1、2011 ASCO 肺癌研究新進(jìn)展,廣西區(qū)腫瘤醫(yī)院 胡曉樺教授,1,.,PATIENTS,PATHWAYS,PROGRESS,第47屆美國(guó)腫瘤學(xué)年會(huì),2011年6月3-7日 美國(guó)芝加哥,2,.,EGFR突變患者 一線治療的延伸,EGFR TK1 耐藥的研究,晚期NSCLC 的維持治療,其他相關(guān) 研究,靶向治療,NSCLC HIGHLIGHT,3,.,EGFR突變患者一線治療的延伸,OPTIMAL研究,EURTAC研究,4,.,OPTIMAL研究,154例 EGFR突變晚期NSCLC患者 有可測(cè)量病灶 PS評(píng)分02分 未經(jīng)化療,厄洛替尼 E 150 mg/d,吉西他濱/卡鉑 G 1g/m2 d1

2、,8 C AUC 5 d1,主要研究終點(diǎn) PFS 次要研究終點(diǎn) ORR、OS QoL（FACT-L， TOI, LCSS） 安全性,不可耐受 的毒性,PD,5,.,OPTIMAL研究,2010年ESMO年會(huì)上公布的初步分析顯示:,Caicun Zhou*, Yi-Long Wu*,et al. Erlotinib versus chemotherapy as fi rst-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802

3、):a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study Lancet Oncol 2011; 12:73542,Figure 1: Progression-free survival in both treatment groups,6,.,OPTIMAL研究,Figure 2: Subgroup analyses of progression-free survival, by clinical characteristics,7,.,OPTIMAL研究,Table 1: Most common adverse events of all

4、 grades reported in 3% of patients or more in Either treatment group,8,.,OPTIMAL研究,Table 2: Summary of safety data,9,.,OPTIMAL研究,截至2011年1月7日，最新的數(shù)據(jù)分析顯示:,Updated efficacy and quality of life (QoL) analyses in OPTIMAL, a phase III, randomized, open-label study of first-line erlotinib vs gemcitabine/car

5、boplatin in patients with EGFR activating-mutation positive (EGFR Act Mut+) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Author(s): C. Zhou, Abstract No: 7520,10,.,OPTIMAL研究,與G/C組相比，E組獲得臨床相關(guān)的QoL改善:,EGFR突變的晚期NSCLC患者，厄洛替尼一線治療與吉西他濱/卡鉑相比，可獲得更好的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和生活質(zhì)量（QoL）改善。,11,.,EURTAC研究,174例 EGFR突變晚期NSCLC患者,厄

6、洛替尼,含鉑方案 化 療,篩選1227例 高加索人群,主要研究終點(diǎn) PFS 次要研究終點(diǎn) RR OS 安全性,12,.,EURTAC研究,研究結(jié)果顯示:,13,.,EURTAC研究,研究結(jié)果顯示:,Erlotinib versus chemotherapy (CT) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (p) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: Interim results of the European Erlotinib Versus C

7、hemotherapy (EURTAC) phase III randomized trial. Author(s): R. Rosell, Abstract No: 7503,該研究的中期分析已達(dá)到主要終點(diǎn)指標(biāo)，EGFR突變的晚期NSCLC患者，厄洛替尼一線治療與含鉑方案化療相比，可獲得更好的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）。,14,.,20%,機(jī)制未明,50%,EGFR TK1耐藥的研究,T790M突變,C-MET 基因擴(kuò)增,EML4-ALK 融合基因突變,2005年,2007年,15,.,20%,機(jī)制未明,50%,EGFR TK1耐藥的研究,T790M突變,C-MET 基因擴(kuò)增,EML4-ALK 融

8、合基因突變,afatinib,MetMAB,crizotinib,16,.,afatinib,A Phase II trial of afatinib in patients with advanced NSCLC previously treated with erlotinib or gefitinib (LUX-Lung-2研究),Activity and tolerability of afatinib and cetuximab in NSCLC patients with acquired resistance to erlotinib or gefitinib,Author(s)

9、: N. Yamamoto, Abstract No: 7524,Author(s): Y. Y. Janjigian, Abstract No: 7525,17,.,獨(dú)立評(píng)審評(píng)估： PR率為8.2% 8周疾病控制率為67% 中位PFS 4.6月,研究者評(píng)估: PR率達(dá)到13% 8周疾病控制 率為72%。 1例T790M突變 患者PFS 308天,afatinib,18,.,臨床定義獲得性耐藥,19,.,20,.,評(píng)估結(jié)果： PR 8/22例 （36%） T790M突變陽(yáng)性 PR 4/13例 (29%) 1例獲得CR 患者耐受性良好,提示： 針對(duì)EGFR胞膜外部分 （西妥昔單抗） + 高度選擇

10、細(xì)胞內(nèi)新的突變 （T790M突變，阿法替尼） 第一代EGFR TKI耐藥,afatinib+C225,臨床定義 獲得性耐藥AR,研 究,21,.,MetMAB,Final efficacy results from OAM4558g, a randomized phase II study evaluating MetMAb or placebo in combination with erlotinib in advanced NSCLC,Author(s): D. R. Spigel, Abstract No: 7505,22,.,OAM4558g研究,95% C-met IHC,75%

11、MET FISH,88% EGFR and KRAS mutations,23,.,OAM4558g研究,中位隨訪9.9個(gè)月的數(shù)據(jù)分析顯示:,Median(m0),24,.,crizotinib,Progression-free survival (PFS) from a phase I study of crizotinib (PF-02341066) in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). First Author: D. R. Camidge Abstract No: 2501,25,.,圖1 3

12、1例ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者對(duì)crizotinib的反應(yīng)率,Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibition in NonSmall-Cell Lung Cancer N Engl J Med. 2010 October 28; 363(18): 16931703. doi:10.1056/NEJMoa1006448.,26,.,患者耐受性較好 AE 視覺(jué)障礙(63%) 胃腸道反應(yīng)（50%）,NCT00585195研究,CR 2(2%) PR 69(59%) SD 31(27%) CR+PR 71(61%),N=116例可評(píng)價(jià)療效,PFS 10m 中位反應(yīng)

13、持續(xù)時(shí)間 48w 中位生存時(shí)間達(dá)1年患者比例為81%,119例復(fù)治晚期NSCLC患者 口服crizotinib 250mg bid,27,.,晚期NSCLC的維持治療,INFORM研究,PARAMOUNT研究,28,.,INFORM研究,296例IIIB/IV期NSCLC患者,安慰劑,主要研究終點(diǎn) PFS 次要研究終點(diǎn) RR OS 安全性,完成4個(gè)周期一線含鉑兩藥化療后 未出現(xiàn)PD或不可耐受的毒性,吉非替尼250mg/d,29,.,INFORM研究,圖1 客觀緩解率和疾病控制率（RECIST;ITT人群）,30,.,中位隨訪16.8個(gè)月，PFS數(shù)據(jù)截止于2011年1月(n=296例):,INF

14、ORM研究,Efficacy, tolerability, and biomarker analyses from a phase III, randomized, placebo-controlled, parallel group study of gefitinib as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) in China (INFORM; C-TONG 0804). Author(s): L. Zhang,et al

15、. Abstract No: LBA7511,31,.,INFORM研究,圖3 不同EGFR突變狀態(tài)的PFS,G 16.6m,P 2.8m,G 2.7m,P 1.5m,32,.,INFORM研究,圖2 EGFR突變狀態(tài)未知的PFS,G 6.0m,P 2.7m,33,.,INFORM研究,圖4 總生存（ITT人群）,G 18.7m,P 16.9m,34,.,INFORM研究,所有不良事件,治療相關(guān)不良事件,表1 最常見(jiàn)毒副反應(yīng),吉非替尼維持治療較安慰劑能夠延長(zhǎng)經(jīng)一線含鉑兩藥化療后達(dá)到疾病控制的NSCLC患者的PFS，且其一線化療后的維持治療耐受性良好。 進(jìn)一步檢測(cè)EGFR突變并分析了不同EGFR

16、突變狀態(tài)下的PFS，證實(shí)PFS延長(zhǎng)時(shí)間最長(zhǎng)見(jiàn)于EGFR突變陽(yáng)性的患者。,35,.,PARAMOUNT研究,（培美曲塞 0.5g/m2+順鉑 75mg/m2 d1, q21d）,PFS,PARAMOUNT: Phase III study of maintenance pemetrexed (pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC immediately following induction treatment with pem plus cisplatin for advanced NSCLC. First A

17、uthor: L. G. Paz-Ares Abstract No: CRA7510,36,.,PARAMOUNT研究,圖1 研究者評(píng)估PFS（維持階段開始）,培美曲塞 4.1m,P 2.8m,37,.,PARAMOUNT研究,圖2 獨(dú)立評(píng)審評(píng)估PFS（維持階段開始）,培美曲塞 3.9m,P 2.6m,38,.,PARAMOUNT研究,圖3 獨(dú)立評(píng)審評(píng)估PFS（誘導(dǎo)階段開始）,培美曲塞 6.9m,P 5.59m,39,.,PARAMOUNT研究,表1 藥物相關(guān)的安全性事件（隨機(jī)患者）,*研究中死亡：培美曲塞1例（肺炎）；安慰劑組1例（NOS）；30天內(nèi)：培美曲塞組1例（心內(nèi)膜炎） +兩組間存在

18、顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Fishers精確檢驗(yàn)，P0.05）,40,.,PARAMOUNT研究,表2 3/4級(jí)藥物相關(guān)毒性（隨機(jī)患者）,*組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(Fishers精確檢驗(yàn) P0.05),培美曲塞繼續(xù)維持治療對(duì)于接受了培美曲塞聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)治療的晚期非鱗癌的NSCLC患者是安全、有效的治療方法。,41,.,其他相關(guān)研究,A randomized, double-blind phase III study of icotinib versus gefitinib in patients with advanced NSCLC previously treated with chemothera

19、py (ICOGEN).,主要研究終點(diǎn) PFS 次要研究終點(diǎn) OS、ORR、 TTP 耐受性,42,.,圖1、兩組中位無(wú)進(jìn)展生存期的比較,從曲線上似乎 ?？颂婺彷^好,ICOGEN研究,43,.,ICOGEN研究,66/132（50%）患者被檢測(cè)出EGFR基因突變 埃克替尼組和吉非替尼組分別有27（40.9%）和39（59.1%） 在?？颂婺峤M和吉非替尼組，無(wú)論是突變型（M）還是野生型（W）患者， ORR和PFS無(wú)顯著差異。,44,.,其他相關(guān)研究,A phase II study (CTONG0803) of erlotinib as 2nd-line treatment in advance

20、d NSCLC patients with asymptomatic brain metastases (BM) after 1st-line chemotherapy (CT),主要終點(diǎn) PFS 次要終點(diǎn) OS、 ORR、 耐受性,First Author: Y. Wu Abstract No: 7605,直至出現(xiàn)影像學(xué)證實(shí) 顱內(nèi)進(jìn)展（PD） 或有臨床癥狀腦轉(zhuǎn)移,厄洛替尼 150 mg/d,45,.,1、48例患者中26例患者出現(xiàn)顱內(nèi)PD，16例未出現(xiàn)PD繼續(xù)接受厄洛替尼治療，5例出現(xiàn)顱外PD停止厄洛替尼治療。 2、總體中位PFS為10.1個(gè)月，腦轉(zhuǎn)移灶3個(gè)或3個(gè)患者，分別為10.2個(gè)月和8.3個(gè)月(P=0.35)。 3、包括顱內(nèi)、顱外病灶在內(nèi)的ORR為56.3%，其中2例CR，25例PR。 4、6個(gè)月和1年OS率分別為87%和74%。 5、約有72.9%的患者發(fā)生不良事件，其中7.3%為3/4級(jí)，最常見(jiàn)的不良事件為皮疹(64.6%)。無(wú)意外不良事件或類間質(zhì)性肺病事件出現(xiàn)。,CTONG0803研究,結(jié)果顯示，截至2010年12月：,無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC二線治