1、第三章 阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥,第一節(jié) 概 述,阿片類物質(zhì)是從阿片（罌粟）中提取的生物堿及體內(nèi)外的衍生物，與中樞特異性受體相互作用，能緩解疼痛，及疼痛引起的焦慮，在鎮(zhèn)痛時(shí)，意識(shí)清醒，其他感覺(jué)不受影響，同時(shí)還可產(chǎn)生欣快感。大劑量可導(dǎo)致呼吸抑制，血壓下降，阿片類藥物最大的不良反應(yīng)是成癮性,第一節(jié) 概 述,疼 痛,軀體痛（Somatic pain)： 快痛、慢痛,對(duì)機(jī)械性、化學(xué)性、炎癥性、溫度性刺激均敏感。 內(nèi)臟痛（Visceral pain)： 對(duì)牽張、炎癥刺激敏感。 神經(jīng)痛 (Neuropathic pain)： 多由神經(jīng)損傷或興奮性增高引起，呈發(fā)作性或持續(xù)性，一般鎮(zhèn)痛藥無(wú)效。,與疼痛傳導(dǎo)有關(guān)的

2、神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì),神經(jīng)肽類: P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)激肽（NKA、NKB) 經(jīng)典遞質(zhì)類：Glu、GABA、5HT、NA、腺嘌呤 阿片肽類（opioid peptides）：亮氨酸腦啡肽、甲硫氨 酸腦啡肽、內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、內(nèi)嗎啡肽等。,一、阿片受體,阿片受體廣泛分布，在神經(jīng)系統(tǒng)的分布不均勻且作用影響也不相同。阿片受體體內(nèi)至少存在8種亞型 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)至少存在4種亞型：、。,Opioid Receptors : (1, 2) (1, 2, 3) (1, 2),胃腸道活動(dòng)（惡心、嘔吐反射,咳嗽反射、呼吸中樞,延腦束核,腦干極后區(qū),阿片受體分布分布廣泛，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布不均勻,在脊髓膠質(zhì)區(qū)、三叉神經(jīng)

3、脊束尾端核的膠質(zhì)區(qū)也有阿片受體分布，這些結(jié)構(gòu)是痛覺(jué)沖動(dòng)傳入中樞的重要轉(zhuǎn)換站，影響著痛覺(jué)沖動(dòng)的傳入。 腸肌本身也有阿片受體存在。,內(nèi)源性阿片肽,存在于體內(nèi)的具有阿片樣作用的多肽物質(zhì)，1970年代初期才發(fā)現(xiàn)。1974年，英國(guó)人從豬腦組織中分離得到兩種5肽,用生物學(xué)分析法證明這兩種小分子肽具有和嗎啡相似的生物效應(yīng)， 這種效應(yīng)可以被納絡(luò)酮逆轉(zhuǎn)，于是命名為腦啡肽，意思是腦內(nèi)的嗎啡肽，又稱內(nèi)源性阿片樣肽，簡(jiǎn)稱EOP。 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)近20種與阿片生物堿類似的肽類,腦啡肽 包括甲啡肽和亮啡肽。 內(nèi)啡肽 研究證明,促脂素(-LPH)的第6191位是一個(gè)獨(dú)立的多肽,具 有比甲啡肽強(qiáng)得多的阿片樣生物活性，這個(gè)31個(gè)氨基

4、酸的多 肽就是-內(nèi)啡肽(-EP)。 強(qiáng)啡肽和新啡肽 分別為13肽和15肽,它們氨基端的頭5個(gè)氨基酸和亮啡肽完全 一致。 強(qiáng)啡肽是目前已知的活力最強(qiáng)的EOP,它的生物活性比亮啡肽大700倍。,目前已知的EOP,大致分為三類:,除了上述三大家族外，還發(fā)現(xiàn)了新的內(nèi)源性肽 內(nèi)嗎啡肽 內(nèi)嗎啡肽1 內(nèi)嗎啡肽2 對(duì)受體具有極高的親和力和選擇性內(nèi)源性受體的配體 受體的內(nèi)液性配體尚未明確 孤兒 阿片受體內(nèi)源性配體孤啡肽（FQ或OFQ） OFQ與強(qiáng)啡肽A的結(jié)構(gòu)極似但與經(jīng)典的阿片受體無(wú)親和力，而與 孤兒阿片受體親和力很強(qiáng),三、阿片受體的功能,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，內(nèi)阿片受體與其他神經(jīng)肽或神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)共存。 可能作為神

5、經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)或神經(jīng)激素與阿片受體構(gòu)成強(qiáng)大的內(nèi)源性痛覺(jué)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，并對(duì)心血管活動(dòng)、胃腸功能、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌功能亦具有雙重作用 受體激動(dòng)劑 鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng) 受體內(nèi)臟化學(xué)刺激疼痛有關(guān) 受體參與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用 OFQ對(duì)痛覺(jué)調(diào)制有雙重作用 即引起痛覺(jué)過(guò)敏（hyperalgesia） 又在脊髓具有鎮(zhèn)痛作用 并參與嗎啡耐受和電針耐受,OFQ在下丘腦、腦干（特別是導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)、藍(lán)斑核）、海馬、杏仁核復(fù)合體、丘腦含量較高，提示：疼痛調(diào)制、學(xué)習(xí)記憶、運(yùn)動(dòng)調(diào)控等功能。 疼痛時(shí)外周神經(jīng)阿片受體數(shù)目上調(diào)，內(nèi)源性阿片肽可由免疫細(xì)胞（T/B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞0）釋放而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，由于不能進(jìn)入血腦屏障，可避免

6、不良反應(yīng)，可為新型鎮(zhèn)痛藥提供了想象空間,A. Effects due to -receptor stimulation: Supraspinal, spinal & peripheral analgesia Euphoria Respiratory depression Miosis Decreased GIT motility, Sedation Physical dependence. .,B. Effects due to -receptor stimulation: Spinal and peripheral analgesia, Dysphoria Sedation Respirat

7、ory depression (less) Miosis (less) Decrease GIT motility Physical dependence,第二節(jié) 阿片受體激動(dòng)藥,阿片受體激動(dòng)藥（opioid agonists） 是只作用于受體的激動(dòng)藥 嗎啡 哌替啶 芬太尼 目前臨床應(yīng)用最為廣泛的麻醉性鎮(zhèn)痛藥,第二節(jié) 阿片受體激動(dòng)藥,嗎啡（morphine）,是阿片（opium）的重要組成部分，在阿片中的含量為4%-21%，平均10%左右。1806年德國(guó)化學(xué)家澤爾蒂納首次將其從阿片中分離出來(lái)，并使用希臘夢(mèng)神Morpheus的名字將其命名為嗎啡。其衍生物鹽酸嗎啡是臨床上常用的麻醉劑，有極強(qiáng)的鎮(zhèn)痛

8、作用，多用于創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷等引起的劇痛，也用于心肌梗死引起的心絞痛，還可作為鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和止瀉劑；,阿片受體激動(dòng)藥,嗎啡 OH基 A環(huán)3位 C環(huán)6位 -OH被甲基取代蒂巴因經(jīng)修飾埃托啡鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大,氧橋 失去氧橋?qū)⑹ユ?zhèn)痛作用，產(chǎn)生很強(qiáng)的催吐作用 阿撲嗎啡,B環(huán)上的9位和13位 構(gòu)成乙撐胺鏈，失去則無(wú)鎮(zhèn)痛作用,體內(nèi)過(guò)程,口服后易自胃腸道吸收，但首關(guān)消除明顯，生物利用度低。 注射給藥，皮下注射后30分鐘已有60%吸收，但不恒定。 Im 吸收良好，1530min出現(xiàn)作用，4590min達(dá)高峰，作用維持時(shí)間46h。約1/3與血漿蛋白結(jié)合。未結(jié)合型嗎啡迅速分布于全身，僅有少量通過(guò)血腦屏障，但已足以發(fā)揮

9、中樞性藥理作用。 主要在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效，其結(jié)合物及小量未結(jié)合的嗎啡于24小時(shí)內(nèi)大部分自腎排泄。血漿t1/22.53小時(shí)。嗎啡有小量經(jīng)乳腺排泄，也可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)。,1. CNS系統(tǒng) 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜： 選擇性激活脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)的阿片受體，產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。 激動(dòng)邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體，改善疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)，并可伴有欣快感。 對(duì)多種疼痛有效（對(duì)鈍痛的作用銳痛）。,藥理作用, 鎮(zhèn)咳：直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。 抑制呼吸：治療量嗎啡可降低呼吸中樞對(duì)血液CO2張力的敏感性和抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞，使呼吸頻率

10、減慢，潮氣量降低；劑量增大，抑制作用增強(qiáng)。急性中毒時(shí)呼吸頻率可減至3-4次/分，最后呼吸停止，是嗎啡急性中毒致死的主要原因。,藥理作用, 縮瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)。中毒時(shí)瞳孔 縮小，針尖樣為其中毒特征。 (5) 其他: 興奮延腦CTZ惡心、嘔吐。 抑制丘腦下部釋放：促性腺釋放激素 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子,藥理作用,2.平滑肌 興奮胃腸平滑肌，提高肌張力，減緩?fù)七M(jìn)性蠕動(dòng),引起便秘，用于止瀉。 收縮膽道奧狄括約肌，膽道排空受阻，導(dǎo)致上腹 部不適甚至引起膽絞痛。膽絞痛時(shí)合用阿托品。 (3) 大劑量時(shí)收縮支氣管平滑肌，故支氣管哮喘患者及肺功能不全者禁用。 (4) 提高膀胱括約肌張力，致排尿困難

11、，尿潴留。 (5) 降低子宮張力，對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的收縮作用， 延長(zhǎng)產(chǎn)程，產(chǎn)婦禁用。,藥理作用,3.心血管系統(tǒng) 擴(kuò)張阻力血管及容量血管，引起體位性低血壓。 這與嗎啡抑制延腦血管運(yùn)動(dòng)中樞、促組胺釋放和 擴(kuò)張外周血管等作用有關(guān)。 (2)間接擴(kuò)張腦血管而使顱內(nèi)壓升高，主要由于呼吸 抑制，CO2潴留使腦血管擴(kuò)張的結(jié)果。顱腦損 傷，顱內(nèi)壓高者禁用。 4.其他 抑制免疫系統(tǒng)和HIV誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。,藥理作用,1. 鎮(zhèn)痛：作用強(qiáng)、中樞性鎮(zhèn)痛作用。 用于各種原因的疼痛。 因易成癮，一般僅用于其它鎮(zhèn)痛藥無(wú)效。 急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)后傷口痛、 骨折、晚期腫瘤等。 對(duì)心肌梗塞性心前區(qū)劇痛（血壓正常者）有效。,臨床用途,2. 心源性哮喘輔助治療: 嗎啡擴(kuò)張血管，減少回心血量，減輕心臟負(fù)擔(dān)。 鎮(zhèn)靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒。 抑制呼吸，降低呼吸中樞對(duì)二氧化碳的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。 3. 止瀉 阿片酊單純性腹瀉,臨床用途,1. 治療量：惡心、嘔吐、便秘等。 2. 用量過(guò)大，急性中毒: 表現(xiàn)昏迷、瞳孔縮小、呼吸抑制、血壓下降、體溫下降、少尿，死于呼吸麻痹。 搶救：人工呼吸、給氧、納洛酮。 3. 耐受性及成癮性：可耐受正常量25倍不引起中毒。停