1、肺癌臨床篩查操作要點(diǎn)由于肺癌早期癥狀輕微，大部分患者在就診時(shí)已屬中晚期，因而造成了大量的術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。臨床研究表明，早期肺癌患者綜合治療后，5年生存率可達(dá)6090，故提高肺癌患者生存率的關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。因此，自20世紀(jì)60年代以來(lái)，國(guó)內(nèi)外一直嘗試著通過(guò)篩查來(lái)實(shí)現(xiàn)肺癌早期診斷，從而降低肺癌病死率。但2011年以前多項(xiàng)大規(guī)模的臨床研究都沒(méi)有提供篩查能降低肺癌病死率的依據(jù)（疾病死亡率的明顯下降被公認(rèn)為是篩查能否作為標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目采用的必不可少的依據(jù)。因?yàn)榧膊∷劳雎什槐桓鞣N偏倚因素所影響，可作為判斷篩查措施是否有效的最終結(jié)果），直至NLST研究結(jié)果的公布，才把肺癌篩查提上日程，20

2、12的NCCN指南也首次把肺癌篩查寫(xiě)入指南。以下就肺癌篩查操作要點(diǎn)作一扼要敘述。一、篩查的人群（一）肺癌的危險(xiǎn)因素1、吸煙吸煙是公認(rèn)的肺癌最重要的危險(xiǎn)因素，超過(guò)80的肺癌患者有吸煙史1。吸煙者肺癌的發(fā)生率是非吸煙者的10倍2，并隨吸煙量和吸煙時(shí)間的增加而增高3。盡管女性吸煙率相對(duì)較低，但研究表明，女性吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是男性的19倍4。戒煙5年后肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)下降，其下降程度與吸煙量呈負(fù)相關(guān)，與戒煙時(shí)間呈正相關(guān)5-6；但戒煙后1015年的人群其肺癌發(fā)病率仍然偏高，表明煙草的影響具有長(zhǎng)期效應(yīng)。因此已戒煙，但15年者仍屬于肺癌的危險(xiǎn)人群。 關(guān)于被動(dòng)吸煙（俗稱“二手煙”）與肺癌關(guān)系的報(bào)道始于1981

3、年，之后多項(xiàng)研究都提示了被動(dòng)吸煙會(huì)增加不吸煙患者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。但因?yàn)閮烧咧g的聯(lián)系較弱，且中間的可變因素多，NCCN指南并未把被動(dòng)吸煙作為一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。2、職業(yè)和環(huán)境有害因素的暴露8種被認(rèn)定為肺癌的致癌物質(zhì)包括砷、鉻、石棉、鎳、鎘、鈹、二氧化硅、柴油煙7-10。職業(yè)或家居環(huán)境中氡的暴露也被認(rèn)為與肺癌有關(guān)。 3、癌癥病史或家族肺癌病史既往有癌癥病史的患者發(fā)生新的原發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，如小細(xì)胞肺癌的幸存者，發(fā)生新的原發(fā)腫瘤（特別是非小細(xì)胞肺癌）的風(fēng)險(xiǎn)提高了3.5倍11。特別是對(duì)于之前接受過(guò)胸部放療或烷化劑治療而且繼續(xù)吸煙的腫瘤幸存者，患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。 有多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)：即使在調(diào)整了年齡、性

4、別、吸煙的因素后，直系親屬患有肺癌的人群中，患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)仍然升高12-13。家族中有多個(gè)成員患肺癌或年輕時(shí)就患肺癌的人群，患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。4、肺部疾病史有慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的患者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)升高，盡管其中的聯(lián)系可能與吸煙有很大關(guān)系。但是在調(diào)整之后發(fā)現(xiàn)肺癌與COPD的關(guān)系不能完全歸咎于吸煙，在不吸煙患者中，COPD患者占了肺癌患者的10%14，提示COPD是肺癌的其中一個(gè)危險(xiǎn)因素。被認(rèn)為是肺癌危險(xiǎn)因素的肺部疾病還包括肺纖維化15-16。（二）篩查的人群1、高危人群 年齡在55-74歲且無(wú)癥狀吸煙者，吸煙指數(shù)大于30包年（計(jì)算的方法為每天吸煙的包數(shù)*吸煙的年數(shù)）或戒煙年數(shù)小于15年。此

5、類患者是肺癌篩查的目標(biāo)人群（1類證據(jù)）。年齡大于50歲且無(wú)癥狀吸煙者，吸煙指數(shù)大于20包年加上除被動(dòng)吸煙外的一個(gè)危險(xiǎn)因素，此類高危人群也是肺癌篩查的人群（2B類證據(jù)）。2、中危人群中危人群指年齡大于50歲且無(wú)癥狀吸煙者，吸煙指數(shù)大于20包年或者加上被動(dòng)吸煙這個(gè)因素，而沒(méi)有其他的危險(xiǎn)因素的人群。此類人群并不推薦進(jìn)行肺癌的臨床篩查。（2A類證據(jù)）。3、低危人群 低危人群指年齡小于50歲，吸煙指數(shù)小于20包年的人群，此類人群也不推薦進(jìn)行肺癌的臨床篩查。（2A類證據(jù)）。二、篩查的方法肺癌確診依賴于肺組織學(xué)或痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查。肺癌診斷經(jīng)歷了20世紀(jì)五六十年代胸部X線、痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查，20世紀(jì)70年代中

6、后期各種纖維支氣管鏡、胸腔鏡、縱隔鏡等介入診斷，20世紀(jì)90年代低劑量螺旋CT（LDCT）的發(fā)展歷程。與此相應(yīng)，肺癌的篩查手段主要包括：X線胸片+痰細(xì)胞學(xué)；低劑量螺旋CT及追蹤；分子生物技術(shù)血、痰生物標(biāo)志物；呼出氣揮發(fā)性有機(jī)復(fù)合物監(jiān)測(cè)等診斷技術(shù)。21世紀(jì)初，正電子發(fā)射體層掃描（PET）的問(wèn)世，大大提高了肺癌早期診斷、分期及良惡性結(jié)節(jié)鑒別的準(zhǔn)確性。PET檢查或許是肺癌甚至是全身實(shí)體腫瘤最好的早期診斷方法，但要想用于篩查，還有待經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。作為肺癌常規(guī)篩查的要求：在出現(xiàn)癥狀之前查出癌癥；檢查不伴有明顯的創(chuàng)傷和不良反應(yīng)（ 并發(fā)癥少）；在隨訪過(guò)程中干預(yù)治療可降低癌癥病死率；實(shí)施方便，費(fèi)用合理。作為肺癌

7、主要診斷手段的支氣管鏡檢查，并不適合用于篩查；而熒光纖維支氣管鏡檢查，盡管對(duì)診斷早期中央型肺癌靈敏度高，但特異性僅33%，同樣不適于肺癌篩查。因此，目前實(shí)際開(kāi)展的肺癌篩查主要是胸部放射學(xué)檢查。 X線檢查是經(jīng)典的普查方法，其優(yōu)勢(shì)是經(jīng)濟(jì)實(shí)惠及方便有效，但該檢查對(duì)于1cm以下的病灶難以發(fā)現(xiàn)，即使發(fā)現(xiàn)了也很難定性。20世紀(jì)5080年代，以胸部X線或胸部X線聯(lián)合痰細(xì)胞學(xué)為檢查手段，國(guó)際上進(jìn)行了多項(xiàng)肺癌篩查研究。其中最具權(quán)威性的三個(gè)大樣本隨機(jī)對(duì)照研究分別是Memorial Sloan-Keaefing Study，Johns Hopkins Study和Mayo Lung Project，共29638例受

8、檢者參與。結(jié)果顯示217-18，雖然篩查組的手術(shù)切除率提高，5年生存率得到改善，但死亡率并無(wú)明顯下降。故胸部X線肺癌篩查研究并未得到肯定和延續(xù)。低劑量螺旋CT（low-radiation dose spiral computed tomography, LDCT）是在保證影像診斷質(zhì)量的前提下，最大限度地降低受檢者接受的輻射劑量。低劑量螺旋CT是目前敏感性和特異性最高的肺癌普查手段。受檢者所受X線照射的劑量與普通X片相仿，但準(zhǔn)確性高，可以發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)數(shù)毫米的微小病變，并可通過(guò)更加細(xì)致的靶掃描等手段進(jìn)一步明確性質(zhì)。文獻(xiàn)報(bào)道，CT的非鈣化結(jié)節(jié)的檢出率是X線的10倍，CT檢出的肺癌較X線檢查的肺癌分期更早

9、、直徑更??；CT普查出的肺癌5年生存率較X線普查出的肺癌高；CT檢出的肺癌手術(shù)可切除率明顯高于X線檢出的肺癌，因此，低劑量螺旋CT目前是肺癌普查的首選方法。I-ELCAP、NLST和NELSON試驗(yàn)(Dutch-Belgian randomised lung cancer screening real)是目前世界上最大的LDCT肺癌篩查研究。1992年，美國(guó)早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃(Early Lung Cancer Action Program，ELCAP)啟動(dòng)了在高風(fēng)險(xiǎn)人群(吸煙或有吸煙史)中進(jìn)行LDCT早期肺癌篩查的研究。初步結(jié)果顯示，在檢出的肺癌病例中，85處于臨床I期(即早期肺癌) 19。為

10、了建立廣泛的國(guó)際合作，在EICAP基礎(chǔ)上，聯(lián)合多個(gè)國(guó)家的多個(gè)研究中心，成立了國(guó)際早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃( International Early Lung Cancer Action Program，IELCAP)。19942005年，共發(fā)現(xiàn)484例肺癌，其中412例為臨床I期(85) 20。經(jīng)Kaplan-Meyer法分析，LDCT篩查可使肺癌預(yù)期總10年生存率提高到80(不論臨床分期和接受何種治療)；若及時(shí)手術(shù)(302例在確診后1個(gè)月內(nèi)手術(shù))，預(yù)期總10年生存率高達(dá)92。NLST研究21是始于2002年8月的大型胸部x線和LDCT肺癌篩查隨機(jī)對(duì)照研究，約53500例5574歲城市無(wú)癥狀肺癌高危者

11、參加。胸部x線組和LDCT組死于肺癌的病例數(shù)分別為442例和354例，LDCT篩查使肺癌的死亡率降低了20.3，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NLST是首個(gè)證實(shí)肺癌篩查能降低病死率的隨機(jī)臨床研究，對(duì)肺癌臨床篩查的實(shí)施具有重要的意義。其結(jié)果需要NELSON試驗(yàn)（結(jié)果數(shù)據(jù)尚未公布）的進(jìn)一步證實(shí)。三、篩查的流程1、基線LDCT檢查無(wú)肺部結(jié)節(jié) 推薦每年進(jìn)行1次LDCT檢查，連續(xù)3年，或直到74歲。2、基線LDCT檢查有肺部實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)表一 實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)篩查流程實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)4mm每年進(jìn)行1次LDCT檢查，連續(xù)3年，直到74歲4-6mm6個(gè)月內(nèi)復(fù)查L(zhǎng)DCT結(jié)節(jié)無(wú)增大，12個(gè)月行LDCT檢查6-8mm3

12、個(gè)月內(nèi)復(fù)查L(zhǎng)DCT結(jié)節(jié)無(wú)增大，6個(gè)月行LDCT檢查結(jié)節(jié)增大，外科切除PET/CT檢查肺癌可能性小3個(gè)月內(nèi)行LDCT檢查病理提示無(wú)腫瘤病理證實(shí)腫瘤結(jié)節(jié)無(wú)增大，每年進(jìn)行1次LDCT檢查，至少連續(xù)2年，直到74歲支氣管內(nèi)實(shí)性結(jié)節(jié)8mm考慮肺癌活檢或外科切除每年進(jìn)行1次LDCT檢查，至少2年，直到74歲按肺癌處理1個(gè)月內(nèi)行LDCT檢查（用力咳嗽后）如果無(wú)結(jié)論，行支氣管鏡檢查3、基線LDCT檢查有肺部磨玻璃樣結(jié)節(jié)或非實(shí)性結(jié)節(jié)活檢或外科切除考慮肺癌8mm表二、磨玻璃樣結(jié)節(jié)或非實(shí)性結(jié)節(jié)篩查流程磨玻璃樣結(jié)節(jié)或非實(shí)性結(jié)節(jié)5mm12個(gè)月內(nèi)復(fù)查L(zhǎng)DCT穩(wěn)定結(jié)節(jié)增大或變成實(shí)性或部分實(shí)性每年進(jìn)行1次LDCT檢查，至少2

13、年，直到74歲3-6個(gè)月復(fù)查L(zhǎng)DCT或考慮外科切除5-10mm6個(gè)月內(nèi)復(fù)查L(zhǎng)DCT穩(wěn)定結(jié)節(jié)增大或變成實(shí)性或部分實(shí)性每年進(jìn)行1次LDCT檢查，至少2年，直到74歲外科切除10mm3-6個(gè)月復(fù)查L(zhǎng)DCT穩(wěn)定結(jié)節(jié)增大或變成實(shí)性或部分實(shí)性外科切除6-12個(gè)月復(fù)查L(zhǎng)DCT或活檢或考慮外科切除若無(wú)腫瘤證據(jù)每年進(jìn)行1次LDCT檢查，至少2年，直到74歲證實(shí)腫瘤，按肺癌處理4、基線檢查后出現(xiàn)的新結(jié)節(jié)表三 新結(jié)節(jié)篩查流程基線檢查后出現(xiàn)的新結(jié)節(jié)懷疑感染或炎癥應(yīng)用抗生素1-2個(gè)月復(fù)查L(zhǎng)DCT結(jié)節(jié)縮小結(jié)節(jié)消退每年1次LDCT篩查持續(xù)存在或增大PET/CT檢查影像學(xué)隨訪直至結(jié)節(jié)消退或穩(wěn)定肺癌可能性小考慮肺癌3個(gè)月內(nèi)行L

14、DCT檢查活檢或外科切除證實(shí)腫瘤按肺癌處理排除感染或炎癥實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)按表一流程篩查磨玻璃樣結(jié)節(jié)或非實(shí)性結(jié)節(jié)按表二流程篩查無(wú)腫瘤證據(jù)，繼續(xù)定期篩查四、評(píng)析與進(jìn)展1、關(guān)于篩查方法 低劑量螺旋CT是目前比較公認(rèn)的肺癌臨床篩查的手段，但是也有其不足以及局限性。低劑量CT對(duì)周?chē)头伟┑臋z出率明顯高于中央型肺癌。影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在肺野含氣背景下，周?chē)头伟┑牧鲶w在體積較小時(shí)，即可被發(fā)現(xiàn)。中央型肺癌則發(fā)生于較大的支氣管。腫瘤在體積較小時(shí)可能以腔內(nèi)或管壁混合生長(zhǎng)為主，不易被發(fā)現(xiàn)，一旦在影像檢查上顯示往往體積已較大。支氣管鏡檢查雖然有可能發(fā)現(xiàn)早期的中央型肺癌，但其屬于有創(chuàng)性檢查，不符合臨床篩查的要求。因

15、此，選擇一種靈敏度及特異度均較高的篩查方法（如是否能結(jié)合影像學(xué)及血液生物學(xué)標(biāo)志物檢查）提高此類肺癌的篩查檢出率是下一步需要解決的問(wèn)題。2、肺癌篩查面臨的問(wèn)題 肺癌篩查對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療具有重要意義，但肺癌篩查也面臨著很多問(wèn)題。最主要的問(wèn)題包括過(guò)度診斷、假陽(yáng)性率高及成本效益的問(wèn)題。NSLT研究中，過(guò)度診斷率為13%，其他幾個(gè)研究的過(guò)度診斷率都固定于20%到25%。在NLST研究中，CT篩查會(huì)導(dǎo)致231個(gè)人在這個(gè)篩查過(guò)程中出現(xiàn)至少1次CT增強(qiáng)檢查，22個(gè)額外的擴(kuò)散性的操作，18個(gè)額外的外科手術(shù)和6個(gè)非致命的并發(fā)癥。在肺癌篩查中，低劑量CT 掃描一次的累積假陽(yáng)性概率為21% ，二次累積

16、假陽(yáng)性的概率為33%，而胸部 X 線檢查一次累積假陽(yáng)性的概率為9%，二次累積假陽(yáng)性的概率為 15%。過(guò)度診斷以及假陽(yáng)性結(jié)果等必然會(huì)使一些患者接受更精確的影像學(xué)檢查，以及不必要的侵入性檢查（如活檢），甚至肺葉切除等過(guò)度治療，對(duì)患者造成身心方面的傷害，嚴(yán)重影響其對(duì)日后預(yù)防性措施的接受程度，而且浪費(fèi)醫(yī)療資源。成本效益問(wèn)題也是肺癌篩查所面臨的另一重要問(wèn)題，根據(jù)NLST研究，為避免1人死于肺癌，320個(gè)高危人群需要接受LDCT檢查，篩查效能太低，資源消耗的問(wèn)題不得不考慮。主要參考文獻(xiàn)1Aberle DB，Brown KLung Cancer Screening with CTClin Chest Med

17、 J2008，29(1)：1.2Boiselh PM and White CS edLung cancer screening：Past， present，and futureNew Techniques in Thoracic ImagingMNew York：Marcel Dekker，Inc20021.3American Cancer Society Cancer facts and figures 2010 MAtlanta(GA)：American Cancer Society，201015.4International Early Lung Cancer Action Progra

18、m Investigators， Henschke CI，Yip R，Miettinen OSWomens susceptibility to tobacco carcinogens and survival after diagnosis of lung cancerJJAMA，2006，296(2)：180.5Ebbert JO，Yang P，Vschon CM，et a1Lung Cancer risk reduction after smoking cessation：observations from a prospective cohort of womenJJ Clin Onco

19、l，2003，21(5)：921.6Smith RA，Glynn TJEpidemiology of lung cancerJRadiol Clin North Am，2000，38(3)：453.7Driscoll T, Nelson DI, Steenland K, et al. The global burden of disease due to occupational carcinogens. Am J Ind Med 2005;48:419-431.8Nelson DI, Concha-Barrientos M, Driscoll T, et al. The global bur

20、den of selected occupational diseases and injury risks: Methodology and summary. Am J Ind Med 2005;48:400-418. 9Nurminen M, Karjalainen A. Epidemiologic estimate of the proportion of fatalities related to occupational factors in Finland. Scand J Work Environ Health 2001;27:161-213. 10Steenland K, Lo

21、omis D, Shy C, Simonsen N. Review of occupational lung carcinogens. Am J Ind Med 1996;29:474-490.11Tucker MA, Murray N, Shaw EG, et al. Second primary cancers related to smoking and treatment of small-cell lung cancer. Lung Cancer Working Cadre. J Natl Cancer Inst 1997;89:1782-1788.12 Jonsson S, Tho

22、rsteinsdottir U, Gudbjartsson DF, et al. Familial risk of lung carcinoma in the Icelandic population. JAMA 2004;292:2977-2983. 13Li X, Hemminki K. Familial multiple primary lung cancers: a population-based analysis from Sweden. Lung Cancer 2005;47:301-307. 14Yang P, Sun Z, Krowka MJ, et al. Alpha1-a

23、ntitrypsin deficiency carriers, tobacco smoke, chronic obstructive pulmonary disease, and lung cancer risk. Arch Intern Med 2008; 168: 1097-1103. 15Turner-Warwick M, Lebowitz M, Burrows B, Johnson A. Cryptogenic fibrosing alveolitis and lung cancer. Thorax 1980;35:496-499. 16Hubbard R, Venn A, Lewis S, Britton J. Lung cancer and cryptogenic fibrosing alve