1、腫瘤內(nèi)科培訓(xùn)資料,什么是癌癥？,癌癥是一組復(fù)雜的疾病，可累及全身各種不同的細(xì)胞和組織。 癌細(xì)胞的生物學(xué)特點(diǎn): 細(xì)胞不受控制的繁殖和生長(zhǎng)。 癌細(xì)胞能擴(kuò)散并侵襲身體其它部位，即轉(zhuǎn)移。,信號(hào)傳導(dǎo)失常,自分泌生長(zhǎng)因子增加,基質(zhì)金屬酶分泌增加,癌基因激活 抑癌基因失活,血管生成因 子分泌增加,生長(zhǎng)因子/ 生長(zhǎng) 因子受體增加,腫瘤形成的分子生物學(xué)基礎(chǔ),腫瘤細(xì)胞生物學(xué),細(xì)胞復(fù)制過(guò)程,正常細(xì)胞,Dividing,惡性轉(zhuǎn)化,2個(gè)細(xì)胞,雙倍化,4個(gè)細(xì)胞,16個(gè)細(xì)胞,10 x106個(gè)細(xì)胞 (20次的倍化) 腫瘤尚不可測(cè)量,10 x109個(gè)細(xì)胞 (30次的倍化) 腫瘤包塊出現(xiàn),10 x1012個(gè)細(xì)胞 (40次的倍化)

2、 腫瘤重達(dá)2 lb,41-48次的倍化 -死亡,雙倍化,8個(gè)細(xì)胞,雙倍化,雙倍化,腫瘤細(xì)胞生物學(xué),致癌因子,細(xì)胞突變,血管形成,遷移及浸潤(rùn),毛細(xì)血管/靜脈/淋巴管形成,粘附,微血管床捕獲,栓塞與循環(huán),向血管外組織間隙浸潤(rùn),對(duì)微環(huán)境的反應(yīng),腫瘤細(xì)胞增生 血管形成,轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移至其他 組織和器官,轉(zhuǎn)移,多種細(xì)胞的移行 （淋巴細(xì)胞， 血小板）,惡性腫瘤的流行病學(xué),WHO 2000年數(shù)據(jù)：全球新發(fā)惡性腫瘤患者男性530萬(wàn)，女性470萬(wàn)，現(xiàn)患人數(shù)超過(guò)2200萬(wàn)，死于這一疾病的620萬(wàn)，占總死亡人數(shù)的12.6% 預(yù)計(jì)到2020年每年新發(fā)生的病人將達(dá)1570萬(wàn)，死亡 1000萬(wàn)，在發(fā)展中國(guó)家癌癥總數(shù)將增加73

3、%，發(fā)達(dá)國(guó)家為29% 惡性腫瘤正在成為21世紀(jì)人類的第一殺手！,我國(guó)惡性腫瘤的現(xiàn)狀,70年代癌癥死亡70萬(wàn)，90年代死亡130萬(wàn)，20年間癌癥調(diào)整死亡率上升12% 2000年癌癥發(fā)病人數(shù)180-200萬(wàn)，占世界總數(shù)的1/5；死亡人數(shù)140-150萬(wàn)，占世界總數(shù)的1/4 在城市居民中，癌癥已占死因的首位。我國(guó)居民每死亡5人，即有1人死于癌癥,腫瘤的診斷,五級(jí)診斷 1.臨床診斷（病史，癥狀和體檢） 2.特異性理化檢查（如生化，腫標(biāo)，影像學(xué)等） 3.手術(shù)診斷（包括腔鏡） 4.細(xì)胞學(xué)診斷（脫落細(xì)胞學(xué)，穿刺活檢等） 5.病理診斷,腫瘤的診斷手段腫瘤標(biāo)志物(1),甲胎蛋白：肝癌或生殖腺胚胎癌、妊娠、肝病活

4、動(dòng)期、消化道癌癥。各種診斷中專一性僅次于病理檢查的診斷方法 癌胚抗原：吸煙、妊娠、 大腸癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌和一些其他腫瘤。不少良性疾病也有15-53%的病人增高。只有輔助價(jià)值。 CA15-3：主要是乳腺癌的標(biāo)志。卵巢癌、肺腺癌等以及良性乳腺疾病，也可超過(guò)正常。 CA125：卵巢癌的主要標(biāo)記， 婦科良性疾?。ㄅ枨谎仔圆∽兒妥訉m內(nèi)膜異位癥）、慢性胰腺炎、慢性肝炎、肝硬化及消化道惡性腫瘤，也可出現(xiàn)CA125濃度增高。 CA19-9胃腸道惡性腫瘤增高，胰腺癌尤為明顯，特異性跟更高，但慢性胰腺炎、膽石癥、肝硬化、病毒性肝炎者，也可見(jiàn)增高。,腫瘤的診斷手段腫瘤標(biāo)志物（2）,胃癌抗原（ CA72

5、4 ）主要見(jiàn)于胃腸道，卵巢腫瘤，對(duì)胃癌、卵巢粘液性囊腺癌和非小細(xì)胞肺癌敏感度較高，對(duì)膽道系統(tǒng)腫瘤、結(jié)直腸癌、胰腺癌等亦有一定的敏感性。也是一個(gè)非特異性腫瘤標(biāo)志物。 細(xì)胞角蛋白19的可溶片段 （CYFRA21-1）：是一種新的檢測(cè)肺癌的腫瘤標(biāo)記物，尤其對(duì)非小細(xì)胞肺癌的診斷具有重要價(jià)值，特異性達(dá)87。對(duì)鱗癌的敏感性高達(dá)76.5。 前列腺特異抗原：診斷前列腺癌特異性高、敏感性強(qiáng)的腫瘤標(biāo)志物。 神經(jīng)元特異性烯醇酶（NSE）：小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤增高。 人絨毛促性腺激素（HCG）妊娠、睪丸腫瘤和惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。大部分非精原細(xì)胞性睪丸腫瘤及10%的精原細(xì)胞瘤患者可呈現(xiàn)HCG陽(yáng)性。,腫瘤的診斷手段檢查

6、項(xiàng)目,1、超聲（淋巴結(jié)為主） 2、CT（增強(qiáng)CT），一般需達(dá)到5mm薄層 3、核磁 4、骨掃描 5、PET-CT,PET-CT能早期診斷腫瘤等疾病。由于腫瘤細(xì)胞代謝活躍，攝取顯像劑能力為正常細(xì)胞的2-10倍，形成圖像上明顯的“光點(diǎn)”，因此在腫瘤早期尚未產(chǎn)生解剖結(jié)構(gòu)變化前，即能發(fā)現(xiàn)隱匿的微小病灶(大于5mm)。,局部治療的主要途徑,全身抗腫瘤的主要治療途徑,外科手術(shù)治療,依然是絕大多數(shù)實(shí)體腫瘤治療的基礎(chǔ)和根本手段。 手術(shù)治療僅能切除肉眼可見(jiàn)的腫瘤組織，但對(duì)鏡下轉(zhuǎn)移的癌組織和脈管播散的腫瘤細(xì)胞是無(wú)能為力的。 手術(shù)治療水平已經(jīng)到達(dá)了一個(gè)平臺(tái)，更大范圍的組織切除不僅無(wú)益，甚至影響患者的生活質(zhì)量和免疫功

7、能，影響患者的下一步治療。 微創(chuàng)手術(shù)，創(chuàng)傷小，恢復(fù)快。,放射治療,控制局部病灶或姑息止痛，治療梗阻性病變，無(wú)法控制腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 在某些腫瘤如頭頸部腫瘤、食管、宮頸、淋巴瘤等占有重要地位。 在某些腫瘤的治療中，敏感性低，容易復(fù)發(fā)；對(duì)深部臟器的放療容易損傷周圍臟器。 腫瘤組織的致死量和正常組織的耐受量較為接近，損傷后恢復(fù)較難。,螺旋斷層放射治療系統(tǒng)(TOMO),是將一臺(tái)6兆伏（MV）的醫(yī)用直線加速器的主要部件安裝在64排螺旋CT的滑環(huán)機(jī)架上，集IMRT（調(diào)強(qiáng)放射治療）和IGRT（圖像引導(dǎo)放射治療）于一體，以螺旋CT旋轉(zhuǎn)掃描方式，結(jié)合高科技計(jì)算機(jī)斷層影像導(dǎo)航調(diào)校，通過(guò)360度旋轉(zhuǎn)， 51個(gè)弧度照

8、射，從而實(shí)現(xiàn)40 cm160 cm范圍內(nèi)的任何劑量分布要求，殺死這一范圍內(nèi)的各種分布、各種位置和各種形狀的癌細(xì)胞。,射波刀（Cyberknife）,射波刀（Cyber knife），又稱“立體定位射波手術(shù)平臺(tái)”，無(wú)須使用金屬頭架或體架，它采用計(jì)算機(jī)立體定位導(dǎo)航和自動(dòng)跟蹤靶區(qū)技術(shù)，治療中實(shí)時(shí)追蹤靶區(qū)（腫瘤），然后從100多個(gè)節(jié)點(diǎn)對(duì)腫瘤實(shí)施聚焦照射。射波刀由直線加速器、機(jī)器人機(jī)械臂、治療床、靶區(qū)定位追蹤系統(tǒng)（target localization system）、呼吸追蹤系統(tǒng)、治療計(jì)劃系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)集成與控制系統(tǒng)組成 。,藥物治療,大多數(shù)實(shí)體腫瘤對(duì)單個(gè)化療藥物的反應(yīng)率均在20-30% 藥物治療對(duì)

9、腫瘤細(xì)胞的殺傷是相對(duì)非選擇性的 腫瘤細(xì)胞亞群具有原發(fā)性或繼發(fā)性多藥耐藥的特點(diǎn) 針對(duì)同一種腫瘤類型、同一部位的腫瘤，不同的病人采取同樣的藥物卻療效不同 毒性和療效的全衡 靶向藥物的出現(xiàn),內(nèi)科治療前的檢查基線檢查,腫瘤病灶基線分為 可測(cè)量病灶 ( 至少有一個(gè)可測(cè)量病灶 )：用常規(guī)技術(shù)，病灶直徑長(zhǎng)度 20mm或螺旋CT 10mm的可以精確測(cè)量的病灶。 不可測(cè)量病灶：所有其它病變 (包括小病灶) ，包括骨病灶、腦膜病變、腹水、胸水、心包積液、炎癥乳腺癌、皮膚或肺的癌性淋巴管炎、影像學(xué)不能確診和隨診的腹部腫塊和囊性病灶。,注意：超聲波不能用于測(cè)量腫瘤病灶，僅可用于測(cè)量表淺可捫及的淋巴結(jié)、皮下結(jié)節(jié)和 甲狀

10、腺結(jié)節(jié),腫瘤病人的治療策略,多學(xué)科綜合治療 根據(jù)病人的身體狀況、腫瘤部位、病理類型、侵犯范圍（病期），結(jié)合細(xì)胞生物學(xué)改變，有計(jì)劃地、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的多學(xué)科各種有效治療手段，取得最好的治療效果、延長(zhǎng)生存期，同時(shí)最大限度地改善病人的生活質(zhì)量。 綜合治療原則： 局部與全身并重 分期治療 個(gè)體化治療 生存率與生活質(zhì)量并重 循證醫(yī)學(xué),療效,安全性,腫瘤病人的治療策略,病人一般狀況評(píng)分 - ECOG 和卡氏評(píng)分,腫瘤病人的治療策略,TNM 分期,Tumor Nodes Metastasis,腫瘤治療的常用手段,內(nèi)科治療學(xué),化學(xué)治療學(xué) 免疫及生物治療學(xué) 中醫(yī)中藥治療學(xué) 內(nèi)分泌治療 分子靶向治療 其他新療法

11、綜合治療,腫瘤內(nèi)科治療的 歷史 現(xiàn)狀 展望,歷史回顧,近年； 里程碑： 1946年：ilman, Philips氮芥淋巴瘤； 1957年：Arnold合成CTX；Duschinsky合成5-FU； -實(shí)體瘤； 1970年初：順鉑、阿霉素：姑息根治； 睪丸腫瘤、滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤、兒童白血病 1990年以來(lái)：紫杉類、健擇、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑喜樹(shù)堿衍生物 2000年以來(lái): 分子靶向治療 某種程度上而言，腫瘤內(nèi)科治療的歷史與新藥發(fā)現(xiàn)的歷史相關(guān)。,內(nèi)科治療的歷史就是藥物發(fā)展的歷史,腫瘤化療的理論基礎(chǔ),細(xì)胞增殖周期,明確治療目標(biāo)（1）,目的 治療策略、方案。 根治性化療（curative chemother

12、apy)：淋巴瘤、睪丸腫瘤、絨癌、急性白血病等；盡早、正規(guī)、足量、足療程。 姑息性化療(palliative chemotherapy): IV期NSCLC、結(jié)腸癌、食管癌等。目的：減輕癥狀；,明確治療目標(biāo)（2）,研究性化療（pilot study): 符合倫理學(xué)、醫(yī)德。 輔助性化療（adjuvant chemotherapy): 術(shù)后、放療后完全或大部分消除病灶后，補(bǔ) 充化療。目的：清除微小轉(zhuǎn)移灶。 新輔助化療（Neo-Adjuvant chemotherapy): 術(shù)前、放療前先行化療。目的：降低轉(zhuǎn)移 率、增加局部治療的效果。,“標(biāo)準(zhǔn)”方案、經(jīng)驗(yàn)與循證醫(yī)學(xué),標(biāo)準(zhǔn)方案：已經(jīng)過(guò)足夠病例的臨床研

13、究，療效已得到 充分證實(shí)，且可以重復(fù)，得到普遍承認(rèn)的方案； 一線、二線、三線治療方案； 探索性研究方案； 循證醫(yī)學(xué)（evidence medicine)。,腫瘤治療的常用療效評(píng)價(jià)指標(biāo),緩解率(ORR：objective response rate) 生存相關(guān)的療效指標(biāo) 生存質(zhì)量（QoL: quality of life ） 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo),與生存相關(guān)的療效指標(biāo),總緩解期（Duration of overall response)： 從第一次出現(xiàn) CR或 PR，到第一次診斷PD或復(fù)發(fā)的時(shí)間 穩(wěn)定期（Duration of stable disease)： 從治療開(kāi)始到評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展的時(shí)間 腫瘤進(jìn)

14、展時(shí)間（TTP）： 從入組（隨機(jī)）開(kāi)始到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展之間的時(shí)間 無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）： 從入組開(kāi)始到腫瘤進(jìn)展或死亡之間的時(shí)間 總生存期（ overall survival, OS）,緩解率:WHO與RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)比較 療效 WHO RECIST (兩個(gè)最大垂直徑乘積變化) (最長(zhǎng)徑總和變化) CR 全部病灶消失維持4周 全部病灶消失維持4周 PR 縮小50%維持4周 縮小30%維持4周 SD 非PR/PD 非PR/PD PD 增加25% 增加20% 或出現(xiàn)新病灶 或出現(xiàn)新病灶,ORR=CR+PR,化療停換藥指標(biāo)（相對(duì)）,無(wú)效（效不更方，無(wú)效必改）； 嚴(yán)重毒副反應(yīng)，醫(yī)生認(rèn)為應(yīng)該停藥

15、； 嚴(yán)重并發(fā)癥； CR并完成鞏固化療。,化療失敗的原因,病人：不能耐受； 腫瘤：抗藥；增殖比率低；瘤負(fù)荷過(guò)大； 藥物：方案不當(dāng)；不規(guī)則化療。,大樣本III期前瞻性 隨機(jī)對(duì)照臨床研究 Meta 分析 小樣本前瞻性隨機(jī) 對(duì)照臨床研究 非隨機(jī)的，單組的前瞻性臨床研究 回顧性 / 非隨機(jī)對(duì)照臨床研究 病例報(bào)告，專家意見(jiàn),循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí),高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)是建立在III期隨機(jī)對(duì)照臨床研究的質(zhì)量和數(shù)量基礎(chǔ)上的,低水平,高水平,化療常見(jiàn)誤區(qū),化療恐懼癥：一化療身體就垮； 化療無(wú)效論：化不化都一樣； 化療肯定有效； 化療對(duì)病人是個(gè)安慰； ,探索中的問(wèn)題,提高特異性（靶向性）：希羅達(dá)； 提高敏感性：藥敏試驗(yàn)

16、；方法：化學(xué)、物理、生物； 減少毒性； 合理的用法、途徑：按處方說(shuō)明進(jìn)行； 高劑量與低劑量：如順鉑、5-FU； 聯(lián)合用藥數(shù)量、順序：紫彬類-鉑類； 與其他手段聯(lián)合后產(chǎn)生的效果、毒性差異：放療、靶向治療、熱療、生物治療等。 根治與帶瘤生存,現(xiàn) 狀,可根治的腫瘤（治愈率30） 滋養(yǎng)葉細(xì)胞瘤 睪丸生殖細(xì)胞瘤Hodgkin病 Burkitt淋巴瘤 大細(xì)胞淋巴瘤 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病 兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤 Wilms瘤 有效，只有少數(shù)病人可能治的腫瘤（治愈率30） 急性粒細(xì)胞白血病 成人急性淋巴細(xì)胞白血病 骨肉瘤 小細(xì)胞肺癌 乳腺癌 部分卵巢癌 肝癌（動(dòng)脈化療） 姑息療效 腎癌 黑色素瘤 子宮內(nèi)膜癌 前列

17、腺癌 慢性白血病 多發(fā)骨髓瘤 頭頸部癌 胃腸癌 配合手術(shù)提高治愈率 乳腺癌 大腸癌 骨肉瘤 軟組織肉瘤 肺癌,化療地位的展望,新的藥物、新的方法 新的毒性、療效、 新的模式,以EGFR為靶向治療的作用機(jī)制,Noonberg and Benz. Drugs. 2000;59:753.,抗-EGFR 阻斷抗體,抗配基 阻斷抗體,TK 抑制劑,常見(jiàn)靶向藥物,1單克隆抗體 1.1裸單抗 利妥昔單抗=美羅華=rituximab 第一個(gè)問(wèn)世的抗腫瘤分子靶向藥物 羅氏公司 適 應(yīng) 癥：CD20陽(yáng)性的NHL 曲妥珠單抗=赫賽汀= Trastuzumab= Herceptin 羅氏公司 適 應(yīng) 癥：HER2過(guò)度

18、表達(dá)的乳腺癌 貝伐珠單抗=安維汀= Avastin 世界上第一個(gè)抗腫瘤血管生成藥物 羅氏公司 適 應(yīng) 癥：轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌 西妥昔單抗=愛(ài)必妥=Cetuximab=C-225 德國(guó)默克里昂制藥公司 適 應(yīng) 癥：結(jié)腸直腸癌 擴(kuò)大適應(yīng)癥：鼻咽癌 , 肺癌 帕尼單抗=維克替比=Vectibix=Panitumumab 第一個(gè)完全人源化單克隆抗體 美國(guó)Amgen安進(jìn)公司 適應(yīng)癥：結(jié)直腸癌患者 1.2 修飾性單抗 替伊莫單抗=澤娃靈=Ibritumomab Tiuxetan 世界上第一個(gè)放射性標(biāo)記的單克隆抗體 美國(guó)IDEC Pharmaceuticals Corp 適應(yīng)癥：CD20陽(yáng)性的惡性淋巴瘤 托西莫單抗=百克沙= Tositumaomab 葛蘭素史克公司 適應(yīng)癥：化療無(wú)效，CD20陽(yáng)性，分化低的非霍奇金淋巴瘤。 2 小分子化合物 2.1 酪氨酸激酶抑制劑（TKI） 甲磺酸伊馬替尼=格列衛(wèi)= Glivec 瑞士諾華制藥 適應(yīng)癥：慢性粒細(xì)胞性白血病及不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤 吉非替尼=易瑞沙=Gefitinib 阿斯利康公司 適應(yīng)癥：EGFR突變的肺腺癌 厄羅替尼=特羅凱=Erlotinib=Tavceva 羅氏公司 適應(yīng)癥：一線化療方案失敗的局