1、,貝伐珠單抗抗血管生成控制腫瘤機制,2,內(nèi)容,抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素 貝伐珠單抗精準(zhǔn)地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤 貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制,抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素,4,在多個腫瘤類型中，血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動因素1,腫瘤直徑2mm時，其存活與生長需要獨立的血液供應(yīng) 14 腫瘤血管生產(chǎn)，為腫瘤細(xì)胞提供血氧，使腫瘤不斷發(fā)展、轉(zhuǎn)移,1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC

2、 Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1990,腫瘤,血管,促血管生成因子生成,提供給養(yǎng),影響臨床療效的重要原因之一是腫瘤組織血管異常,腫瘤內(nèi)血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常,1. Jain, et al. Nat Med 2001; 2. Carmeliet, et al. Nat Rev Drug Discov 2011; 3. Rakesh K. Jain, Science 7 January 2005: Vol. 30

3、7 no. 5706 pp. 58-62 DOI: 10.1126/science.1104819,腫瘤內(nèi)血管壁的細(xì)胞功能異常1,2,有效藥物無法到達(dá)腫瘤組織 胸腹水生成，影響生活質(zhì)量,6,血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素是VEGF和其受體的相互作用15， 高VEGF水平與不佳的臨床預(yù)后相關(guān)619,1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries,

4、et al. Science 1992; 6. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002，1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev

5、 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 5. Kaya, et al. Respir Med 2004; 6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. OByrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer(Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia

6、, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997,VEGF,VEGF受體,促進(jìn)現(xiàn)有內(nèi)皮細(xì)胞的存活1,2,68,有助于血管異?；?,2,6,7,9,刺激新血管生長1,2,68,10,增加血管通透性11,12,7,內(nèi)容,抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素 貝伐珠單抗精準(zhǔn)地靶向于VEGF，通過多種作用

7、控制腫瘤 貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制,8,貝伐珠單抗精準(zhǔn)靶向VEGF，抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤1,2,貝伐珠單抗,VEGF 受體,VEGF,1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC50002

8、9271.pdf,貝伐珠單抗阻止VEGF與受體的結(jié)合 1,2 貝伐珠單抗的清除半衰期長（約20天），有助于持續(xù)控制腫瘤3,9,對比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用能提高療效120,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007;

9、7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002;

10、15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009,現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的 退化13,抑制 新血管的生長13,8,改善現(xiàn)存血管系統(tǒng)的 抗通透性1113,現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化,貝伐珠單抗導(dǎo)致現(xiàn)有

11、腫瘤血管系統(tǒng)的退化12,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Hu, et al. Am J Pathol 2002,11,無貝伐珠單抗,有貝伐珠單抗,12,臨床前證據(jù) 1: 治療開始時加入抗VEGF抗體的非常重要1,抗VEGF治療后，給藥48小時內(nèi)，腫瘤血管密度明顯降低 1,1. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009,Figure reprinted with permission from OConnor JP, et al. Clin Cancer Res 2009;15:667482, Figur

12、e 1B,人結(jié)直腸癌移植瘤模型中，進(jìn)行抗VEGF抗體G6-31治療，采用微型計算機血管造影評估體外腫瘤血管系統(tǒng),13,I期臨床研究證據(jù): 減少腫瘤血流與體積1,1. Willett, et al. Nat Med 2004,貝伐珠單抗使腫瘤血流減少4044%，腫瘤血管體積減少1639% 1例患者在貝伐珠單抗治療后12天行乙狀結(jié)腸鏡檢，顯示腫瘤縮小30%,實線表示顯著減少(p0.05) Figure reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Willett, et al. Nat Med;10(2):1457, copyrigh

13、t 2004,6例原發(fā)性局部晚期直腸腺癌患者，接受5mg/kg貝伐珠單抗治療，2周后接受貝伐珠單抗聯(lián)合5-FU及外照射放療；治療完成7周后進(jìn)行手術(shù),抑制新生血管,15,貝伐珠單抗抑制新血管生長12，持續(xù)控制腫瘤生長37,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008，3Blazer, et al. JCO 2008; 4. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6

14、. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 7. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008,無貝伐珠單抗,有貝伐珠單抗,應(yīng)用VEGF 抑制劑（1天）,應(yīng)用VEGF抑制劑（2天）,應(yīng)用VEGF抑制劑（7天）,基 線,持續(xù)使用VEGF抑制劑，能持續(xù)控制腫瘤血管,改善現(xiàn)存血管系統(tǒng)的通透性,18,降低現(xiàn)存血管通透性，進(jìn)行抗腫瘤作用1,2,血管直徑降低4,組織間隙 液壓下降13,1. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 3. Tobelem. Targ

15、 Oncol 2007; 4. Yuan, et al. PNAS USA 1996; 5. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 6. Prager, et al. Mol Oncol 2010,有效藥物到達(dá) 腫瘤組織,松散的血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)變得緊密,19,臨床前證據(jù) 1: 接受貝伐珠單抗治療后，血管通透性下降1，腫瘤內(nèi)有效藥物濃度增加2、3,1. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 2. Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147. 3. Wildiers H et al. Br J Ca

16、ncer. 2003;88:1979-1986.,暴露于腫瘤VEGF中的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，接受貝伐珠單抗治療后，滲透率顯著下降1,*p0.05,存在乳腺癌細(xì)胞株(MDA-MB231)的VEGF時，貝伐珠單抗降低血管滲通性1,貝伐珠單抗治療后，腫瘤內(nèi)CPT-11濃度增加46% 2,3,20,對比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用能提高療效120,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz,

17、 et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs

18、 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J S

19、urg Res 2009,現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的 退化13,抑制 新血管的生長13,8,對現(xiàn)存血管系統(tǒng)的 抗通透性1113,腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)正常,腫瘤組織血管功能正常,21,內(nèi)容,抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素 貝伐珠單抗精準(zhǔn)地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤 貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制,22,持續(xù)使用貝伐珠單抗抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤13,一線并持續(xù)抑制VEGF是轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的重要治療策略16,1. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 2. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010; 3. Gro

20、they, et al. JCO 2008; 4. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 5. Mancuso, et al. J Clin Invest 2006; 6. Vosseler, et al. Cancer Res 2005,貝伐珠單抗一線治療： 獲得腫瘤控制,貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用： 維持腫瘤控制,23,VEGF在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過程中持續(xù)表達(dá)15,腫瘤發(fā)展過程中，VEGF持續(xù)表達(dá)，甚至在出現(xiàn)次要通路時2,3,6,7,VEGF,VEGF bFGF TGF-1,VEGF bFGF TGF-1 PLGF,VEGF bFGF TGF-1 PLGF P

21、D-ECGF,VEGF bFGF TGF-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin,VEGF持續(xù)表達(dá)3,1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles 9. Mukhopadhyay, Datta. Semin Cancer Biol 2004,24,不同于直接作用于腫瘤組織的藥物，貝伐珠單抗作用于腫瘤微環(huán)境，較少出現(xiàn)獲得性耐藥1,1。Robert S

22、Kerbel, carcinogenesis vol.21 No.3 pp505-515.2000； 2.Luis A. Diaz Jr， Nature 11219， 3. Sandra Misale, Nature 11156； 4 Wilkins; 2005; 5. Mukhopadhyay, Datta. Semin Cancer Biol 2004,作用于腫瘤細(xì)胞： 基因不穩(wěn)定，持續(xù)使用EGFR抑制劑5-6月后使KRAS狀態(tài)發(fā)生改變2、3,生長因子,EGFR,RAS,RAF,MEK,ERK,PI3K,AKT,mTOR,VEGF遺傳學(xué)穩(wěn)定8、9,其他,血管內(nèi)皮細(xì)胞,VEGF,貝伐珠單抗,

23、作用于腫瘤微環(huán)境： VEGF基因穩(wěn)定4、5,臨床前證據(jù): 使用貝伐珠單抗持續(xù)抑制血管生成，腫瘤得到長期控制1,與對照組相比，使用抗VEGF治療持續(xù)時間長，腫瘤抑制和生存期的顯著延長,25,1. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010,Figures reprinted with permission from Bagri A, et al. Clin Cancer Res 2010;16:3887900, Figures 2A and B,小鼠人結(jié)腸癌移植瘤模型1,26,臨床證據(jù)： 持續(xù)使用貝伐珠單抗，獲得顯著臨床療效1,2,NO16966研究中，中位PFS的顯著

24、延長主要見于貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用直至疾病進(jìn)展的患者1,2,1. Saltz, et al. ASCO GI 2007(Abstract); 2. Saltz, et al. JCO 2008,27,隨機III期研究顯示，一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療后維持治療顯著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS1,1. Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.,CAIRO-3研究1,4.1個月,8.5個月,28,觀察性研究和隨機III期研究均證明，進(jìn)展后使用貝伐珠單抗治療仍有顯著生存獲益1-3,在一項非隨機、觀察性研究（BRiTE）中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療mCRC，

25、與疾病進(jìn)展即停用貝伐珠單抗的患者相比，進(jìn)展后繼續(xù)貝伐珠單抗治療者的中位OS更長（分別為31.8個月和19.9個月，HR=0.48, p0.001）1,1. Grothey, et al. JCO 2008; 2. Grothey, et al. ASCO 2007(Abstract and poster)；3。Bennouna J, et al. Lancet Oncol 2012; doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.,期望得到目前正在進(jìn)行的前瞻性III期臨床研究的確認(rèn),TML研究3,貝伐珠單抗抑制血管，持續(xù)治療及跨線治療控制腫瘤得到廣泛應(yīng)用,1, Hurwi

26、tz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Reck, et al. JCO 2009; 5. Gray, et al. JCO 2009; 6. Avastin SmPC 7. Escudier, et al. Lancet 2007; 8. Rini, et al. JCO 2008, 9. Friedman et al. J Clin Oncol 2009; 10. Burger et al ASCO 2010: 11. Perren et al., ESMO 2010

27、12. Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502. 13. Published online November 16, 2012 14. Lopez-Chavez, et al. J Thorac Oncol 2012; 15. Gridelli, et al. Clin Lung Cancer 2011; 16.NCT01250379; 17. NCT01706120; 18.Burger, et al. NEJM 2011,mCRC,mNSCLC,mBC,mRC

28、C,AVF2107g1 OS:+4.7 月 HR=0.66 p0.001,NO 16966 PFS: HR=0.83 p=0.0023,E45993 OS:+3.9月 HR=0.79 p=0.003,E21005 PFS:+5.3 月 HR=0.48 p0.0001,AVOREN7 PFS:+4.8月 HR=0.63 p=0.0001,AVAiL4 PFS: HR=0.75 p=0.003,AVADO6 PFS: HR=0.67 p=0.0002,CALGB 902068 PFS: HR=0.71 p0.0001,BRAIN9 6 月 PFS: 50% vs. 15% in historical controls,rGBM,OC,GOG 21810 PFS:+6.2 月 HR=0.64 p0.0001,ICON