1、2012 晚期NSCLC治療進(jìn)展及優(yōu)化治療策略,晚期NSCLC治療主要進(jìn)展概覽 （主要列出了和討論主題相關(guān)的可引用的進(jìn)展）,一線治療 OPTIMAL/WJTOG3405: TKI一線治療EGFR突變NSCLC的OS更新 維持治療 PARAMOUNT: 力比泰的同藥維持 （對(duì)比EGFR-TKI維持治療的SATURN和INFORM研究） 二線治療 TAILOR: 厄洛替尼vs. 多西他賽二線治療EGFR野生型NSCLC,進(jìn)展2：EGFR突變的晚期NSCLC患者一線使用EGFR-TKI，與化療相比不能延長(zhǎng)生存,OPTIMAL WJTOG3405,OPTIMAL：研究設(shè)計(jì)與最初報(bào)告的結(jié)果,Zhou C

2、C, et al. Lancet Oncol 2011; 12:735-742.,PFS (2012年),Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,兩組OS (2012年)無差異,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,EGFR突變患者的整體治療策略， EGFR-TKI和化療同樣重要,同時(shí)接受EGFR-TKI與化療患者的OS達(dá)30.39月,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,WJTOG 3405：研究設(shè)計(jì)與最初報(bào)告的結(jié)果,HR=0.489 95% CI= 0.336-

3、0.710 P0.0001,Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010; 11(2):121-128.,PFS (2012年),Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.,兩組OS (2012年)無差異,Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.,HR=1.185; 95%CI=0.767-1.829; P=0.443,與化療相比，EGFR-TKI可改善EGFR突變 患者的PFS，但不能延長(zhǎng)OS,問題的關(guān)鍵不在于先后 而在于有機(jī)會(huì)都用,一線化療后接受TKI的比例顯著 高于

4、一線TKI后接受化療的比例,Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract # 7521. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract # 7519. Zhou C. et al. 2012 ASCO Abstract # 7520.,提示一線化療后更有機(jī)會(huì)接受后續(xù)治療,臨床指南對(duì)EGFR突變患者的治療推薦,Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66. DAddario G, et al. Ann Oncol. 2010; 21(Suppl 5): v116-9.,基因突變檢測(cè)

5、方法的一致性和準(zhǔn)確度 突變檢測(cè)需要足夠量的腫瘤標(biāo)本 腫瘤組織內(nèi)的異質(zhì)性 腫瘤組織原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶間的異質(zhì)性,EGFR突變檢測(cè)面臨的挑戰(zhàn),相關(guān)的調(diào)研分析顯示：目前在中國(guó) 進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)的比例為9.6%,Xue C. et al. Lung Cancer. 2012 May 10. Epub ahead of print,IPASS研究顯示：EGFR突變狀態(tài)是EGFR-TKI藥物療效強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子,Gefitinib Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ odds ratio (95% CI) = 2.75 (1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR

6、M- odds ratio (95% CI) = 0.04 (0.01, 0.27), p=0.0013,總體反應(yīng)率(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.,進(jìn)展4：力比泰繼續(xù)維持治療可顯著改善非鱗癌患者總生存,PARAMOUNT研究,研究設(shè)計(jì),Paz-Ares L, et al. 2011 ASCO Abstract LBA7510.,患者特征,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA75

7、07.,*違反研究方案,疾病特征,*肺癌分期系統(tǒng)第5版；違反研究方案,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,*每組各有2例患者參與隨機(jī)但未接受治療,給藥情況,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,治療中斷,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,自隨機(jī)起的最終OS顯示力比泰維持治療可顯著延長(zhǎng)OS，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)22%,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,自誘導(dǎo)治療起的最終OS

8、顯示力比泰一線誘導(dǎo)+維持治療可顯著延長(zhǎng)OS至16.9月,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,力比泰 (n=359)：中位16.9個(gè)月 安慰劑 (n-180)：中位14.0個(gè)月,OS,時(shí)間 (月),HR=0.78 95%CI=0.64-0.96 P=0.0191,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,OS的分層分析顯示：不同亞組中 力比泰的生存獲益一致,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,誘導(dǎo)治療完全/部分緩解與疾病穩(wěn)定的亞組

9、 均獲得一致的生存結(jié)果,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,自隨機(jī)起最終OS評(píng)估時(shí)的PFS,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,中止治療后的后續(xù)治療,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,藥物相關(guān)不良反應(yīng)顯示力比泰 維持治療耐受性良好,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507., 3/4級(jí)毒性fish檢驗(yàn)p0.05,研究結(jié)論,最終結(jié)果顯示力比泰繼續(xù)維持治療較安慰劑顯著延長(zhǎng)生存

10、 (HR=0.78) 不同亞組中都獲得了一致的生存結(jié)果，包括誘導(dǎo)化療的療效 完全/部分緩解 vs. 疾病穩(wěn)定 PARAMOUNT是第一項(xiàng)證明繼續(xù)維持治療對(duì)于晚期NSCLC的病程有影響的研究，改變了該類患者的治療模式,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,JMEN：非鱗癌亞組，培美曲塞維持治療延長(zhǎng)患者生存期，顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn),Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.,非鱗癌亞組中，培美曲塞顯著降低30%的死亡風(fēng)險(xiǎn) (全組中，培美曲塞顯著降低21%的死亡風(fēng)險(xiǎn)),厄洛替尼維持治療突變?nèi)巳篜F

11、S獲益更多(SATURN研究）,Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9,*所用EGFR突變檢測(cè)不同于IPASS研究，敏感性存在差異,1:1,未化療的 晚期NSCLC n=1,949,未進(jìn)展 n=889 (46%),4周期一線含鉑 兩藥化療*,安慰劑,PD,厄洛替尼 150mg/d,PD,強(qiáng)制性腫瘤采樣,分層因素： EGFR IHC (陽(yáng)性 vs. 陰性 vs. 中間) 分期 (IIIB vs. IV) ECOG PS (0 vs. 1) 化療方案 (順鉑/健擇 vs 卡鉑/多西他賽 vs. 其他) 吸煙史 (正在 vs. 曾經(jīng) vs. 從不

12、) 區(qū)域,共同主要終點(diǎn): 所有患者的PFS EGFR IHC+腫瘤患者的PFS 次要終點(diǎn): 所有患者及EGFR IHC+腫瘤患者的OS； EGFR IHC-腫瘤的PFS; 生物標(biāo)記物分析; 安全性; 至癥狀惡化時(shí)間; 生活質(zhì)量,*順鉑/紫杉醇; 順鉑/健擇; 順鉑/多西他賽 順鉑/長(zhǎng)春瑞濱; 卡鉑/健擇; 卡鉑/多西他賽 卡鉑/紫杉醇,SATURN 研究設(shè)計(jì),Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9,主要終點(diǎn)PFS*: 所有患者 (ITT),PFS probability,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 8 16 24 32

13、40 48 56 64 72 80 88 96,Time (weeks),HR=0.71 (0.620.82) Log-rank p0.0001,*PFS從隨機(jī)化開始接受維持治療計(jì)算；每6周評(píng)估一次,Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9,OS: 所有患者(ITT),Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9,厄洛替尼維持治療獲益更多來自突變?nèi)巳?Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9,*所用EGFR突變檢測(cè)不同于IPASS研究，敏感性存

14、在差異,吉非替尼維持治療PFS獲益主要來自突變?nèi)巳?INFORM研究）,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511.,INFORM研究設(shè)計(jì),EGFR=表皮生長(zhǎng)因子受體；PS=體力狀態(tài)；WHO=世界衛(wèi)生組織,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511.,PFS (ITT),Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511.,吉非替尼維持治療未能顯著延長(zhǎng)OS (ITT),Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511.

15、,吉非替尼維持治療PFS獲益來自突變?nèi)巳?Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511.,INFORM的研究結(jié)果和SARTURN的研究結(jié)果均提示： TKI在維持治療的獲益主要來自于EGFR突變?nèi)巳?維持治療小結(jié),合適的維持治療將使患者獲益 延長(zhǎng)PFS，推遲癥狀出現(xiàn)的時(shí)間 延長(zhǎng)生存一定程度上反應(yīng)了治療模式的合理性 維持治療應(yīng)是有選擇性的，而不是全部人群：腫瘤相關(guān)癥狀明顯，PS評(píng)分好 維持治療應(yīng)選擇合適的藥物：毒副作用低，可耐受 健擇：根據(jù)患者PS評(píng)分選擇維持 力比泰 ：根據(jù)患者組織學(xué)類型選擇維持 EGFR-TKI：根據(jù)EGFR突變狀態(tài)選擇維持,進(jìn)展5

16、：EGFR野生型晚期NSCLC患者二線治療化療優(yōu)于靶向治療,TAILOR研究,研究背景,有研究顯示在未經(jīng)選擇的NSCLC二/三線治療中，厄羅替尼優(yōu)于最佳支持治療* 5個(gè)比較化療 vs EGFR TKIs的RCT均顯示了相似的OS* 所有研究均為未經(jīng)選擇的患者隨機(jī)化分組 僅2項(xiàng)研究報(bào)道了不同EGFR突變狀態(tài)的生存情況（計(jì)劃外分析），約占隨機(jī)患者的18% KRAS可能具有預(yù)測(cè)和預(yù)后作用,* Shepherd FA, N Engl J Med. 2005 * Ciuleanu T, J Clin Oncol 2012; Kim ES, Lancet 2008; Maruyama R, J Clin

17、Oncol 2008; Lee DH, Clin Cancer Res 2010; Vamvakas L, ASCO Proc 2010,研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：OS 證明多西他賽治療EGFR野生型患者的OS優(yōu)于厄洛替尼 次要終點(diǎn)：PFS、ORR、安全性、生活質(zhì)量,分層因素：研究中心；復(fù)發(fā)/進(jìn)展；化療類型 (既往力比泰 vs. 健擇vs. 長(zhǎng)春瑞濱)； ECOG PS (0-1 vs. 2)；組織樣本的充分性 (理想 vs. 亞理想),研究不允許交叉入組,Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501.,基線特征,Garassino MC, et al.

18、2012 ASCO Abstract 7501.,多西他賽組的PFS顯著優(yōu)于厄洛替尼組，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)31%,Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501.,總生存數(shù)據(jù)尚不成熟,多西他賽組的腫瘤緩解率和 疾病控制率更高,Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501.,研究結(jié)論,TAILOR是唯一一項(xiàng)頭對(duì)頭比較厄洛替尼與多西他賽治療EGFR野生型患者的前瞻性研究 多西他賽較厄洛替尼顯著改善PFS，并且顯著提高緩解率與疾病控制率 報(bào)告的毒性資料與預(yù)期相符合 KRAS并非二線治療的預(yù)后因素 發(fā)生199例死亡事件后將進(jìn)行生存分析,Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501.,二線治療小結(jié),二線治療的選擇需要考慮組織學(xué)類型及其他因素，如EGFR突變狀態(tài)