1、,第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 peripheral nervous system drugs,人民衛(wèi)生出版社,第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,局部麻醉藥 local anesthetics,組胺H1受體拮抗劑 histamine H1 receptor antagonists,腎上腺素受體激動(dòng)劑 adrenergic receptor agonists,抗膽堿藥 anticholinergic drugs,擬膽堿藥 cholinergic drugs,神經(jīng)系統(tǒng),中樞神經(jīng),外周神經(jīng),中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等,中樞興奮藥：咖啡因等,傳入神經(jīng)：局部麻醉藥,傳出神經(jīng)：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥,概 述,傳出神經(jīng),運(yùn)動(dòng)

2、神經(jīng)骨骼肌,植物神經(jīng)心肌、血管平滑肌、腺體,傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì),去甲腎上腺素(NA),乙酰膽堿(Ach),遞質(zhì)(transmitter)：當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢時(shí)，在突觸部位從末梢釋放出的化學(xué)傳遞物。遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動(dòng)和信號(hào)，與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。,第一節(jié) 擬膽堿藥 cholinergic drugs,簡(jiǎn) 介,一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物 按其作用環(huán)節(jié)和機(jī)制的不同，可分為： 膽堿受體激動(dòng)劑 乙酰膽堿酯酶抑制劑,乙酰膽堿的生物合成途徑,一、膽堿受體激動(dòng)劑,M受體：位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上存在膽堿受體，對(duì)毒蕈堿（muscarine）較為敏感。 N受體：位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞

3、膜上的膽堿受體，對(duì)煙堿（nicotine）比較敏感。 膽堿受體激動(dòng)劑：M受體激動(dòng)劑和N受體激動(dòng)劑 臨床使用的是M受體激動(dòng)劑。 膽堿酯類：乙酰膽堿的合成類似物； 生物堿類：植物來源的生物堿及合成類似物。,毒蕈堿 muscarine 煙堿 nicotine,1. 膽堿酯類M受體激動(dòng)劑,乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu),乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯著的特點(diǎn)是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。 AChE活性中心位于谷底，由三個(gè)主要區(qū)域組成： 酯解部位 陰離子部位 疏水性區(qū)域,M受體的結(jié)構(gòu)- G蛋白偶聯(lián)受體,人類M1受體演繹序列,乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu),蛇毒素Fasciculin與鼠乙酰膽堿酯酶復(fù)合物二聚

4、體的條帶結(jié)構(gòu),乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷,乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造,ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。 ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。 ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。,乙?；糠?季銨部分,亞乙基部分,膽堿酯類M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系,選擇性作用于M受體，口服有效，且S構(gòu)型異構(gòu)體的活性大大高于R構(gòu)型異構(gòu)體。 對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對(duì)心血管系統(tǒng)的作用幾無影響。 不易被膽堿酯酶水解，作用較乙酰膽堿長(zhǎng)。 臨床主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。,代表藥物：

5、氯貝膽堿,2. 生物堿類M受體激動(dòng)劑,代表藥物：毛果蕓香堿,叔胺類化合物，但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。 具有M膽堿受體激動(dòng)作用，對(duì)汗腺、唾液腺的作用強(qiáng)大，造成瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低。 臨床用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，用于治療原發(fā)性青光眼。,毛果蕓香堿的穩(wěn)定性,內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下可被水解開環(huán)，生成無藥理活性的毛果蕓香酸鈉鹽而溶解。 在堿性條件下，C3位發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無活性的異毛果蕓香堿。,毛果蕓香堿的衍生藥物,前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性,氨甲酸酯類似物 ：長(zhǎng)效,3. 選擇性M受體亞型激動(dòng)劑,西維美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥癥 呫諾美

6、林 Xanomeline （M1 ） 阿爾茨海默病,二、乙酰膽堿酯酶抑制劑,膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)釋放進(jìn)入神經(jīng)突觸間隙的未結(jié)合于受體上的游離乙酰膽堿，會(huì)被乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，終結(jié)神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。 抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，從而延長(zhǎng)并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用。 不與膽堿受體直接相互作用，屬于間接擬膽堿藥。 在臨床上主要用于治療重癥肌無力和青光眼。 新近開發(fā)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，則主要用于抗老年性癡呆。,1. 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制,ACh-AChE 可逆復(fù)合物,乙?；?廣義堿催化乙 ?；傅乃?游離酶,2. 乙酰膽堿

7、的生物合成及降解,在AChE中，由Glu-Gis-Ser構(gòu)成的AChE催化三聯(lián)體負(fù)責(zé)水解底物乙酰膽堿。 首先三聯(lián)體之間的氫鍵作用使Ser的羥基進(jìn)攻乙酰膽堿的羰基碳，形成過渡態(tài)A。此過渡態(tài)不穩(wěn)定，分解形成膽堿和乙?；窧。 AChE一旦處于?；癄顟B(tài)，就不能再與其他乙酰膽堿分子結(jié)合，因而是非活性的。 乙?；窧可迅速經(jīng)水解重新產(chǎn)生原來的活性AChE和乙酸。這最后一步稱為酶的復(fù)活，對(duì)開發(fā)抗膽堿酯酶藥具有重要意義。,3. 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,生物堿類：毒扁豆堿 季銨類：溴新斯的明,代表藥物：溴新斯的明,可逆性膽堿酯酶抑制劑，臨床供口服； 甲硫酸新斯的明供注射用； 用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴

8、留。 大劑量時(shí)可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對(duì)抗。,溴新斯的明的發(fā)現(xiàn),溴新斯的明與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程,在體內(nèi)與AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲?；窩。 由于氮上孤電子對(duì)的參與，其水解釋出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要幾分鐘，而乙酰化酶的水解只需要幾十毫秒。 因此導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長(zhǎng)并增強(qiáng)了乙酰膽堿的作用，屬于AChE可逆抑制劑。,溴新斯的明的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),化學(xué)結(jié)構(gòu)由三部分組成 季銨堿陽離子部分 香環(huán)部分 氨基甲酸酯部分 陰離子部分可以是Br-或CH3SO4-,溴新斯的明同型藥物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigm

9、ine Bromide,芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide,地美溴銨 Demecarium Bromide,第二節(jié) 抗膽堿藥 anticholinergic drugs,一、M受體拮抗劑,可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體， 呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。 臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。 分類： 天然茄科生物堿類及其半合成類似物 合成M受體拮抗劑,1. 茄科生物堿類M受體拮抗劑,阿托品 Atropine,東莨菪堿 Scopolamine,山莨菪堿 Anisodamine,樟柳堿

10、 Anisodine,托品Tropine的立體化學(xué),椅式構(gòu)象,船式構(gòu)象,托烷（莨菪烷）Tropane 有兩個(gè)手性碳原子C-1和C-5， 但由于內(nèi)消旋而無旋光性。 托品有3個(gè)手性碳原子C-1、C-3 和C-5，由于內(nèi)消旋也無旋光性。,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,具有外周及中樞M受體拮抗作用，但對(duì)M1和M2受體缺乏選擇性。 解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、抗心律失常、抗休克，臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動(dòng)過緩及多種感染中毒性休克。 眼科用于治療睫狀肌炎癥及散瞳。 還用于有機(jī)磷酸酯類中毒的解救。 毒副作用：中樞興奮性。,托品酸的立體化學(xué),天然：S-(-)-托品酸

11、托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生 消旋化， 故Atropine為外消旋體。 左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍。 左旋體的中樞興奮作用比右旋體 強(qiáng)850倍，毒性更大。 所以臨床用更安全、也更易制備的 外消旋體。,阿托品的半合成類似物,溴甲阿托品 異丙托溴銨 atropine methobromide ipratropium bromide,后馬托品 homatropine,季銨鹽不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 分別用于消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng),短時(shí)作用藥， 用于眼科散瞳,茄科生物堿類中樞作用,阿托品 Atropine,東莨菪堿 Scopolamine,山莨菪堿 Anisodamine,樟柳堿 Anisodine

12、,氧橋的存在使中樞抑制作用增強(qiáng)，而羥基使分子極性增強(qiáng)，中樞作用減弱。,2. 合成M受體拮抗劑,藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯 酰基上的大基團(tuán)：阻斷M受體功能,合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式,阿托品,合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,R1和R2部分為較大基團(tuán)，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團(tuán)不能過大，如R1和R2為萘基時(shí)則無活性。,格隆溴銨 奧芬溴銨,合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可通過形成

13、氫鍵使與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿活性強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體強(qiáng)效拮抗劑的R3為OH。,鹽酸苯海索 丙環(huán)定,合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,X是酯鍵-COO-， 氨基醇酯類 X是-O-， 氨基醚類 將X去掉且R3為OH， 氨基醇類 將X去掉且R3為H，R1為酚苯基 氨基酚類 X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺，氨基酰胺類,合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環(huán)。 環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在24個(gè)碳原子之間，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失。,代表藥物：溴丙胺太林,季銨化合物

14、，不易透過血腦屏障，中樞副作用?。?外周抗M膽堿作用較強(qiáng)，神經(jīng)節(jié)阻斷作用弱。 特點(diǎn)是對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。,溴丙胺太林的合成,M受體亞型選擇性拮抗劑,哌侖西平 Pirenzepine,替侖西平 Telenzepine,M1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎,M受體亞型選擇性拮抗劑,奧騰折帕 otenzepad,喜巴辛 himbacine,M2 ，竇性心動(dòng)過緩，心傳導(dǎo)阻滯,M受體亞型選擇性拮抗劑,索利那新 solifenacin,達(dá)非那新 darifenacin,M3 ，治療尿頻、尿失禁,咪達(dá)那新 imidafenacin,二、N受體拮抗劑

15、,N受體的結(jié)構(gòu)及功能： 神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。 神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。,神經(jīng)肌肉阻斷劑,去極化型（depolarizing）：肌松藥與N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長(zhǎng)時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。 非去極化型（nondepolarizing）：肌松藥和乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體

16、的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。,合成N2膽堿受體拮抗劑,四氫異喹啉類N受體拮抗劑 苯磺阿曲庫銨 甾類N受體拮抗劑 泮庫溴銨,苯磺阿曲庫銨 Atracurium Besylate,避免了對(duì)肝、腎代謝的依賴性，解決了其他神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷蓄積中毒問題。 非去極化型肌松作用強(qiáng)度高，起效快（12 min），維持時(shí)間短（約半小時(shí)），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。,阿曲庫銨的主要代謝方式,a: Hofmann消除反應(yīng) b: 酯水解反應(yīng),阿曲庫銨的同型藥物,Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有4個(gè)手性中心，以1R-cis，1R

17、 -cis的苯磺順阿曲庫銨（Cisatracurium Besilate）活性最強(qiáng)，為Atracurium Besilate的3倍，無引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。,阿曲庫銨的同型藥物,多庫氯銨（doxacurium chloride）和米庫氯銨（mivacurium chloride），前者起效稍慢（46min），維持長(zhǎng)（90120min），為一長(zhǎng)效藥物；而后者起效快（24min），維持短（1218min），為一短效藥物。兩者均較安全。,泮庫溴銨 Pancuronium Bromide,結(jié)構(gòu)中環(huán)A和環(huán)D部分，各存在一個(gè)乙酰膽堿樣的結(jié)構(gòu)片段，屬于雙季銨結(jié)構(gòu)的肌松藥。 雖為雄甾烷衍生物

18、，卻無雄性激素作用。 肌松作用較高，起效時(shí)間（46min），持續(xù)時(shí)間（120180min），無神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進(jìn)組胺釋放，治療劑量時(shí)對(duì)心血管系統(tǒng)影響較小。,大手術(shù)輔助藥首選藥物,泮庫溴銨的同型藥物,維庫溴銨 vecuronium bromide,羅庫溴銨 rocuronium bromide,哌庫溴銨 pipecuronium bromide,瑞帕庫溴銨 rapacuronium bromide,第三節(jié) 腎上腺素受體激動(dòng)劑 adrenergic receptor agonists,簡(jiǎn) 介,腎上腺素能神經(jīng)在調(diào)節(jié)血壓，心率，心力，胃腸運(yùn)動(dòng)和支氣管平滑肌張力等起很重要作用。 腎上腺素能受體：能與

19、去甲腎上腺素或腎上腺素結(jié)合的受體的總稱。 腎上腺素能效應(yīng)都以-，-受體為中介。 受體： 1（1A，1B，1D） 2（2A，2B，2C） 受體： 1， 2， 3 腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族。,腎上腺素的生物合成途徑,由酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase）將酪氨酸苯環(huán)3位羥化生成多巴，再由芳香氨基酸脫羧酶將多巴脫羧生成多巴胺。之后在多巴胺b-羥化酶作用下生成去甲腎上腺素。在腎上腺髓質(zhì)會(huì)繼續(xù)發(fā)生甲基化生成腎上腺素。酪氨酸的羥化是此過程的限速步驟。,按作用方式分類: A . 直接作用藥 可直接與腎上腺素受體結(jié)合，興奮受體而產(chǎn)生作用的藥物；即腎上腺素受體激動(dòng)

20、劑。 B. 間接作用藥 不與腎上腺素受體結(jié)合，但能促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增加受體周圍去甲腎上腺素濃度而發(fā)揮作用。 C. 混合作用藥 兼有直接和間接作用的藥物。,-苯乙胺衍生物,擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)通式：,代表性擬腎上腺素藥物,R1 R2 R3 R4 R5 -OH -OH -OH -H -CH3 腎上腺素 -OH -OH -OH -H -H 去甲腎上腺素 -OH -OH -OH -H -CH(CH3)2 異丙腎上腺素 -OH -OH - H -H -H 多巴胺 -OH -CH2OH -OH -H -C(CH3)3 沙丁胺醇 -H -H -OH -CH3 -CH3 麻黃堿,1.腎上腺素

21、adrenaline,性質(zhì)： 分子中存在鄰苯二酚結(jié)構(gòu)。遇空氣或其他弱氧化劑、日光、熱及微量金屬離子均能使其氧化生失活。 加入抗氧劑如焦亞硫酸鈉可防止氧化。儲(chǔ)藏時(shí)應(yīng)避光且避免與空氣接觸。 碳上的醇羥基通過形成氫鍵與受體相互結(jié)合，其立體結(jié)構(gòu)對(duì)活性有顯著影響。 腎上腺素：R構(gòu)型是S構(gòu)型的12倍。,腎上腺素的合成,臨床應(yīng)用,腎上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成鹽酸鹽或酒石酸注射使用。 腎上腺素可以興奮-和-受體，用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。 制止鼻黏膜和牙齦出血。,2.去甲腎上腺素 Norepinephrine,作用于-受體，對(duì)-受體作用很弱； 強(qiáng)烈的收縮血管作用，臨床上用于升高血壓

22、，靜注治療各種休克； 興奮心臟和抑制平滑肌作用較弱。,3.多巴胺 Dopamine,體內(nèi)合成去甲腎上腺素和腎上腺素的前體。 作用于-和-受體，對(duì)心臟的1-受體有一定的選擇性。 用于慢性心功能不全和休克的急救。,4.麻黃堿 Ephedrine,從麻黃中分離提取得到； 對(duì)-和-受體都有激動(dòng)作用； 極性降低，親脂性增加，易透過血腦屏障進(jìn)入CNS，具有較強(qiáng)的中樞興奮作用； 口服有效，治療支氣管哮喘、過敏性反應(yīng)、鼻塞及低血壓等。,苯環(huán)上無酚羥基，碳上帶有一個(gè)甲基，空間位阻增大，不易被代謝，穩(wěn)定性增加，活性低于腎上腺素，但作用時(shí)間比腎上腺素大大延長(zhǎng)。,四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體中只有(-)-麻黃堿(1R，2S)有顯著

23、活性，為左旋體。,作用于(1,2）受體，擴(kuò)張支氣管，加快心率。 臨床上用于治療支氣管哮喘，但會(huì)產(chǎn)生心臟興奮的副作用。,5.異丙腎上腺素 Isoproterenol,6.沙丁胺醇 Salbutamol,選擇性2受體激動(dòng)劑。 對(duì)心臟1受體激動(dòng)作用弱。 口服有效，作用時(shí)間較長(zhǎng)。 臨床上用于治療支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。 療效肯定，安全可靠，劑型齊全，屬于重鎊炸彈藥物。,沙丁胺醇的合成,N-取代基對(duì)，受體的選擇性有顯著影響，若無取代基主要是受體樣作用，取代基逐漸增大，受體效應(yīng)變強(qiáng)。,2起平喘作用，1有心臟毒性。 不同的取代基對(duì)受體的亞型有選擇性，如叔丁基只對(duì)2受體有作用，而異

24、丙基對(duì)一般的受體都有作用，如異丙腎上腺素。 沙丁胺醇結(jié)構(gòu)中的叔丁氨基對(duì)其作用的選擇性至關(guān)重要。,增大N取代側(cè)鏈的藥物：沙甲胺醇、沙美特羅 長(zhǎng)而無極性的側(cè)鏈也使作用強(qiáng)而持久，為目前治療哮喘夜間發(fā)作和哮喘維持治療的理想藥物。,沙甲胺醇（salmefamol）,沙美特羅（salmeterol）,沙丁胺醇的同類藥物,其他b2-受體激動(dòng)劑,吡布特羅 pirbuterol,特布他林 terbutaline,克侖特羅 clenbuterol,福莫特羅 formoterol,苯乙醇胺類擬腎上腺素藥物的構(gòu)效關(guān)系,第四節(jié) 組胺H1受體拮抗劑 Histamine H1-receptor antagonists,簡(jiǎn)

25、介,組胺是由組氨酸脫羧酶催化使組氨酸脫羧形成的。 是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與很多復(fù)雜的生理過程，通常與肝素蛋白質(zhì)形成粒狀復(fù)合物存在于肥大細(xì)胞中，受到外界刺激時(shí)，向細(xì)胞間液中釋放組胺。 分布于肺、胃腸道和皮膚；當(dāng)變態(tài)反應(yīng)或理化刺激(如食物，動(dòng)物毛發(fā)，花粉，灰塵或多糖蛋白質(zhì)等)時(shí)，釋放組胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引起變態(tài)反應(yīng)性或過敏性反應(yīng)；這是由于游離組胺與肌體中相應(yīng)的受體作用而產(chǎn)生的生理反應(yīng)。,組胺與組胺各種受體亞型作用可產(chǎn)生不同效應(yīng)： H1-R：存在于支氣管、胃腸道平滑肌及其他多種組織。影響腸道、子宮、支氣管等平滑肌收縮，毛細(xì)管壁舒張，血管壁滲透壓增加，產(chǎn)生水腫和癢感。 H2-R：存在

26、于胃及十二指腸細(xì)胞膜。促使胃酸增加，潰瘍形成。 H3-R：存在于腦神經(jīng)細(xì)胞及肥大細(xì)胞上，作用機(jī)制尚未完全確定。,與組胺受體相對(duì)應(yīng)，抗組胺藥分為： H1-受體拮抗劑： 用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病如過敏性哮喘，鼻炎和蕁麻疹以及暈動(dòng)癥如暈車、船等。 H2-受體拮抗劑： 用于胃潰瘍的治療，與質(zhì)子泵抑制劑一起構(gòu)成抗消化性潰瘍藥，在消化系統(tǒng)藥物中介紹。,抗組胺藥可阻斷組胺釋放，也可阻斷組胺與受體結(jié)合。,經(jīng)典的抗組胺藥物（第一代）：脂溶性很高，通過血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制的副作用。 另外對(duì)H1受體的針對(duì)性不強(qiáng)，出現(xiàn)了抗其他神經(jīng)遞質(zhì)的副作用。,非鎮(zhèn)靜的H1受體拮抗劑（第二代）：中樞抑制作用很小或沒有。,H1

27、受體拮抗劑的分類,1.乙二胺類H1受體拮抗劑,具有如下基本結(jié)構(gòu)，式中Ar可為苯基、對(duì)位取代苯基或噻吩基；Ar常為苯基或2-吡啶基，R及R常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。 抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，并具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。,1.乙二胺類H1受體拮抗劑,芬苯扎胺 美吡拉敏 phenbenzamine mepyramine,曲吡那敏 安他唑啉 tripelennamine antazoline,2.氨基醚類H1受體拮抗劑,用Ar（Ar）CHO-代替乙二胺類的ArCH2（Ar）N-部分就成為氨基醚類。 第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和

28、抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，但胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時(shí)就可治療失眠。 對(duì)于兩個(gè)芳基不同的氨基醚類手性藥物，其S構(gòu)型體的活性通常高于R構(gòu)型體。,2.氨基醚類H1受體拮抗劑,苯海拉明 diphenhydramine 茶苯海明 dimenhydrinate,氯馬斯汀 clemastine 司他斯汀 setastine,非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，屬于第二代抗組胺藥物,常用抗暈動(dòng)病藥,3.丙胺類H1受體拮抗劑,乙二胺類中的ArCH2（Ar ）N-被Ar（Ar）CH-置換，或?qū)被杨愔械?O-去掉，就成為丙胺類抗組胺藥。 與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗

29、組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。,代表藥物：馬來酸氯苯那敏,抗組胺作用較強(qiáng)，用量少，副作用小，適用于小兒。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚黏膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。 因含有一個(gè)手性中心，存在一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體。其S-構(gòu)型的右旋體的活性比消旋體約強(qiáng)二倍，急性毒性也較小。R-構(gòu)型的左旋體的活性僅為消旋體的1/90。撲爾敏為消旋的Chlorphenamine Maleate。,馬來酸氯苯那敏的合成,3.丙胺類H1受體拮抗劑,烯丙酸基使其具有相當(dāng)?shù)挠H水性而難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無鎮(zhèn)靜作用。 E型（反式）

30、異構(gòu)體的活性大大高于Z型（順式）體。 臨床適用于過敏性鼻炎、花粉病、蕁麻疹、皮膚劃痕癥等。,阿伐斯汀 acrivastine,4.三環(huán)類H1受體拮抗劑,將上述各類分子中的兩個(gè)芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，即構(gòu)成三環(huán)類H1受體拮抗劑。 X為氮原子，Y為硫原子時(shí)，即成為吩噻嗪類 X變成sp2雜化的碳原子，Y為生物電子等排體-CH=CH-基置換，即成為賽庚啶 將賽庚啶進(jìn)一步衍化，產(chǎn)生氯雷他定,賽庚啶,代表藥物：氯雷他定,4-（8-氯-5,6-二氫-11H-苯并5,6-環(huán)庚烷1,2-b吡啶-11-亞基-1-羧酸乙酯 為強(qiáng)效選擇性H1受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥

31、。 與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別是，用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認(rèn)為直接導(dǎo)致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低。,代表藥物：氯雷他定,在肝臟迅速而廣泛地代謝，代謝產(chǎn)物主要為去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受體拮抗作用，結(jié)合后經(jīng)腎消除。,氯雷他定的合成,5.哌嗪類 H1受體拮抗劑,用Ar（Ar ）CHN-代替乙二胺類的ArCH2（Ar）N-，并將兩個(gè)氮原子組成一個(gè)哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪類抗組胺藥。 此類藥物除具有較強(qiáng)的H1受體拮抗劑作用外，又各有特點(diǎn)，有的有平喘效果；有的具有抗暈動(dòng)作用；還有的具有鈣離子通道阻斷作用。,代表藥物：鹽酸西替利嗪,2-4-（

32、4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽 由于Cetirizine易離子化，不易透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一。 服藥后，cetirizine很快和很好地被吸收，作用時(shí)間長(zhǎng)。絕大部分未起變化而經(jīng)腎消除。未見心臟毒副作用。,5.哌嗪類 H1受體拮抗劑,美克洛嗪 meclozine 桂利嗪 cinnarizine 氟桂利嗪 flunarizine,6.哌啶類H1受體拮抗劑,限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對(duì)H1受體的選擇性，使設(shè)計(jì)和尋找新型抗組胺藥的指導(dǎo)思想，并由此發(fā)展出了非鎮(zhèn)靜性（Nonsedative）H1受體拮抗劑。 前述的C

33、lemastine（氨基醚類）、Acrivastine（丙胺類）、Loratadine（三環(huán)類）和Cetirizine（哌嗪類）都屬于非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。Acrivastine和Cetirizine就是通過引入親水性基團(tuán)使藥物難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。而Clemastine和Loratadine則是對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。其他的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周H1受體拮抗劑。,代表藥物：咪唑斯汀,不具中樞鎮(zhèn)靜作用，但優(yōu)于其他第二代H1受體拮抗劑 具有雙重作用：組胺H1受體拮抗劑；有效抑制其他炎性介質(zhì)的釋放。 不良反應(yīng)極少，無顯著的抗膽堿能樣作用

34、，對(duì)體重的影響極弱，特別是當(dāng)劑量增加達(dá)推薦劑量的4倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。 主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經(jīng)450代謝，且其代謝物無抗組胺活性。,咪唑斯汀的合成,組胺H1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),第五節(jié) 局部麻醉藥 Local Anesthetics,全身麻醉藥和局部麻醉藥,麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。 全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括吸入性麻醉藥和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意識(shí)、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛。 局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下引起局部組織暫時(shí)痛覺消失，以便順利地進(jìn)行外科手術(shù)。,局部麻醉藥,以普魯卡因?yàn)榇淼孽ヮ惡鸵岳嗫ㄒ驗(yàn)榇淼孽０奉悶橹鳌?還包括氨基醚類、氨基酮類、氨基甲酸酯類、脒類等多種結(jié)構(gòu)類型。 構(gòu)效關(guān)系不明顯。 局麻藥發(fā)展提供了從天然活性產(chǎn)物入手進(jìn)行藥化研究的經(jīng)典例證。,