.非認(rèn)知性神經(jīng)精神癥狀,其病程演變大致可以分為,癡呆前階段

16、 癡呆階段,第二節(jié) 阿爾茨海默病,癡呆前階段,輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)生前期（pre-mild cognitive impairment, pre-MCI） 輕度認(rèn)知功能障礙期（mild cognitive impairment, MCI）,第二節(jié) 阿爾茨海默病,首先近事記憶減退，逐漸出現(xiàn)遠(yuǎn)期記憶減退 視空間障礙 疲乏、焦慮和消極情緒 人格障礙，如不愛清潔、不修邊幅、暴躁、易怒、自私多疑,1. 輕度,主要表現(xiàn)是記憶障礙,癡呆階段,第二節(jié) 阿爾茨海默病,2. 中度,記憶障礙繼續(xù)加重 工作、學(xué)習(xí)新知識(shí)和社會(huì)接觸能力減退,邏輯思維、綜合分析能力減退、言語重復(fù)、計(jì)算力下降 明顯的視空間障礙,癡呆階段,第二節(jié)

17、 阿爾茨海默病,行為和精神異常 人格改變 局灶性腦部癥狀 癲癇、強(qiáng)直少動(dòng)綜合征,第二節(jié) 阿爾茨海默病,癡呆階段,2. 中度,3. 重度,前述各項(xiàng)癥狀逐漸加重 情感淡漠、哭笑無常、言語及日常生活能力喪失、臥床，與外界接觸能力喪失 四肢強(qiáng)直或屈曲癱瘓，括約肌功能障礙 全身并發(fā)癥,癡呆階段,第二節(jié) 阿爾茨海默病,血、尿常規(guī)、血生化檢查均正常 CSF檢查可發(fā)現(xiàn)A42水平降低，總tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高,1.實(shí)驗(yàn)室檢查,2.腦電圖,早期腦電圖改變主要是波幅降低和節(jié)律減慢 病情進(jìn)展，可逐漸出現(xiàn)較廣泛的活動(dòng) 晚期則表現(xiàn)為彌漫性慢波,第二節(jié) 阿爾茨海默病,CT檢查見腦萎縮、腦室擴(kuò)大 頭顱MRI檢查，特

18、別是雙側(cè)顳葉、海馬萎縮 SPECT和PET檢查，可見頂葉、顳葉和額葉，尤其是雙側(cè)顳葉的海馬區(qū)血流和代謝降低,3. 影像學(xué),第二節(jié) 阿爾茨海默病,正常,AD,圖9-4 MRI檢查,第二節(jié) 阿爾茨海默病,圖9-5 雙側(cè)顳葉、海馬萎縮（MRI）,第二節(jié) 阿爾茨海默病,Alzheimer病PET表現(xiàn) (左: 健康人, 右:Alzheimer病患者),圖9-6 頂葉、額葉、顳葉和海馬區(qū)血流和代謝降低 PET檢查（AD),第二節(jié) 阿爾茨海默病,4. 神經(jīng)心理學(xué)檢,認(rèn)知評(píng)估領(lǐng)域應(yīng)包括,定向力 記憶功能 言語功能 應(yīng)用能力 注意力 知覺（視、聽、感知） 執(zhí)行功能,第二節(jié) 阿爾茨海默病,臨床上常用的工具：, 大

19、體評(píng)定量表,簡易精神狀況檢查量表（MMSE） 阿爾茨海默病認(rèn)知功能評(píng)價(jià)量表（ADAS-cog） 長谷川癡呆量表（HDS） Mattis癡呆量表 認(rèn)知能力篩查量表（CASI）等,第二節(jié) 阿爾茨海默病, 分級(jí)量表,臨床癡呆評(píng)定量表（CDR） 總體衰退量表（GDS）, 精神行為評(píng)定量表,癡呆行為障礙量表（DBD） 漢密爾頓抑郁量表（HAMD） 神經(jīng)精神問卷 （NPI）, 用于鑒別的量表,Hachinski缺血量表,第二節(jié) 阿爾茨海默病,AD患者畫圖：平面正方形能完成，立方體、房子和樹不能完成，無形狀和結(jié)構(gòu),第二節(jié) 阿爾茨海默病,5. 基因檢查,有明確家族史的患者可進(jìn)行APP、PS1、PS2基因檢測，

20、突變的發(fā)現(xiàn)有助于確診,第二節(jié) 阿爾茨海默病,1. AD癡呆階段的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),(1)很可能的AD癡呆,1）核心臨床標(biāo)準(zhǔn)：符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；起病隱襲，癥狀在數(shù)月至數(shù)年中逐漸出現(xiàn)；有明確的認(rèn)知損害病史；表現(xiàn)為遺忘綜合征（學(xué)習(xí)和近記憶下降，伴1個(gè)或1個(gè)以上其他認(rèn)知域損害），或者非遺忘綜合征（語言、視空間或執(zhí)行功能三者之一損害，伴1個(gè)或1個(gè)以上其他認(rèn)知域損害）,2011年AD的診斷標(biāo)準(zhǔn),第二節(jié) 阿爾茨海默病,1. AD癡呆階段的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),(1)很可能的AD癡呆,2）排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有與認(rèn)知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史，或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴(yán)重的白質(zhì)病變；有路易體癡呆的核心癥狀；有額顳葉癡呆的顯著特征；有原發(fā)性進(jìn)行性失語的顯著性特征；有其他引起進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能損害的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或非神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或用藥證據(jù),第二節(jié) 阿爾茨海默病,2011年AD的診斷標(biāo)準(zhǔn),1. AD癡呆階段的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),(1)很可能的AD癡呆,3）支持標(biāo)準(zhǔn)：在以知情人提供和正規(guī)神經(jīng)心理測驗(yàn)得到的信息為基礎(chǔ)的評(píng)估中，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知下降的證據(jù)；找到致病基因（APP、PS1或PS2）突變的證據(jù),第二節(jié) 阿爾茨海默病,2011年AD的診斷標(biāo)準(zhǔn),1. AD癡