1、謝沐風(fēng) 上海市食品藥品檢驗(yàn)所,論溶出度試驗(yàn),對(duì)于口服固體制劑的重要意義,1,PPT學(xué)習(xí)交流,請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)”檔！ 謝謝您的配合！,2,PPT學(xué)習(xí)交流,工 作 簡(jiǎn) 歷, 1998年至今 在本所化學(xué)室工作。經(jīng)歷了 “1998年2002年的強(qiáng)仿期”和“20032006仿制藥瘋狂期” 2003年8月 2004年2月 赴日本國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相當(dāng)于我國(guó)中檢所化藥室）進(jìn)修。 恰逢日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程如火如荼展開(kāi)。 師從該項(xiàng)工程技術(shù)負(fù)責(zé)人，全面系統(tǒng)地進(jìn)行了學(xué)習(xí)和掌握了溶出度理念與技術(shù)。,3,PPT學(xué)習(xí)交流, 回國(guó)后發(fā)表了多篇溶出度文章，引起業(yè)內(nèi)矚目與同仁共鳴。 2008年11月 20

2、09年1月 借調(diào)至中檢所起草2010年版藥典溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)原則（新增） 2009年伊始、在國(guó)內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站 丁香園“藥物分析版”上創(chuàng)立“溶出度研究”子版。,4,PPT學(xué)習(xí)交流,參與了“2009年全國(guó)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作”，指導(dǎo)了各藥檢所“如何采用體外多條溶出曲線(xiàn)評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”。學(xué)以致用、結(jié)果喜人?。ㄅe例） 引起國(guó)家新藥審評(píng)中心的重視，在現(xiàn)今仿制藥審評(píng)中已全面引入體外溶出曲線(xiàn)評(píng)價(jià)模式，且本人正參與到其中更為詳盡的指導(dǎo)原則制訂中,5,PPT學(xué)習(xí)交流,本 人 體 會(huì), 工作中一定要注重思考，帶著問(wèn)題去學(xué)習(xí)、有的放矢地去攻讀，多觀察、多領(lǐng)會(huì)，日積月累、潛移默化之中就會(huì)水到渠成。 思維要開(kāi)放、活躍

3、，不要固步自封、按部就班，因循守舊。 一定要不斷思考，注意查詢(xún)文獻(xiàn)，收集各方面信息，培養(yǎng)自身的專(zhuān)業(yè)素養(yǎng)與專(zhuān)業(yè)敏感度，不要怕遇到問(wèn)題，越是遇到問(wèn)題、將其解決，就越能不斷提高與進(jìn)步。,6,PPT學(xué)習(xí)交流,很榮幸此次承蒙中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)舉辦 藥物溶出度檢測(cè)新技術(shù)新方法應(yīng)用研討會(huì) 得以與各位同仁相互交流、切磋！,寄望大家多思考、多提問(wèn)！,7,PPT學(xué)習(xí)交流,目前國(guó)內(nèi)用藥現(xiàn)狀 某些固體制劑國(guó)產(chǎn)藥與進(jìn)口原研藥相比、臨床療效相距甚遠(yuǎn)。 為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)，病人服用后也會(huì)有不同療效？ 大量低水平的仿制藥存在，惡性、低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)！ 國(guó)產(chǎn)制劑（包括固體制劑）出路何在？,8,PPT

4、學(xué)習(xí)交流,作為一名藥學(xué)工作者 一直在苦苦思索、積極尋求 敢問(wèn)路在何方？,9,PPT學(xué)習(xí)交流,也正是基于這樣一個(gè)歷史背景 國(guó)家藥監(jiān)局自2008年起開(kāi)始進(jìn)行 “評(píng) 價(jià) 性 抽 驗(yàn)” 旨在通過(guò)探索性研究找到國(guó)產(chǎn)仿制藥在檢測(cè)指標(biāo)上與原研藥的差距所在，從而為臨床療效差距提供佐證、 從而完善國(guó)家技術(shù)審評(píng)與指導(dǎo)原則的制訂。,10,PPT學(xué)習(xí)交流,對(duì)固體制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)：, 療效才是硬道理 即生物利用度 ！客觀看待安全性 ！,11,PPT學(xué)習(xí)交流,對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析, 含量（均勻度）沒(méi)有任何技術(shù)含量。 深入講述制劑生產(chǎn)過(guò)程 僅是將一物件使成均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。 闡述含量與生物利用度幾

5、近無(wú)關(guān)的根據(jù)所在。 一定牢固樹(shù)立“吃藥不是吃含量、而是吃生物利用度”的科學(xué)理念！,12,PPT學(xué)習(xí)交流,對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析, 有關(guān)物質(zhì)與毒副作用的關(guān)系 能夠建立起準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)的檢驗(yàn)方法固然重要，但與主藥在體內(nèi)吸收的重要性相比就顯得無(wú)足輕重了。因?yàn)槿绻魉幧袩o(wú)有效吸收、主體吸收，即便有12%雜質(zhì)存在也無(wú)關(guān)痛癢了！除非一些明確的、毒性較強(qiáng)的雜質(zhì)。 毒副作用的引起往往由低劣輔料所致！,13,PPT學(xué)習(xí)交流,溶出度技術(shù)才是, 隨著人們對(duì)溶出度的不斷研究與深入，對(duì)其認(rèn)識(shí)與理解亦在不斷發(fā)展與變化著?，F(xiàn)今，該試驗(yàn)不僅具有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)立的理念，且還已成為證明藥物體內(nèi)釋放特性的一種簡(jiǎn)單、廉

6、價(jià)而不失嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法。,“固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”！,14,PPT學(xué)習(xí)交流,這里所指的溶出度是廣義的溶出度、包括了釋放度。 這里所指的溶出度測(cè)定是指 在多pH值溶出介質(zhì)中的溶出曲線(xiàn)測(cè)定，而非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定！,15,PPT學(xué)習(xí)交流,“在多種pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線(xiàn)的測(cè)定”, 該手段已成為“剖析”和“肢解”原研固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”。 所以，采用該手段用于評(píng)價(jià)口服固體制劑，就可指示出不同來(lái)源的同一制劑內(nèi)在品質(zhì)間的差距，從而為彼此間臨床上的差距提供佐證！ 尤其適用于評(píng)價(jià)

7、性抽驗(yàn)的探索性研究（日本作法）！, 絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定！,16,PPT學(xué)習(xí)交流,“在多種pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線(xiàn)的測(cè)定”, 同時(shí)，該手段對(duì)于口服固體制劑仿制藥研發(fā)與處方篩選，對(duì)于提高生物等效性試驗(yàn)的成功率，以及有可能影響到藥物生物特性的各類(lèi)變更評(píng)價(jià)也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。 因此，該項(xiàng)技術(shù)愈來(lái)愈受到各方面的矚目與期待！, 絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定！,17,PPT學(xué)習(xí)交流,溶出度核心理念 多條溶出曲線(xiàn)是 口服固體制劑的 “指紋圖譜”！ ,18,PPT學(xué)習(xí)交流,日本進(jìn)修時(shí)的體會(huì) 工作的一條主線(xiàn)：日本薬品品質(zhì)再評(píng)価工程 介紹工程實(shí)施的歷史背景。日本國(guó)家技術(shù)部門(mén)通過(guò)

8、對(duì)溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，來(lái)提高固體制劑在各種人群體內(nèi)的生物利用度。 工作理念 通過(guò)控制藥品質(zhì)量的決定性、關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)， “一針見(jiàn)血式地”實(shí)現(xiàn)國(guó)家管理部門(mén)的各種職能！,19,PPT學(xué)習(xí)交流, 目 的： 保證口服固體制劑對(duì)于不同患者均能具有較高的生物利用度；使不同企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品均能具有相同的生物等效性; 手 段： 對(duì)體外溶出度（釋放度）試驗(yàn)進(jìn)行全面、細(xì)致、深入的研究；更為科學(xué)、有效地利用體外溶出度試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)和提高體內(nèi)生物利用度。 結(jié) 果： 通過(guò)對(duì)溶出度（釋放度）試驗(yàn)的嚴(yán)格要求，大大推動(dòng)了制藥企業(yè)對(duì)制劑工藝的充分、詳盡研究；提升了藥品的內(nèi)在品質(zhì)和臨床療效！,20,PPT學(xué)習(xí)交流,我們已經(jīng)

9、走得太遠(yuǎn)，以至于忘記了為什么而出發(fā)。 黎巴嫩著名詩(shī)人紀(jì)伯倫（18831931）,工 作 感 悟,21,PPT學(xué)習(xí)交流,地高辛片、甲苯磺丁脲片,A 藥廠 / 原研制劑,療效差,B 藥廠 / 仿制制劑,療效好,22,PPT學(xué)習(xí)交流,藥品行業(yè)作為高科技行業(yè)的體現(xiàn)所在？,為什么兩者會(huì)有差異? 為什么兩者的血藥 濃度會(huì)不一致?,仿制藥研發(fā)的瓶頸在哪里？,23,PPT學(xué)習(xí)交流,藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)在 一個(gè)高品質(zhì)藥品（如原研制劑），患有該疾病的任何人群服用都會(huì)有一定的療效和作用，即有效性廣。 一個(gè)低品質(zhì)藥品（如仿制制劑），可能只會(huì)對(duì)患有該疾病的某一部分人群有效（如體內(nèi)環(huán)境正常者），而對(duì)另一部分病人療效甚微

10、（如胃酸缺乏者、年老體弱者），即有效性低。,24,PPT學(xué)習(xí)交流,體外溶出度試驗(yàn),體內(nèi)消化道,生物利用度與體外溶出度試驗(yàn)的相關(guān)性，這一點(diǎn)已被人們所知！,25,PPT學(xué)習(xí)交流,療 效 的 優(yōu) 劣,體內(nèi)生物利用度的差異,體外溶出曲線(xiàn)的不同,制劑的優(yōu)劣,關(guān)鍵、核心,26,PPT學(xué)習(xí)交流,如何將原料制成（固體）制劑,即如何科學(xué)、有效地進(jìn)行 制劑工藝/處方/輔料的篩選,主要評(píng)價(jià)：溶出度試驗(yàn),溶出度試驗(yàn)的重要意義,27,PPT學(xué)習(xí)交流,消化道,Tablet,到達(dá)作用部位,崩解,溶 液,溶出,28,PPT學(xué)習(xí)交流,環(huán)境（用pH 值表達(dá)） 蠕動(dòng)強(qiáng)度（雖年齡增長(zhǎng)、減弱）,人體消化道中最為關(guān)鍵的兩個(gè)參數(shù),29,P

11、PT學(xué)習(xí)交流,人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍,消化道各器官,變化范圍,胃,pH,1.2 - 7.6,表面張力 (dyne/cm2),35 - 50,胃液體積 (ml),5 - 200,十二指腸,pH,3.1 - 6.7,收縮壓 (mmHg),3 - 30,小腸,pH,5.2 - 6.0,膽汁酸(mM),0 - 17,液體流速 (ml/min),0 - 2,30,PPT學(xué)習(xí)交流,胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表 （日本學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）,0,20,40,60,80,10,20,30,40,50,60,70,年 齡,胃酸缺乏者的比例 (%),1984,1989-1994,1995-1999,31,P

12、PT學(xué)習(xí)交流,從專(zhuān)業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。 優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下（即pH值的寬范圍內(nèi)）都有一定的崩解、溶出，即對(duì)任何人群均有較高的生物利用度。 劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會(huì)很差，生物利用度也就很低。,32,PPT學(xué)習(xí)交流,如果某制劑，僅在pH 1.2條件下體外溶出較好，在pH 6.8條件下體外溶出較差，結(jié)果也許只能保證對(duì)于胃酸正常的患者吸收良好，而對(duì)胃酸缺乏的患者可能就會(huì)很差了。,33,PPT學(xué)習(xí)交流,溶出度試驗(yàn)裝置/轉(zhuǎn)速與消化道蠕動(dòng)的關(guān)系 一個(gè)優(yōu)質(zhì)藥品，在采用

13、一定的裝置與轉(zhuǎn)速條件下（通常認(rèn)為槳板法/50轉(zhuǎn)最接近中老人人群），應(yīng)在pH值的寬范圍內(nèi)（即多種溶出介質(zhì)中）盡可能均有一定溶出與釋放，這樣就可保證該藥品用于人體時(shí)，可在各種體內(nèi)環(huán)境下，對(duì)任何體質(zhì)患者均有一定療效！,34,PPT學(xué)習(xí)交流,溶出度試驗(yàn)中的“轉(zhuǎn)速”與生物利用度的相關(guān)性,槳板法 100轉(zhuǎn),槳板法 50轉(zhuǎn),0,500,1000,1500,0,2,4,6,8,10,Time (h),Conc (ng/ml),A藥廠產(chǎn)品,B藥廠產(chǎn)品,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,Time (h),% dissolved,身體機(jī)能良好者體內(nèi),0,200,400,600,80

14、0,0,2,4,6,8,10,Time (h),Conc. (ng/ml),身體機(jī)能虛弱者體內(nèi),不相關(guān),35,PPT學(xué)習(xí)交流,100 轉(zhuǎn),0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,A,B,50 轉(zhuǎn),0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,A,B,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time (h),Concentration (ug/ml),Capsule A,Capsule B,具體實(shí)例： 兩吲哚美辛膠囊溶出度 與生物利用度的相關(guān)性,不

15、相關(guān),相 關(guān),在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi),36,PPT學(xué)習(xí)交流,100,中年婦女,0.6,A藥廠產(chǎn)品,B藥廠產(chǎn)品,0,50,0.2,0.4,老年患者,年輕小伙,不同制劑的溶出度試驗(yàn)曲線(xiàn)與 不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系,溶出度 試 驗(yàn),不同患者體內(nèi)生物利用度,槳板法、50轉(zhuǎn),槳板法、75轉(zhuǎn),槳板法、100轉(zhuǎn),彼此間就不相關(guān)了！,37,PPT學(xué)習(xí)交流,由此可見(jiàn)，溶出度（釋放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲線(xiàn)的測(cè)定。 機(jī)械參數(shù)的選擇一定要具有區(qū)分力。如設(shè)定得寬松（如槳板法/100轉(zhuǎn)、加高濃度表面活性劑、甚至有機(jī)溶劑），則于體內(nèi)的評(píng)價(jià)可能就會(huì)失去意義，建立不起體內(nèi)外相關(guān)性，也無(wú)法評(píng)價(jià)生物等效性了！,38

16、,PPT學(xué)習(xí)交流,對(duì)于仿制藥、為提高生物等效性試驗(yàn)成功率、如何確定體外溶出度試驗(yàn)條件與參數(shù)？,至關(guān)重要,39,PPT學(xué)習(xí)交流,溶出度技術(shù)應(yīng)用（一） 對(duì)于仿制藥的研發(fā),闡述為何要做生物等效性(BE)試驗(yàn)？如何做？ 如何提高BE試驗(yàn)成功率？ 不可能試驗(yàn)一個(gè)處方、進(jìn)行一次生物等效性試驗(yàn)！ 這也正是溶出度試驗(yàn)作為體內(nèi)外相關(guān)性的一個(gè)重要體現(xiàn)！作為剖析固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的一種手段！,40,PPT學(xué)習(xí)交流,體外一致 體內(nèi)多數(shù)一致、BE試驗(yàn)成功率高！,體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解(),41,PPT學(xué)習(xí)交流,均能夠具有相似 的溶出曲線(xiàn),生物等效,大多數(shù)藥物,極少數(shù)藥物,生物不等效,體外溶出度試驗(yàn)，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)

17、格的溶出度條件下（低轉(zhuǎn)速）,生物等效性試驗(yàn),這樣就大大提高了生物等效性(BE)試驗(yàn)的成功率！但并不能替代BE試驗(yàn)！,42,PPT學(xué)習(xí)交流,仿制藥研發(fā)思路 “殊途同歸”,43,PPT學(xué)習(xí)交流,pH = 1.0,pH = 4.0,pH = 7.0,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,2,4,6,Time (h),A,B,溶出曲線(xiàn),體內(nèi)血藥濃度,A,B,A,B,4

18、4,PPT學(xué)習(xí)交流,日本仿制藥申報(bào)要求，體外至少四條溶出曲線(xiàn)與原研制劑一致，方可申報(bào)。并根據(jù)藥物特性，如BE試驗(yàn)需分別進(jìn)行“進(jìn)食”和“禁食”兩種狀態(tài)，則體外溶出研究還需針對(duì)性進(jìn)行加消化酶溶出介質(zhì)中的比對(duì)試驗(yàn)。 世界衛(wèi)生組織、美國(guó)與歐盟要求皆雷同日本。 我國(guó)新藥審評(píng)中心2010年3月11日發(fā)布了“關(guān)于仿制藥通用技術(shù)文件（簡(jiǎn)稱(chēng):CTD）申報(bào)資料提交要求征求意見(jiàn)的通知”，其中明確規(guī)定“需進(jìn)行多溶出介質(zhì)中的比對(duì)研究”！,各國(guó)對(duì)仿制藥申報(bào)要求,45,PPT學(xué)習(xí)交流,體外不一致 體內(nèi)多數(shù)不一致、 BE試驗(yàn)成功率低！ 日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程就是充分利用了該點(diǎn)。 再評(píng)價(jià)時(shí)，由于無(wú)法再進(jìn)行大量“BE試驗(yàn)”，故只

19、好采用體外溶出曲線(xiàn)比對(duì)方法。給予仿制藥廠一定時(shí)間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線(xiàn)與原研品一致！ “評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作”便可借鑒該理論。 （列舉去年實(shí)例）,體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解(),46,PPT學(xué)習(xí)交流,pH 7,溶出度,pH 1,.,.,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,Time (h),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,胃酸正?；颊?預(yù)測(cè)體內(nèi)血藥濃度,實(shí)測(cè)體內(nèi)血藥濃度,胃酸缺乏患者,不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)學(xué)藥濃度的相關(guān)性,A藥廠產(chǎn)品,B藥廠產(chǎn)品,0,1,2,3,4,5,6

20、,7,0,10,20,30,40,Time (h),0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),年 輕 人,老 年 人,47,PPT學(xué)習(xí)交流,pH 1.2,兩不同藥廠生產(chǎn)的地西泮片 體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性,0,20,40,60,80,0,10,% dissolved,pH 4.6,0,20,40,60,Time (min),A,B,胃酸缺乏者,胃酸正常者,0,50,100,150,200,250,300,350,0,2,4,6,Time (min),Concentration (ng/ml),0,2,4,6,Time (min),Time (mi

21、n),A,B,48,PPT學(xué)習(xí)交流,日本規(guī)定：如不一致、BE試驗(yàn)受試者必須酌情進(jìn)行針對(duì)性選取！ 故日本橙皮書(shū)中，在已結(jié)束的586個(gè)品種中、約有10個(gè)品種為兩套溶出曲線(xiàn)。,體外溶出曲線(xiàn)比對(duì)研究的人性化規(guī)定,49,PPT學(xué)習(xí)交流,使用該藥品的患 者是特定人群?jiǎn)?,溶 出 度 試 驗(yàn),是,是,在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，溶出曲線(xiàn)均一致嗎?,否,在中性介質(zhì)條件下 溶出曲線(xiàn)一致嗎？,50,PPT學(xué)習(xí)交流,體內(nèi)一致、即BE試驗(yàn)成功 并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。 因BE試驗(yàn)是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、這也是BE試驗(yàn)的局限性所在！ 而原研制劑在臨床階段經(jīng)過(guò)大量病例驗(yàn)證。,體內(nèi)外相關(guān)性的最新

22、理解(),51,PPT學(xué)習(xí)交流,只有通過(guò)對(duì)體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率！ 以上這一觀點(diǎn)彌補(bǔ)了“生物等效性試驗(yàn)的局限與不足”！,對(duì)溶出度試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義,52,PPT學(xué)習(xí)交流,體內(nèi)不一致、即BE試驗(yàn)失敗 則肯定會(huì)在體外某個(gè)溶出度條件下呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外溶出度研究的深度了。 已幫助眾多企業(yè)尋找到這種差異； 越來(lái)越多的企業(yè)開(kāi)始進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)； 目前國(guó)內(nèi)仿制藥質(zhì)量便如此！ USP七種溶出度試驗(yàn)法的由來(lái)。,體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解(),53,PPT學(xué)習(xí)交流,兩個(gè)不同藥廠生產(chǎn)的吲哚美辛膠囊,pH 6.8 介質(zhì)中，槳板法、 100轉(zhuǎn)

23、,血 藥 濃 度,0,20,40,60,80,100,0,30,60,Time (min),% dissolved,A,B,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time (h),Concentration (ug/ml),Capsule A,Capsule B,不相關(guān),造成以上不相關(guān)的原因 也許是溶出度試驗(yàn)條件選擇不當(dāng)所致。 也許在低轉(zhuǎn)速、或是在其他介質(zhì)中，差異就會(huì)顯示出來(lái)了！,54,PPT學(xué)習(xí)交流,兩個(gè)不同藥廠生產(chǎn)的氟芬那酸膠囊,pH 6.8 介質(zhì)中，槳板法、 100轉(zhuǎn),血 藥 濃 度,不相關(guān),造成以上不相關(guān)的原因： 也許是生物等效性試驗(yàn)的受試者體內(nèi)環(huán)境正常；

24、對(duì)于體內(nèi)環(huán)境非正常者，尤其是胃酸缺乏者，差異就會(huì)顯示出來(lái)了！,0,20,40,60,80,100,0,60,120,180,Time (h),% dissolved,C,D,0,2,4,6,8,10,0,2,4,6,8,Time (h),Concentration (ug/ml),Capsule C,Capsule D,55,PPT學(xué)習(xí)交流, 原則上從市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)來(lái)不同時(shí)間點(diǎn)的不同批號(hào)，分別測(cè)定，觀測(cè)溶出曲線(xiàn)波動(dòng)情況。酌情審定（著重講述）。 生產(chǎn)規(guī)模10萬(wàn)單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10。 含量與參比制劑的差值應(yīng)在5%以?xún)?nèi)。 選用的樣品應(yīng)在重量/裝量差異所規(guī)定范圍的1/2內(nèi)。 理論上個(gè)測(cè)定12個(gè)

25、單位，現(xiàn)實(shí)情況測(cè)定6個(gè)單位即可，甚至可以更少（可靈活變通為預(yù)試驗(yàn)時(shí)3個(gè)、隨后再補(bǔ)充）！,體外溶出曲線(xiàn)比較的具體操作,56,PPT學(xué)習(xí)交流,至少四種溶出介質(zhì)： 【普通制劑】 (1)酸性藥物 pH值分別為1.2、5.56.5、6.87.5和水； (2)中/堿性藥物和包衣制劑 pH值分別為1.2、3.05.0、6.8和水； (3)難溶性藥物制劑 pH值分別為1.2、4.04.5、6.8和水； (4)腸溶制劑 pH值分別為1.2、6.0、6.8和水； 【緩/控釋制劑】 pH值分別為1.2、3.05.0、6.87.5和水。 與美國(guó)作法有所不同：美國(guó)統(tǒng)一采用1.0、4.5、6.8和水。,體外溶出曲線(xiàn)比較的

26、具體操作,57,PPT學(xué)習(xí)交流,以上pH值的選擇依據(jù)： (1) 以pKa值3.0為界判斷酸堿性 。 (2) 如該藥物pKa1.0值未能涵蓋于以上各pH值中，建議增加pKa1.0值溶出曲線(xiàn)的測(cè)定，以更好地把握該制劑的溶出特性。日本橙皮書(shū)中的一些特例。 (3) 無(wú)論何種制劑都不建議采用pH8.0以上的介質(zhì)進(jìn)行表達(dá)；如確有必要，應(yīng)提供充足理由。FDA公布的溶出度數(shù)據(jù)庫(kù)中，“阿維A膠囊”采用pH9.6溶出介質(zhì)特例。,體外溶出曲線(xiàn)比較的具體操作,58,PPT學(xué)習(xí)交流,溶出介質(zhì)配制方法： (1) 各國(guó)不盡相同、建議根據(jù)原研制劑生產(chǎn)廠商的國(guó)別而定。詳細(xì)配制方法請(qǐng)參閱本人撰寫(xiě)的文章。 (2) 表面活性劑加入時(shí)

27、，一定采用煮沸法配制，絕對(duì)不要采用超聲法（鹽的溶解方式亦如此）。 (3) 離子濃度越低、樣品越不易溶出，則要求越高！ (4) 試驗(yàn)前應(yīng)首先進(jìn)行原料藥在各pH值溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性考察，以確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確測(cè)定。在日本橙皮書(shū)中，就羅列了該藥物在各種溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。,體外溶出曲線(xiàn)比較的具體操作,59,PPT學(xué)習(xí)交流,對(duì)原研制劑的剖析： 普通制劑與腸溶制劑可為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止；緩控釋制劑可為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)。當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)90%（緩控釋制劑為85%）以上、

28、且差值在5%以?xún)?nèi)時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。 在酸性介質(zhì)中最長(zhǎng)測(cè)定時(shí)間為2小時(shí)，在其他各pH值介質(zhì)中普通制劑為6小時(shí)，緩控釋制劑為24小時(shí)。,體外溶出曲線(xiàn)比較的具體操作,60,PPT學(xué)習(xí)交流,對(duì)原研制劑的剖析： 片劑：槳板法/50轉(zhuǎn)起始。 膠囊劑：轉(zhuǎn)籃法/50轉(zhuǎn)或槳板法/50轉(zhuǎn)（加沉降藍(lán)）起始。 不建議采用小杯法，一律采用900ml或1000ml。 如樣品濃度過(guò)低，可采用加大進(jìn)樣量至50l、100l，甚至200l。,體外溶出曲線(xiàn)比較的具體操作,61,PPT學(xué)習(xí)交流,漏漕條件的定義：溶出介質(zhì)體積要大于溶解藥物主成分（該量為制劑最大規(guī)格量）所需體積的至少3倍量，以保證藥物溶出不受其溶解性的顯著影響。 該

29、理念的推出，是美國(guó)學(xué)者在最初建立溶出度試驗(yàn)方法時(shí)，斟酌確定溶出杯體積時(shí)所推出的一個(gè)概念，從當(dāng)時(shí)所研究的藥物出發(fā)，針對(duì)該理念，1000ml的溶出杯可基本滿(mǎn)足大部分藥物。,漏槽條件對(duì)溶出度試驗(yàn)的意義,62,PPT學(xué)習(xí)交流,現(xiàn)今，溶出介質(zhì)體積已固定、通常選用9001000ml。以此為出發(fā)點(diǎn)，如根據(jù)某藥物在某溶出介質(zhì)中的溶解度值來(lái)推算采用“何種溶出介質(zhì)”或“添加多少濃度的表面活性劑”，將完全無(wú)視“藥物制劑”的作用！ 將“藥劑可以改善藥物的水難溶性”這一至關(guān)重要的理念完全擯棄了！所以，該理念在現(xiàn)今溶出度試驗(yàn)應(yīng)用中已基本無(wú)用武之地。,漏槽條件對(duì)溶出度試驗(yàn)的意義,63,PPT學(xué)習(xí)交流,講述如何測(cè)定溶解度（日

30、本橙皮書(shū)中收載）。 由測(cè)定數(shù)據(jù)推算出該制劑是否為“pH值依賴(lài)型制劑”，從而來(lái)指導(dǎo)自己的制劑研發(fā)與溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的擬定。 絕非用該數(shù)據(jù)來(lái)推導(dǎo)溶出度試驗(yàn)用體積和溶出介質(zhì)中添加的表面活性劑濃度！,溶 解 度 的 測(cè) 定 意 義,64,PPT學(xué)習(xí)交流,對(duì)原研制劑的剖析： 在某溶出介質(zhì)中最終溶出量未達(dá)要求、無(wú)法進(jìn)行比較時(shí) 精密度差、必須提高精密度以使數(shù)據(jù)更具代表性時(shí) 轉(zhuǎn)速：增加至75100轉(zhuǎn)。 加入表面活性劑：濃度以0.01(w/v)為起點(diǎn)、按照1、2、5級(jí)別逐步增加，不建議采用3.0%以上濃度。 有機(jī)溶劑：對(duì)比剖析時(shí)可加入，但最終擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)決不允許添加。 闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫-80的優(yōu)

31、缺點(diǎn),體外溶出曲線(xiàn)比較的具體操作,65,PPT學(xué)習(xí)交流,裝置：槳板法 轉(zhuǎn)速：100轉(zhuǎn) 加入表面活性劑：3.0%濃度 結(jié)果：仍難以達(dá)到一定時(shí)間點(diǎn)85%以上溶出量。 論斷：對(duì)于創(chuàng)新藥、謹(jǐn)慎考慮，酌情申報(bào)！,體外溶出試驗(yàn)參數(shù)的“極端條件”,66,PPT學(xué)習(xí)交流,原研制劑曲線(xiàn)類(lèi)型 無(wú)需采用f1和f2因子比較。仿制制劑在15分鐘內(nèi)平均溶出率也達(dá)85%以上；或是15分鐘時(shí)，試驗(yàn)制劑與參比制劑平均溶出率的差在15%范圍內(nèi)。,體外溶出曲線(xiàn)比較的具體操作,67,PPT學(xué)習(xí)交流,原研制劑曲線(xiàn)類(lèi)型 采用f2因子比較時(shí)，比較15、30和45分鐘三個(gè)時(shí)間點(diǎn)。 對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為60和85兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均

32、溶出量差均在15%范圍內(nèi)； 采用f1和f2因子比較法。,體外溶出曲線(xiàn)比較的具體操作,68,PPT學(xué)習(xí)交流,F1 因 子 計(jì) 算 公 式,Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。,69,PPT學(xué)習(xí)交流,F2 因 子 計(jì) 算 公 式,Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。 n對(duì)于計(jì)算結(jié)果的貢獻(xiàn)尤甚！,70,PPT學(xué)習(xí)交流,F2 因 子比較時(shí)間點(diǎn)的確定 溶出量在85%（緩控釋制劑80%）以上的時(shí)間點(diǎn)僅能選取一個(gè)。 普通速釋制劑選取45個(gè)、緩控釋制劑選取46個(gè)時(shí)間點(diǎn)。因 f2因子計(jì)算結(jié)果有依賴(lài)于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性。 以上各時(shí)間點(diǎn)溶出量間隔盡可能相近，這也是之前取樣時(shí)

33、間點(diǎn)較為密集的原因所在。,體外溶出曲線(xiàn)比較的具體操作,71,PPT學(xué)習(xí)交流,對(duì)于所選時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定（精密度的代表性）： 以上所選用的第一時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò)20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)均應(yīng)不得過(guò)10%。 若不符合，應(yīng)從儀器適用性予以考慮解決，如增加轉(zhuǎn)速或增加表面活性劑濃度，直至滿(mǎn)足精密度要求。 對(duì)于本身變異性較大的品種，n可增至1218。 如各時(shí)間點(diǎn)變異系數(shù)超出規(guī)定，說(shuō)明制劑工藝/處方篩選尚待優(yōu)化、工藝尚未穩(wěn)定。,體外溶出曲線(xiàn)比較的具體操作,72,PPT學(xué)習(xí)交流, f1因子應(yīng)介于015；f2因子應(yīng)至少大于50（65）。 ,體外溶出曲線(xiàn)比較的具體操作,

34、若直觀估計(jì)，各時(shí)間點(diǎn)差異在10%或5%以?xún)?nèi)，則可基本斷定2因子大于50或大于65。,73,PPT學(xué)習(xí)交流,體外溶出曲線(xiàn)比對(duì)的附加要求, 還要有添加酶液溶出介質(zhì)的研究。 尤其要注意原研制劑的延遲釋放現(xiàn)象、會(huì)導(dǎo)致BE試驗(yàn)中 的tmax不一致。 日本 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，還要增加100或200 轉(zhuǎn)比較研究；腸溶制劑還要增加pH6.0溶出介質(zhì)稀釋5倍后的比對(duì)研究。 美國(guó) 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，別增加5%、20%和 40%有機(jī)溶劑溶出介質(zhì)的測(cè)定。 皆是為防止劑量?jī)A斜（dose-dumping）！,74,PPT學(xué)習(xí)交流,某一原研制劑 添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線(xiàn),75,PPT學(xué)習(xí)交流,某一仿制制

35、劑 添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線(xiàn),紅色為原研制劑；藍(lán)色為仿制制劑,76,PPT學(xué)習(xí)交流,(1-1) 投樣方式（槳板法） 采用每間隔固定時(shí)間（如30秒）投樣。 (1-2) 濾頭/針筒的取用 建議采用“1個(gè)濾頭/1個(gè)取樣針筒方式”進(jìn)行多樣品抽取。第1份樣品抽取1020ml后，過(guò)濾使濾膜吸附飽和，并將濾液沿溶出杯壁緩慢注回，再抽取所需體積（如HPLC法、12ml即可）即可，其后所有樣品無(wú)需再棄去初濾液，直接收集。,如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品,77,PPT學(xué)習(xí)交流,(2) 盡可能采用HPLC法。一者可排除輔料/薄膜衣/腸溶衣/膠囊殼等易對(duì)紫外測(cè)定產(chǎn)生干擾的情況；二者，由于線(xiàn)性范圍寬，樣

36、品均可直接進(jìn)樣測(cè)定，省略了紫外測(cè)定要求吸收度值在0.200.80間、樣品需稀釋的繁瑣步驟，大大提高了工作效率。,如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品,78,PPT學(xué)習(xí)交流,(3-1) 采用短色譜柱 市售有25cm長(zhǎng)、粒徑510m的短分析柱、 (3-2) 提高流動(dòng)相中有機(jī)相比例。如此，雖然有雜質(zhì)與主成分未能分離的擔(dān)憂(yōu)，但考慮到樣品已被稀釋1000倍（溶出介質(zhì)體積通常為9001000ml），在此條件下，存在的微量雜質(zhì)響應(yīng)值已微乎其微，即便有所表現(xiàn)，其影響對(duì)于結(jié)果而言亦是完全在誤差范圍之內(nèi)，可忽略不計(jì)。,如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品,79,PPT學(xué)習(xí)交流,(4) 柱溫升高至405

37、0。色譜柱最高承受溫度為80，在60以下操作沒(méi)有問(wèn)題。 (5) 流速亦可根據(jù)柱壓提高至1.52.0ml/min。 (6) 進(jìn)樣量可依據(jù)對(duì)照品溶液的精密度予以靈活調(diào)節(jié)。100l500l皆可。且對(duì)于小規(guī)格制劑，為提高精密度，縮短保留時(shí)間，使色譜峰“變細(xì)變尖（銳）”更為重要。采用10%溶出量驗(yàn)證精密度。,如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品,80,PPT學(xué)習(xí)交流,(7) HPLC法測(cè)定時(shí)取樣量12ml即可。對(duì)于小規(guī)格難溶性藥物，可考慮取出后無(wú)需過(guò)濾，直接置于液相小瓶、放置0.5小時(shí)后進(jìn)樣即可。 因?yàn)樵谌狱c(diǎn)位置處，吸取這么小體積攜帶出輔料的可能性極小，即便有少量存在，靜置后使其沉淀，就不會(huì)影響

38、到測(cè)定，更不會(huì)堵塞色譜柱。 這樣，還可省略去溶出量累積計(jì)算的繁瑣以及過(guò)濾時(shí)濾膜吸附的擔(dān)憂(yōu)，起到“一舉多得、事半功倍”的效果！,如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品,81,PPT學(xué)習(xí)交流,(8) 波長(zhǎng)可根據(jù)峰面積，酌情選取末端吸收或非最大吸收波長(zhǎng)（詳細(xì)講述）。 (9) 如采用超高速液相測(cè)定，效果自然更好！但由于色譜柱粒徑較小，樣品液若不過(guò)濾，恐堵塞色譜柱，建議試驗(yàn)時(shí)驗(yàn)證后予以酌情考慮。,如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品,82,PPT學(xué)習(xí)交流,(10)現(xiàn)今市場(chǎng)上主流品牌色譜儀皆已具有數(shù)據(jù)批量處理功能和打印功能（多張圖譜結(jié)果打印在一張紙上），將這些功能掌握后一次性編輯好模板，便可大大

39、提高工作效率。 本人曾在20分鐘內(nèi)完成200個(gè)樣品的數(shù)據(jù)處理（得到溶出量），每一溶出量數(shù)據(jù)直接從軟件中拷貝出、粘貼至Excel軟件中、畫(huà)出溶出曲線(xiàn)圖的全部過(guò)程。 (11) 如何進(jìn)行累積計(jì)算，演示Excel軟件具體實(shí)例。,如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品,83,PPT學(xué)習(xí)交流,“日本薬品品質(zhì)再評(píng)価工程” 針對(duì)的藥物類(lèi)型 主要應(yīng)用于生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)里的 和 類(lèi)藥物。這些類(lèi)型的藥物目前又多是較為熱門(mén)的藥物：如心血管類(lèi)、抗高血壓、高血脂類(lèi)。截止2010年2月底、完成了586個(gè)品種的溶出度校準(zhǔn)曲線(xiàn)繪制工作。 本人已將這些品種編譯完成，交給了國(guó)家藥品審評(píng)中心，現(xiàn)已作為內(nèi)部評(píng)審資料參照用。本年度

40、藥品審評(píng)論壇第二期首次登載了4個(gè)品種。,84,PPT學(xué)習(xí)交流,“日本薬品品質(zhì)再評(píng)価工程”的流程 一年34次，一次2030個(gè)品種，每次結(jié)束后有專(zhuān)門(mén)的書(shū)籍出版。 原創(chuàng)廠先行測(cè)定本廠產(chǎn)品多條溶出曲線(xiàn)，報(bào)送給國(guó)家；經(jīng)專(zhuān)家與該企業(yè)協(xié)商溝通后確定并予以公布“標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線(xiàn)” 。 仿制廠家根據(jù)該“曲線(xiàn)”，測(cè)定本廠品種，并將資料報(bào)送，一致則通過(guò)；如不一致將給一定的時(shí)間進(jìn)行制劑工藝的改進(jìn)。 仍未果、文號(hào)撤銷(xiāo)！,85,PPT學(xué)習(xí)交流,伴隨“日本薬品品質(zhì)再評(píng)価工程”應(yīng)運(yùn)而生的 日本橙皮書(shū) 列舉實(shí)例看差距！,86,PPT學(xué)習(xí)交流,87,PPT學(xué)習(xí)交流,卡馬西平片的四條溶出曲線(xiàn),槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和

41、30分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定，限度分別為不得過(guò)60%和不得少于70%。,2005和2010年版藥典：槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、65,公布標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)的意義,88,PPT學(xué)習(xí)交流,尼群地平片的四條溶出曲線(xiàn),槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15的吐溫-80），45分鐘，限度均為70%,2005和2010年版藥典：槳板法、100轉(zhuǎn)、0.1mol/L 鹽酸溶液-乙醇(70:30) 900ml，60分鐘，75%,89,PPT學(xué)習(xí)交流,法莫替丁片的四條溶出曲線(xiàn),“錯(cuò)落有致”與“溶解度”相一致,闡述仿制藥意義！,90,PPT學(xué)習(xí)交流,奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線(xiàn),pH4

42、.06.0間的研究國(guó)內(nèi)幾乎無(wú)人去做！國(guó)產(chǎn)腸溶衣缺陷所在。 延遲釋放請(qǐng)注意！,91,PPT學(xué)習(xí)交流,茶 堿 緩 釋 片,槳板法、50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中,92,PPT學(xué)習(xí)交流,硝 苯 地 平 緩 釋 片,93,PPT學(xué)習(xí)交流,日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程所帶來(lái)的意義與影響 極大地促進(jìn)了日本制藥行業(yè)對(duì)制劑工藝的全面深入研究 許多企業(yè)均以有多少個(gè)品種被列入?yún)⒈戎苿?、收載于橙皮書(shū)而引以為豪， 該項(xiàng)工程的實(shí)施對(duì)中小企業(yè)帶來(lái)了很大的沖擊和觸動(dòng)。 消除日本藥學(xué)人士對(duì)仿制藥品質(zhì)的偏見(jiàn)。,94,PPT學(xué)習(xí)交流,定價(jià)原則 參比制劑廠家定價(jià)可略高。 溶出儀的市場(chǎng)需求非常旺盛。 企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照四條溶出曲線(xiàn)要求 制劑專(zhuān)業(yè)人

43、才供不應(yīng)求，是企業(yè)的“頂梁柱”；也拉動(dòng)了藥用輔料、制藥機(jī)械設(shè)備等行業(yè)的發(fā)展。,95,PPT學(xué)習(xí)交流,從國(guó)家的角度，大力提倡市場(chǎng)應(yīng)以技術(shù)取勝，一方面在鼓勵(lì)仿制、降低藥價(jià)、降低國(guó)民醫(yī)療費(fèi)用的的同時(shí)，又不降低藥品品質(zhì)，從而使廣大民眾得以受益，獲得了高品質(zhì)的藥品，這也自然而然地形成了一個(gè)長(zhǎng)期的良性循環(huán)！另外，隨著步入老年化社會(huì)，更具有應(yīng)用價(jià)值！,96,PPT學(xué)習(xí)交流,日本的仿制藥申報(bào)規(guī)定與其后的質(zhì)量控制 第一步：生產(chǎn)規(guī)模不小于10萬(wàn)單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10（評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)樣品符合這一點(diǎn)）。 第二步：四條溶出曲線(xiàn)與原研制劑（或公布出來(lái)）一致。如不一致，根據(jù)不一致的pH值，有針對(duì)性地選取BE試驗(yàn)受試者

44、。（故日本橙皮書(shū)中極個(gè)別品種有兩套“標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線(xiàn)”） 第三步：上市后的產(chǎn)品抽查采用多條溶出曲線(xiàn)評(píng)價(jià)。 【這樣就起到了事半功倍、一針見(jiàn)血的監(jiān)管效果】,97,PPT學(xué)習(xí)交流,“第三條規(guī)定”所帶來(lái)的震撼力！ 嚴(yán)格控制生產(chǎn)工藝，每批樣品均要保持均一與穩(wěn)定。 批間差異評(píng)價(jià)：規(guī)定2因子至少大于65。 最終導(dǎo)致“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（簡(jiǎn)稱(chēng)QbD ）” 理念形成！ 該規(guī)定如同“緊箍咒”，對(duì)企業(yè)生產(chǎn)提出了更高、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)囊?！因溶出曲線(xiàn)自該樣品合法誕生之日起，便開(kāi)始伴隨，其必須保持恒定性與穩(wěn)定性?。ㄖv述案例）,98,PPT學(xué)習(xí)交流,“撬動(dòng)”了整個(gè)日本制藥行業(yè)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展!,對(duì)固體制劑溶出度的深入研究和嚴(yán)格要求

45、,猶如“四兩撥千斤”,99,PPT學(xué)習(xí)交流,美國(guó)FDA/CDER屬下的仿制藥辦公室里的生物等效部，為提高仿制藥的內(nèi)在品質(zhì)、強(qiáng)化檢測(cè)的各項(xiàng)規(guī)范，也采取額同樣的做法，規(guī)定了一個(gè)最能反映內(nèi)在品質(zhì)的溶出介質(zhì)。其出發(fā)點(diǎn)與日本是完全一致的！該工作從2004年初開(kāi)始，每季度更新一次。（by the Division of Bioequivalence, Office of Generic Drugs. ） 網(wǎng)址：,100,PPT學(xué)習(xí)交流,溶出度技術(shù)應(yīng)用（二）,通過(guò)對(duì)產(chǎn)品溶出曲線(xiàn)的測(cè)定，可以評(píng)價(jià)出生產(chǎn)工藝過(guò)程是否予以了嚴(yán)格控制；還可通過(guò)批間/批內(nèi)樣品溶出曲線(xiàn)的比較，考察和辨明這些樣品內(nèi)在質(zhì)量是否有所改變。,對(duì)

46、于生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性、 批間/批內(nèi)樣品內(nèi)在質(zhì)量均一性的評(píng)價(jià),101,PPT學(xué)習(xí)交流,溶出度技術(shù)應(yīng)用（三）,目前、仿制藥市場(chǎng)蓬勃發(fā)展、方興未艾，同一產(chǎn)品皆有眾多廠家生產(chǎn)。針對(duì)這些產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)的差異，亦可通過(guò)相互間溶出曲線(xiàn)的測(cè)定和比較予以揭示和判斷，因?yàn)槊恳划a(chǎn)品皆采用BE/BA試驗(yàn)來(lái)予以評(píng)價(jià)是不現(xiàn)實(shí)的！,對(duì)于不同來(lái)源同一制劑產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)的評(píng)價(jià),102,PPT學(xué)習(xí)交流,溶出度技術(shù)應(yīng)用（四）,在以上各方面、亦可通過(guò)測(cè)定和比較溶出曲線(xiàn)來(lái)判斷流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內(nèi)樣品、市場(chǎng)監(jiān)督樣品內(nèi)在品質(zhì)是否發(fā)生變化。 簡(jiǎn)述日本國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)的市場(chǎng)監(jiān)督作法。,用于流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內(nèi)樣品、 市場(chǎng)監(jiān)督樣品內(nèi)在品質(zhì)的評(píng)價(jià),103

47、,PPT學(xué)習(xí)交流,溶出度技術(shù)應(yīng)用（五）,體外溶出度試驗(yàn)還有助于對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)，特別是對(duì)治療窗（亦稱(chēng)“治療指數(shù)”）狹窄藥物的突釋等方面的一些指示作用。 例如：具體講述今年評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)海南省所負(fù)責(zé)品種 氨茶堿片情況。,對(duì)于“治療窗狹窄”藥物的評(píng)價(jià),104,PPT學(xué)習(xí)交流,“治療窗窄”的藥物清單 鹽酸阿普林定、鹽酸異丙腎上腺素、炔雌醇、乙琥胺、卡馬西平、硫酸奎尼丁、硫酸胍乙啶、鹽酸克林霉素、氯硝西泮、鹽酸可樂(lè)定、洋地黃毒苷、環(huán)孢素、地高辛、磷酸丙吡胺、唑尼沙胺、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯、丙戊酸（鈉）、苯妥英、苯巴比妥、鹽酸哌唑嗪、撲米酮、鹽酸普魯卡因胺、甲氨蝶呤、碳酸鋰、華法林（鈉）、

48、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齊特、茶堿、二羥丙茶堿、氨茶堿、膽茶堿、硫酸奧西那林、米諾地爾、雙丙戊酸鈉。,105,PPT學(xué)習(xí)交流,溶出度技術(shù)應(yīng)用（六）,溶出曲線(xiàn)與原研制劑相差甚遠(yuǎn)，從而證明其為假藥。 處方工藝中加入表面活性劑，使其迅速溶出，為使“按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)時(shí)”溶出度合格。,對(duì)于“專(zhuān)業(yè)造假”的甄別,106,PPT學(xué)習(xí)交流,不同“弧度”的多條特定溶出曲線(xiàn)現(xiàn)已成為“剖析”和“肢解”固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的一種手段、一種外在的表象與投影！,107,PPT學(xué)習(xí)交流,溶出度技術(shù)應(yīng)用（七）,(1) 對(duì)于速釋制劑仿制藥的研發(fā)： 當(dāng)原料藥屬于BCS分類(lèi)系統(tǒng)第一類(lèi)藥物時(shí)，原研制劑與仿制制

49、劑皆能在多種溶出介質(zhì)中15分鐘溶出量達(dá)85%以上。 (2) 在既有大規(guī)格基礎(chǔ)上、增加小規(guī)格制劑： 處方/制劑工藝基本不變，體外溶出曲線(xiàn)一致時(shí)，則可減免BE試驗(yàn)。反之不可、還應(yīng)進(jìn)行BE試驗(yàn)。,對(duì)于申請(qǐng)豁免生物等效性 (BE) 試驗(yàn)的作用,108,PPT學(xué)習(xí)交流,“生物藥劑學(xué)（簡(jiǎn)稱(chēng)BCS）分類(lèi)系統(tǒng)” 第一類(lèi)藥物：高溶解性 高滲透性 第二類(lèi)藥物：低溶解性 高滲透性 第三類(lèi)藥物：高溶解性 低滲透性 第四類(lèi)藥物：低溶解性 低滲透性 高溶解性藥物：最高劑量規(guī)格的制劑能在pH值1.08.0的250ml或更少體積的水溶液中溶解的藥物。 高滲透性藥物：是指絕對(duì)生物利用度超過(guò)90%的藥物。 （闡述溶出度試驗(yàn)與四種

50、藥物的關(guān)系、研發(fā)的重點(diǎn)）,109,PPT學(xué)習(xí)交流,申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)的其他條件 除滿(mǎn)足以上條件外，還應(yīng)滿(mǎn)足： (1) 該制劑中的輔料量與主藥量相比，不能過(guò)大； (2) 且輔料中不能加入表面活性劑； (3) 活性成分應(yīng)為寬治療指數(shù)藥物； (4) 同一制劑不同規(guī)格的速釋制劑。 洛索洛芬鈉片就是一個(gè)很好的例證！,110,PPT學(xué)習(xí)交流,延伸至 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中如何擬定溶出度試驗(yàn)條件 采用何裝置與溶出介質(zhì)體積 ？ 片劑 首選 槳板法/50轉(zhuǎn) 膠囊劑 首選 轉(zhuǎn)藍(lán)法/50轉(zhuǎn)，如體積過(guò)大或粉末過(guò)多堵塞網(wǎng)孔，可改為槳板法/50轉(zhuǎn)、加沉降藍(lán)。 溶出介質(zhì)體積統(tǒng)一采用900ml1000ml。 強(qiáng)烈不建議采用小杯法。,

51、111,PPT學(xué)習(xí)交流,延伸至 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)采用何介質(zhì)？ (1) 在該介質(zhì)中最終溶出量應(yīng)達(dá)85%以上。 (2) 在體內(nèi)吸收部位的生理pH值。 (3) 建立起體內(nèi)外相關(guān)性的那個(gè)介質(zhì)。 (4) 最有區(qū)分力的介質(zhì)（對(duì)于來(lái)源不同的同一制劑）。 (5) 最能反映工藝變化、偏差的那個(gè)介質(zhì)（用于處方變更、生產(chǎn)場(chǎng)地的變更、工藝中關(guān)鍵參數(shù)的控制，即現(xiàn)在最耳熟能詳?shù)腝bD理念） (6) 最難溶的、即四條曲線(xiàn)中最低的介質(zhì) （用于內(nèi)控）。,112,PPT學(xué)習(xí)交流,延伸至 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)采用何介質(zhì)？ 美國(guó) 傾向于不用水，因受pH值影響！ 日本 傾向于用水。 為環(huán)保、節(jié)能、清潔，便于清洗！,113,PPT學(xué)習(xí)交流,延伸至

52、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)與限度如何擬定？ 對(duì)于速釋制劑 以第一次出現(xiàn)溶出量均在85%以上的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，且該兩點(diǎn)溶出量差值在5%以?xún)?nèi)時(shí)，取前一個(gè)時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)的溶出量減去15%作為溶出限度，即得！ 國(guó)外已開(kāi)始有兩點(diǎn)法控制。對(duì)于治療窗狹窄藥物 / 難溶性藥物 / 需要緩慢釋放等的藥物。增加前一時(shí)間點(diǎn)溶出度范圍的要求！,114,PPT學(xué)習(xí)交流,延伸至 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)與限度如何擬定？ 對(duì)于緩控釋制劑 溶出度應(yīng)至少設(shè)定三個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)。第一點(diǎn)是為避免“突釋”，故應(yīng)設(shè)定為試驗(yàn)12小時(shí)后或溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量2030%時(shí)間點(diǎn)； 第二點(diǎn)是為考察藥品溶出特性，該限度應(yīng)設(shè)定在溶出量約50%時(shí)間點(diǎn)； 最后一點(diǎn)是為確保藥物（幾乎）定量釋放，通常為藥物溶出量超過(guò)80%時(shí)間點(diǎn)。 任何一點(diǎn)的擬定范圍建議勿超過(guò)標(biāo)示含量的20%，且各點(diǎn)溶出限度交叉范圍建議勿超過(guò)10%，除非體內(nèi)特征能夠顯示出相應(yīng)的重現(xiàn)性和可接受性。,115,PPT學(xué)習(xí)交流,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中何時(shí)可不擬定溶出度、 而僅采用崩解時(shí)限來(lái)控制？ 對(duì)于可豁免生物等效性試驗(yàn)的制劑，則可僅制訂崩解時(shí)限。,116,PPT學(xué)習(xí)交流,國(guó)內(nèi)前些年現(xiàn)狀,117,