1、.,1,第二十章 抗變態(tài)反應(yīng)藥 第一節(jié) 組胺和抗組胺藥 一、組胺及組胺受體激動(dòng)藥 組胺（histamine，his）廣泛存在于生物體內(nèi)，哺乳動(dòng)物以心肌、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、皮膚、胃腸道和肺臟含量為多；它也可能作為組胺能神經(jīng)元的遞質(zhì)，存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,.,2,組胺是體內(nèi)非常重要的自體活性物質(zhì)(autacoids)。參與生理功能調(diào)節(jié)、病理過(guò)程（炎癥和變態(tài)反應(yīng)等）。 【作用與機(jī)制】位于靶細(xì)胞膜上組胺受體有H1、H2、和H3三種亞型。 組胺激活H1受體，通過(guò)IP3、DAG介導(dǎo)產(chǎn)生支氣管及胃腸道平滑肌興奮，毛細(xì)血管通透性增加和部分血管擴(kuò)張作用。2-甲基組胺是特異的H1受體激動(dòng)劑。,.,3,組胺激

2、活H2受體，由cAMP介導(dǎo)產(chǎn)生胃酸分泌、部分血管擴(kuò)張和心臟的正性頻率作用，英普咪定 是特異的H2受體激動(dòng)劑。 中樞及外周神經(jīng)末梢存在有H3受體，參與組胺合成與釋放的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。 在大腦，H1、H2受體主要分布于突觸后膜，H3受體主要分布于突觸前膜。,.,4,【藥理作用】 1促進(jìn)腺體分泌 組胺激動(dòng)胃壁細(xì)胞H2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，細(xì)胞內(nèi)cAMP水平增加，使壁細(xì)胞頂端的囊泡膜上H+，K+-ATP酶激活，泵出H+，具有強(qiáng)大的刺激胃酸分泌作用。 2興奮平滑肌 組胺激動(dòng)平滑肌細(xì)胞H1受體，使支氣管平滑肌收縮，引起呼吸困難，支氣管哮喘者對(duì)此尤為敏感。,.,5,3擴(kuò)張血管 組胺激動(dòng)血管平滑肌細(xì)胞H1、H2

3、受體，使小動(dòng)脈、小靜脈擴(kuò)張，外周阻力降低，回心血量減少，引起血壓下降。激動(dòng)Hl受體可使毛細(xì)血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增加，引起局部水腫和全身血液濃縮。 “三重反應(yīng)”：小劑量皮內(nèi)注射組胺，可出現(xiàn)“三重反應(yīng)”：毛細(xì)血管擴(kuò)張出現(xiàn)紅斑，毛細(xì)血管通透性增加，在紅斑上形成丘疹；,.,6,最后，通過(guò)軸索反射致小動(dòng)脈擴(kuò)張，丘疹周?chē)纬杉t暈。 麻風(fēng)病人由于皮膚神經(jīng)受損，“三重反應(yīng)”常不完全，可作為麻風(fēng)病的輔助診斷。 【臨床應(yīng)用】主要用于鑒別真假胃酸缺乏癥。晨空腹，皮下注射組胺0.25 0.5mg，若仍無(wú)胃酸分泌，即為真性胃酸缺乏癥，見(jiàn)于胃癌病人和惡性貧血。,.,7,【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】有顏面潮紅、頭痛、體位性低

4、血壓。潰瘍病、胃腸出血及支氣管哮喘者禁用。 倍他司汀（betahistine，抗眩啶） 組胺H1受體激動(dòng)劑，能導(dǎo)致血管擴(kuò)張，但不增加毛細(xì)血管通透性?？纱龠M(jìn)腦干和迷路的血液循環(huán)，糾正內(nèi)耳血管痙攣，減輕膜迷路積水。尚有抗血小板聚集及血栓形成作用。,.,8,【臨床應(yīng)用】 1）內(nèi)耳眩暈病，能消除眩暈、耳鳴、惡心及頭痛等癥狀，近期治愈率較高；2）慢性缺血性腦血管??； 3）多種原因引起的頭痛。 【不良反應(yīng)】偶有惡心、頭暈、心悸、胃部不適等，潰瘍病患者慎用。對(duì)原有哮喘者、嗜鉻細(xì)胞瘤患者應(yīng)避免使用。,.,9,二、抗組胺藥（antihistamines） 又稱(chēng)組胺拮抗藥（histamine anta-gonis

5、ts），能競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗組胺作用。 根據(jù)藥物對(duì)組胺受體的選擇性不同，抗組胺藥分為H1、H2和H3受體阻斷藥三類(lèi)。 H1和H2受體阻斷藥廣泛用于臨床，H3受體阻斷藥目前僅作為工具藥使用。,.,10,(一) H1受體阻斷藥 H1受體阻斷藥大多為乙基胺結(jié)構(gòu)， 該結(jié)構(gòu)是其與組胺競(jìng)爭(zhēng) 結(jié)合受體 的必需結(jié)構(gòu)。,.,11,常用的藥物有： （1）乙醇胺類(lèi)：苯海拉明(diphenhydramine) 等； （2）吩噻嗪類(lèi)：異丙嗪(promethazine)等； （3）乙二胺類(lèi):曲吡那敏(tripelennamine）等； （4）烷基胺類(lèi)：氯苯那敏(chlorphenamine） 等； （5）哌嗪類(lèi)：布克力嗪(bu

6、clizine）等； （6）哌啶類(lèi)：阿司咪唑(astemizole）等； （7）其他類(lèi)。,.,12,【藥理作用和臨床應(yīng)用】 H1受體阻斷藥的作用和 應(yīng)用基本相似，但有第一代和第二代之分。 哌啶類(lèi)等第二代H1受體阻斷藥基本無(wú)中樞鎮(zhèn)靜作用，且某些藥物作用較持久。 常用H1受體阻斷藥的作用和應(yīng)用特點(diǎn)如表:,.,13, 藥 物 持續(xù)(h) 鎮(zhèn)靜催眠 防暈止吐 主要應(yīng)用 乙醇胺類(lèi) 苯海拉明 4-6 + + 皮膚黏膜過(guò)敏、暈動(dòng)病 茶苯海明 4-6 + + 暈動(dòng)病 吩噻嗪類(lèi) 異丙嗪 6-12 + + 皮膚黏膜過(guò)敏、暈動(dòng)病 乙二胺類(lèi) 曲吡那敏 4-6 + 皮膚黏膜過(guò)敏 烷基胺類(lèi) 氯苯那敏 4-6 + 皮膚黏膜

7、過(guò)敏 哌嗪類(lèi) 布可立嗪 16-18 + + 防暈止吐 美可洛嗪 12-24 + + 防暈止吐 哌啶類(lèi) 賽庚啶 3 + 過(guò)敏 偏頭痛（抗5-HT） 苯茚胺 6-8 -(興奮) - 皮膚黏膜過(guò)敏 阿司咪唑 10（d） - - 皮膚黏膜過(guò)敏 ,.,14,【藥理作用與機(jī)制】 1抗H1受體作用 可完全對(duì)抗組胺引起的支氣管、胃腸道平滑肌的收縮作用。 2中樞抑制作用 此類(lèi)藥物多數(shù)可通過(guò)血腦屏障，有不同程度的中樞抑制作用，表現(xiàn)有鎮(zhèn)靜、嗜睡。苯海拉明和異丙嗪抑制作用最強(qiáng)，氯苯吡胺作用最弱，阿司咪唑不易透過(guò)血腦屏障，故無(wú)中樞抑制作用，苯茚胺則有中樞興奮作用；,.,15,3其他作用 多數(shù)具有抗膽堿作用，產(chǎn)生較弱的阿

8、托品樣作用；還有較弱的局麻作用和對(duì)心臟的奎尼丁樣作用。,.,16,【臨床應(yīng)用】 1變態(tài)反應(yīng)性疾病 為首選用于蕁麻疹、 枯草熱、過(guò)敏性鼻炎等，療效較好； 常選用鎮(zhèn)靜作用弱的第二代藥物。對(duì) 昆蟲(chóng)咬傷所致的皮膚瘙癢和水腫亦有 良效。對(duì)血清病、藥疹和接觸性皮炎 也有一定療效。,.,17,2暈動(dòng)癥及嘔吐 用于暈動(dòng)病、放射病等引 起的嘔吐，常用茶苯海明和異丙嗪； 3鎮(zhèn)靜催眠 異丙嗪、苯海拉明可短期用于 治療失眠，尤其是因變態(tài)反應(yīng)性疾病引起 的失眠。,.,18,(二) H2受體阻斷藥 臨床常用的H2受體阻斷藥主要有西咪替丁 (cimetidine，甲氰咪胍)、雷尼替丁(ranitidine、法莫替丁(fam

9、otidine)等。 它們選擇性地阻斷H2受體，而不影響H1受體。主要用于治療消化道潰瘍。,.,19,西咪替丁 【藥理作用與機(jī)制】 1抑制胃酸分泌 2心血管系統(tǒng) 西咪替丁能拮抗組胺對(duì)離體 心臟有正肌和正頻作用；可部分拮抗組胺 的擴(kuò)管降壓作用。 在抑制胃酸分泌的劑量下，它幾乎不影響 心血管系統(tǒng)功能。,.,20,3免疫調(diào)節(jié)作用 組胺誘生的抑制因子(histamine-induced suppresser factor，HSF)是組胺產(chǎn)生免疫抑制作用的主要原因。 西咪替丁阻斷T細(xì)胞H2受體，減少HSF的產(chǎn)生，從而逆轉(zhuǎn)組胺的免疫抑制作用。,.,21,表現(xiàn)為： 促進(jìn)有絲分裂原引起的人淋巴細(xì)胞增殖 ； 增

10、強(qiáng)皮膚遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)和移植物抗宿主 反應(yīng) (GVHR)。 促進(jìn)淋巴因子如白細(xì)胞 介素2(IL-2)、干擾素和巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑 制因子 (MIF)的產(chǎn)生；促進(jìn)抗原引起的 B細(xì)胞增殖，增加抗體的產(chǎn)生，等。,.,22,【臨床應(yīng)用】 用于治療胃和十二指腸潰瘍，能減輕疼痛， 促迸愈合。對(duì)于胃腸道出血，特別是胃腸粘 膜糜爛引起的出血。 也可治療胃酸分泌過(guò)多癥(卓-艾綜合征)和食 道炎。 還可用于各種原因引起免疫功能低下和腫瘤 的輔助治療。,.,23,【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】 可有惡心、嘔吐、腹瀉和便秘等胃腸道反應(yīng)；還有頭痛、眩暈、語(yǔ)言不清和幻覺(jué)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)； 劑量過(guò)大可出現(xiàn)精神紊亂，甚至昏迷；少數(shù)病人有

11、粒細(xì)胞缺乏和再生障礙性貧血。 因西咪替丁有抗雄性激素作用，所以男性病人可有乳腺增生，女性可發(fā)生溢乳癥。,.,24,第二節(jié) 5-羥色胺和抗5-羥色胺藥 已發(fā)現(xiàn)有7種5-羥色胺（5-hydroxytrypt-amine，5-HT） 受體亞型。 5-HT3 受體與配體門(mén)控性離子通道偶聯(lián)受體 ；其 余6種為G蛋白偶聯(lián)型受體。 約90% 的5-HT合成和分布于腸嗜鉻細(xì)胞內(nèi) ，并 與ATP等儲(chǔ)存于顆粒中； 釋放彌散到血液中的5-HT主要被血小板攝取，并 貯存于血小板中（8%） 。,.,25,5-HT受體主要亞型的特征 分型 分布 主要效應(yīng) 激動(dòng)劑 拮抗劑 5-HT1 5-HT1A 海馬、中縫核 行為變化、

12、血壓降低 8-OH-DPAT WAY 100635 5-HT1B 黑質(zhì)、基底節(jié) 抑制遞質(zhì)釋放 CP-93129 CR 55562 5-HT1D 皮層、腦動(dòng)脈 腦血管收縮、感覺(jué) 舒馬普坦 - 5-HT1E 皮層、紋狀體 抑制腺苷酸環(huán)化酶 - - 5-HT1F 皮層、海馬 抑制腺苷酸環(huán)化酶 LY 334370 - 5-HT2 5-HT2A 血管、血小板 血管收縮、小板聚集 -M-5-HT 酮色林 5-HT2B 胃底 肌肉收縮 -M-5-HT SB204741 5-HT2C 脈絡(luò)膜叢、黑質(zhì) 激活磷脂酶C -M-5-HT 美舒麥角 5-HT3 極后區(qū)、孤束核 感覺(jué)、嘔吐反射 m-氯苯雙胍 昂丹司瓊 5

13、-HT4 上下丘腦，海馬 胃腸分泌，蠕動(dòng) BIMU 8 GR113808 ,.,26,5-HT作為神經(jīng)遞質(zhì)，主要存在于松果體和下丘腦，可能參與睡眠、體溫、痛覺(jué)和血壓等多種生理功能的調(diào)節(jié)。 腦內(nèi)5-HT異?？赡芘c精神病、偏頭痛等多種腦功能和行為異常有關(guān)。,.,27,【藥理作用與機(jī)制】 1心血管系統(tǒng)的作用 5-HT激動(dòng)5-HT2受體， 主要引起腎及肺血管平滑肌收縮；而使心 臟血管和骨骼肌血管擴(kuò)張。,.,28,2興奮平滑肌 5-HT2受體引起胃腸道平滑 肌收縮；激動(dòng)5- HT4受體，興奮腸壁內(nèi) 神經(jīng)節(jié)細(xì)胞也可引起胃腸道平滑肌收 縮，胃腸道張力增加，腸蠕動(dòng)加快。 5- HT可興奮支氣管平滑肌，對(duì)正常人

14、作用 小。 3促進(jìn)血小板聚集 5-HT激動(dòng)血小板5-HT2 受體，引起血小板聚集。,.,29,4神經(jīng)系統(tǒng) 5-HT刺激感覺(jué)神經(jīng)末梢，引 起瘙癢。蟲(chóng)咬和某些植物的刺可刺激5- HT釋放，引起癢、痛。5-HT是中樞遞 質(zhì)，但不能通過(guò)血腦屏障；5-HT注入動(dòng) 物側(cè)腦室后，可引起鎮(zhèn)靜、嗜睡和一系 列行為反應(yīng)，并影響體溫調(diào)節(jié)和運(yùn)動(dòng)功 能。,.,30,【臨床應(yīng)用】 5-HT本身無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值，但一些選擇性5-HT受體亞型激動(dòng)劑卻有一定臨床價(jià)值。 舒馬普坦(sumatriptan) 是5-HT1D受體激動(dòng)劑，可引起顱內(nèi)血管收縮，是治療急性偏頭痛最有效的藥物。 西沙必利(cisapride)和倫扎必利(renzapride) 選擇性激動(dòng)腸壁神經(jīng)節(jié)叢神經(jīng)細(xì)胞上的5-HT4受體，促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放ACh，具有促胃腸動(dòng)力作用，臨床用于治療胃食道反流癥等胃腸動(dòng)力失調(diào)疾病。,.,31,右芬氟拉明(dexfenfluramine) 5-HT1受體選擇性激動(dòng)劑，由于其強(qiáng)大的抑制食欲作用而被廣泛用于控制體重和肥胖癥的治療。,.,32,二、5-羥色胺受體拮抗劑 苯噻啶(pizotifen，新度美安) 有拮抗5-HT的作用，選擇性阻