1、第十三章 肝功能不全患者的臨床用藥,肝臟是藥物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的主要器官，當(dāng)肝功能不全時(shí)，藥物的體內(nèi)過程會(huì)產(chǎn)生明顯變化，進(jìn)而影響藥物的療效或毒性。因此肝功能不全與臨床用藥的關(guān)系在藥物治療中頗受關(guān)注，如何對(duì)肝臟疾病患者實(shí)施合理用藥，達(dá)到滿意療效而減少不良反應(yīng)是一項(xiàng)重要課題。,本章內(nèi)容,第一節(jié) 肝功能不全的病理生理特點(diǎn),第二節(jié) 肝功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的影響,第三節(jié) 肝功能不全患者臨床合理用藥,肝臟損傷,輕度肝損傷,肝功能不全,肝衰竭,肝功能不全：如果肝損害比較嚴(yán)重而且廣泛，將引起明顯的物 質(zhì)代謝障礙、解毒功能降低、膽汁分泌和排泄障 礙及出血傾向等肝功能異常改變。,肝衰竭：嚴(yán)重肝功能損害，肝臟不能消

2、除血液中有毒的代謝產(chǎn) 物或引起物質(zhì)代謝平衡失調(diào)，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)功 能紊亂。主要表現(xiàn)為肝性腦病和肝腎綜合征等。,第 一 節(jié) 肝功能不全的病理生理特點(diǎn),一、物質(zhì)代謝障礙,二、門靜脈高壓和門-體側(cè)支循環(huán)的開放,三、生物轉(zhuǎn)化功能障礙,四、膽汁分泌及排泄障礙,五、凝血功能障礙,六、免疫功能失調(diào),一 物質(zhì)代謝障礙,（一）糖代謝障礙：低血糖,（二）蛋白質(zhì)代謝障礙：合成減少,（三）脂質(zhì)代謝障礙：血中膽固醇升高、肝內(nèi)脂肪蓄積,（四）水、電解質(zhì)代謝紊亂,二 門脈高壓和門-體側(cè)支循環(huán)的開放,門脈高壓,肝硬化時(shí)由于肝小葉結(jié)構(gòu)破壞、再生結(jié)節(jié)形成、膠原纖維增多等原因，對(duì)肝竇及肝靜脈的壓迫導(dǎo)致門靜脈阻力升高。,門-體側(cè)支

3、循環(huán),門靜脈系統(tǒng)和腔靜脈系統(tǒng)之間存在許多交通支，當(dāng)門靜脈壓力增高時(shí)，血液通過門-體側(cè)支循環(huán)進(jìn)入腔靜脈系統(tǒng)，并因此造成側(cè)支血管血流量增多而發(fā)生曲張。,三 生物轉(zhuǎn)化功能障礙,（一）藥物代謝障礙,（二）解毒功能障礙,（三）激素滅活功能減弱,四、膽汁分泌及排泄障礙,肝細(xì)胞負(fù)責(zé)膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、排泄等功能。當(dāng)肝功能不全時(shí)，膽紅素的上述任一環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，均可產(chǎn)生高膽紅素血癥。肝細(xì)胞可通過各種載體攝入、運(yùn)載和排泄膽汁酸。肝臟對(duì)一些內(nèi)源性或外源性有毒物質(zhì)的排泄，必須經(jīng)過肝細(xì)胞的攝取、生物轉(zhuǎn)化、輸送及排出等一系列過程。,五、凝血功能障礙,肝細(xì)胞可合成大部分凝血因子、重要的抗凝物質(zhì)如蛋白G、抗凝血酶、纖溶

4、酶原、抗纖溶酶等。此外，很多激活的凝血因子和纖溶酶原激活物是由肝細(xì)胞清除，因此肝功能不全可導(dǎo)致機(jī)體凝血與抗凝血平衡紊亂，血液凝固性降低，是肝病患者出血傾向的重要原因。,六、免疫功能失調(diào),庫普弗細(xì)胞（kupffer cell）是存在于肝竇內(nèi)的巨噬細(xì)胞，可吞噬清除來自腸道的異物、病毒、細(xì)菌及毒素等，并參與清除衰老破碎的紅細(xì)胞以及監(jiān)視殺傷腫瘤細(xì)胞。當(dāng)肝功能不全時(shí)，常有免疫能力低下，易發(fā)生腸道細(xì)菌移位及感染等。,第 二 節(jié) 肝功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的影響,一、肝功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響,二、肝功能不全對(duì)藥效學(xué)的影響,一 肝功能不全對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響,（一）吸收異常,（二）表觀分布容積增大,（三）肝臟代謝能

5、力降低,（四）藥物排泄量降低,二 肝功能不全對(duì)藥效學(xué)的影響,（一）對(duì)藥物敏感性增高,（二）對(duì)藥物的反應(yīng)性降低,（一） 對(duì) 藥 物 的 敏 感 性 增 高,鎮(zhèn)靜催眠藥：苯二氮卓類,除極化型肌松藥：琥珀膽堿,中樞鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱?、哌替?抗凝血藥：華法林,（二） 對(duì) 藥 物 的 反 應(yīng) 性 降 低,袢利尿藥,前體藥物：潑尼松,受體激動(dòng)藥：異丙腎上腺素,第 三 節(jié) 肝功能不全患者臨床合理用藥,一、肝功能損害程度的分級(jí),二、肝功能不全臨床用藥注意事項(xiàng),一、肝功能損害程度的分級(jí),二 肝功能不全臨床用藥注意事項(xiàng),（一）盡量選擇不經(jīng)肝臟消除的藥物，禁用或慎用對(duì)肝功能損害的藥物,（二）精簡(jiǎn)用藥種類，減少或停用無特

6、異性治療作用的藥物,（三）避免選用前體藥，直接選用活性藥,（四）應(yīng)注意減少劑量或延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間,（五）正確解讀血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果,（六）充分考慮肝功能不全時(shí)某些藥物敏感性的變化,（一）盡量選擇不經(jīng)肝臟消除的藥物，禁用或慎用對(duì)肝功能損害的藥物,（二）精簡(jiǎn)用藥種類，減少或停用無特異 性治療作用的藥物,肝臟是體內(nèi)唯一能調(diào)節(jié)自身生長(zhǎng)的器官。人類肝臟被部分切除后，肝臟的再生能力足以維持肝功能處于正常水平。很多情況下，停止使用療效不確定的無特異性治療作用的藥物，充分臥床休息，可能對(duì)肝臟的修復(fù)效果更好，因?yàn)榀熜Р淮_定的藥物本身也會(huì)加重肝臟清除的負(fù)擔(dān)。,（三）避免選用前體藥，直接選用活性藥,前體藥物需經(jīng)過肝臟代謝后才具有藥理活性，當(dāng)肝功能不全時(shí)，肝臟的代謝作用減弱，使前體藥物的活性減弱，應(yīng)避免使用。,（四）應(yīng)注意減少劑量或延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間,五 正確解讀血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果,1.考慮血漿蛋白結(jié)合率的影響,2.考慮活性代謝物的影響,（六）充分考慮肝功能不全時(shí)某些藥物敏感性的變化,重度肝病患者慎用中樞抑制藥，可能會(huì)發(fā)生危險(xiǎn)的深度中