1、精選,1,工 藝 驗(yàn) 證,阮正幗,精選,2,一、概述 （一）目的：工藝驗(yàn)證的目的是證實(shí)某一工藝過程確實(shí)能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品,精選,3,產(chǎn)品質(zhì)量保證目標(biāo)：,1、產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)應(yīng)符合優(yōu)質(zhì)、安全和 有效的原則； 2、產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)產(chǎn)生在藥品生產(chǎn)全過程中； 3、生產(chǎn)工藝中的每一環(huán)節(jié)都能得到控制。 工藝驗(yàn)證是確保質(zhì)量目標(biāo)的關(guān)鍵要素。,精選,4,工藝驗(yàn)證指與加工產(chǎn)品有關(guān)的工藝過程的驗(yàn)證；或指證明工藝可靠性和重現(xiàn)性的驗(yàn)證。 FDA工藝驗(yàn)證定義：工藝驗(yàn)證是建立提供特定的工藝能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)符合其預(yù)定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的高度保證的文件。,（二）含義：,精選,5,工藝驗(yàn)證的過程是：,1、證實(shí)確

2、認(rèn)設(shè)計(jì)的過程； 2、確立文件（標(biāo)準(zhǔn)和記錄）的 過程； 3、提前發(fā)現(xiàn)問題的過程。 驗(yàn)證時(shí)可做“最差條件試驗(yàn)”和“極限試驗(yàn)”。,精選,6,“最差條件試驗(yàn)”,指導(dǎo)致失敗幾率比正常工藝條件高得多的工藝條件。 “極限試驗(yàn)” 指以 控制指標(biāo)的上下限為工藝條件的試驗(yàn)。,精選,7,（三） 驗(yàn)證與確認(rèn) 驗(yàn)證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果有文件證明的一系列活動(dòng)。 規(guī)范附則 （ 對(duì)象、目的、過程、體現(xiàn)方式） 確認(rèn)： 通過檢查和提供客觀證據(jù)，表明一些針對(duì)某一特定預(yù)期用途的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可。 ISO 8402 驗(yàn)證：通過檢查和提供客觀證據(jù)，表明規(guī)定的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可。 ISO 8

3、402,精選,8,驗(yàn)證與認(rèn)證：,認(rèn)證 “第三方依據(jù)程序，對(duì)產(chǎn)品、過程或服務(wù)，符合規(guī)定的要求，給的書面保證 ?！?藥品GMP認(rèn)證 “是國(guó)家依法對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施監(jiān)督檢查，并取得認(rèn)可的一種制度，是藥品生產(chǎn)全過程是否符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)?！?是藥品和藥品生產(chǎn)的首要條件。 （認(rèn)證機(jī)構(gòu)、認(rèn)證依據(jù)、認(rèn)證對(duì)象、認(rèn)證 標(biāo)準(zhǔn)、認(rèn)證證書）,精選,9,（四）工藝驗(yàn)證與工藝試驗(yàn),精選,10,二、工藝驗(yàn)證方式與條件 前驗(yàn)證 指在該工藝正式投入生產(chǎn)前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。 （新工藝的前驗(yàn)證是產(chǎn)品開發(fā)的終點(diǎn)，正式生產(chǎn)的起點(diǎn)。）,精選,11,1,條件：,（1）處方已確定，并符合藥典的投料原則； （2）中試已完成，關(guān)鍵

4、的工藝條件已經(jīng)優(yōu) 選； （3）中間產(chǎn)品、成品的穩(wěn)定性試驗(yàn)已有結(jié)論； （4）已有全過程生產(chǎn)活動(dòng)的詳細(xì)技術(shù)資料。,精選,12,2，步驟： (產(chǎn)品驗(yàn)證),(1)予驗(yàn)證(中試) (2)運(yùn)行驗(yàn)證(批量試產(chǎn)) (3)性能驗(yàn)證(批量復(fù)試3批) (4)產(chǎn)品驗(yàn)證(全流程系統(tǒng)驗(yàn)證),精選,13,同步驗(yàn)證 指該工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。 1，條件： （1）各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分； （2）過程監(jiān)控計(jì)劃較完善； （3）工藝試驗(yàn)工作較好，產(chǎn)品生產(chǎn)有相 當(dāng)把握； （4）相關(guān)內(nèi)容的驗(yàn)證結(jié)論穩(wěn)定、可靠。,精選,14,2，步驟：,(1)確定驗(yàn)證對(duì)象 (2)確定驗(yàn)證文件依據(jù) (3)確定變量標(biāo)準(zhǔn)及限度范圍 (4)確定試驗(yàn)項(xiàng)目

5、、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方式 (5)確定取樣方式,檢測(cè)方法數(shù)據(jù)分析方法 (6)按規(guī)定進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)并記錄 (7)數(shù)據(jù)分析結(jié)果結(jié)論,評(píng)價(jià)等 (8)批準(zhǔn)結(jié)論,精選,15,3，含義 ：,同步驗(yàn)證實(shí)際上是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，有一定風(fēng)險(xiǎn)，需謹(jǐn)慎。 同步驗(yàn)證后可同時(shí)得到： （1）工藝文件-經(jīng)驗(yàn)證證實(shí)設(shè)計(jì)的工藝條件達(dá)到預(yù)定要求； （2）合格產(chǎn)品-經(jīng)檢驗(yàn)符合規(guī)定要求。,精選,16, 回顧性驗(yàn)證：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)，證實(shí)工藝適用性的驗(yàn)證。 條件: 1、歷史資料較完整、健全； 2、有以數(shù)值表示的檢測(cè)結(jié)果；,精選,17,3、產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)能反映出相應(yīng)的工 藝條件。 4、生產(chǎn)較穩(wěn)定，工序處于受控狀 態(tài)。

6、“同步驗(yàn)證”，“回顧性驗(yàn)證”通常用于非無菌藥品生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證。,精選,18,回顧性驗(yàn)證步驟：,(1)確定驗(yàn)證對(duì)象 (2)確定歷史資料 (3)按規(guī)定收集數(shù)據(jù) (4)數(shù)據(jù)記錄、整理 (5)數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析 (6)判斷總結(jié) (7)結(jié)論批準(zhǔn) (8)提供信息改正、提高,精選,19,再驗(yàn)證：指經(jīng)過驗(yàn)證的工藝生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的驗(yàn)證。 條件： 1、關(guān)鍵工藝生產(chǎn)一定周期后； 2、工藝改變后； 3、批次量發(fā)生數(shù)量級(jí)變更； 4、趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差； 5、法規(guī)要求或體系認(rèn)為需要再驗(yàn)證 等。,精選,20,三、工藝驗(yàn)證的相關(guān)內(nèi)容 工藝驗(yàn)證必須在以下相關(guān)內(nèi)容驗(yàn)證的基礎(chǔ)上進(jìn)行，排除其它影響因素后的工藝驗(yàn)證結(jié)論才真實(shí)，可

7、靠。 內(nèi)容 工藝驗(yàn)證涉及的相關(guān)驗(yàn)證包含了藥品生產(chǎn)驗(yàn)證的各項(xiàng)內(nèi)容。,精選,21,廠房驗(yàn)證 適應(yīng)工藝流程的廠房布局； 適應(yīng)生產(chǎn)規(guī)模的空間和面積； 適應(yīng)制藥衛(wèi)生的生產(chǎn)環(huán)境； 適應(yīng)劑型要求的潔凈度級(jí)別及其 控制參數(shù)等。,精選,22,設(shè)施驗(yàn)證 空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、除塵系統(tǒng)等須符合設(shè)計(jì)要求； 水、電、氣、汽、冷等公用工程系統(tǒng)滿足工藝要求。,精選,23,設(shè)備驗(yàn)證,設(shè)計(jì)、選型適應(yīng)產(chǎn)品加工，滿足工藝批量要求； 安裝、運(yùn)行達(dá)到規(guī)定的各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)； 性能確認(rèn)能符合各項(xiàng)工藝參數(shù)要求。,精選,24,性能確認(rèn)注意問題,1先用空白料，再用實(shí)物模擬生產(chǎn)試驗(yàn)，可結(jié)合工藝驗(yàn)證進(jìn)行，至少三批試驗(yàn)數(shù)據(jù)； 2不應(yīng)在驗(yàn)證時(shí)進(jìn)行工

8、藝條件的優(yōu)選試驗(yàn)； 3分清工藝條件和工藝穩(wěn)定性考察的參數(shù)的運(yùn)用。,精選,25,物料驗(yàn)證 物料供應(yīng)商QS的評(píng)估； 物料穩(wěn)定性試驗(yàn)； 物料試生產(chǎn)，確立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。,精選,26,：清洗驗(yàn)證,清洗驗(yàn)證是指對(duì)設(shè)備、管道、器具等清洗有效性的驗(yàn)證。目的是證實(shí)所采用的清洗方法確能避免產(chǎn)品及洗滌劑殘留的污染。 清洗方法包括清洗程序、頻次、時(shí)間、器具、所用洗滌劑與清洗劑以及驗(yàn)證時(shí)的取樣方法、測(cè)試方法與評(píng)價(jià)方法等。,精選,27,清洗驗(yàn)證效果評(píng)價(jià)方法：,一取樣方法： 1，洗液法-取清洗后最終淋洗水，定容后作為被檢樣品。 2，擦拭法-常用清潔面簽擦拭指定區(qū)域的一定面積，定容后作為被檢樣品。,精選,28,二可接受標(biāo)準(zhǔn),1，

9、殘留量限度 （1）化學(xué)殘留量 （化學(xué)殘留物應(yīng)10ppm.即上批產(chǎn)品對(duì)下批產(chǎn)品的污染10mg / kg ） （2）生物活性成分 （生物活性濃度應(yīng)正常治療日 劑量的 1 1000） （3）不得有可見殘留痕跡,精選,29,檢測(cè)時(shí)需確定的參數(shù),下一品種的批量（A） 最后一次清洗液體積（B） 取樣面積，一般 25 cm（C） 與產(chǎn)品接觸的總表面積（D） 取樣效率，一般以 50% 計(jì)（E） 同一組產(chǎn)品中顯示藥理活性最低劑量（F） 同一組產(chǎn)品中日最高劑量（G）,精選,30,可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定,洗液法在某一波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度 A0.05abs,精選,31,2，微生物限度,一般微生物限度指標(biāo)： 洗液法50CFU m

10、l （純化水對(duì)照） 擦拭法100CFU 棉簽,3, 其他 如pH值、澄清度、定性等,精選,32,檢驗(yàn)方法驗(yàn)證： 為確保檢驗(yàn)方法的準(zhǔn)確、可靠進(jìn)行的驗(yàn)證。 目的： 人員- 清除操作誤差； 分析儀器- 性能穩(wěn)定； 檢驗(yàn)方法- 適用性驗(yàn)證。 當(dāng)工藝條件無變化,且有完整的批檢驗(yàn)記錄或批生產(chǎn)記錄,可收集一定批量的數(shù)據(jù)作回顧性驗(yàn)證。,精選,33,適用性試驗(yàn)：,（1）準(zhǔn)確度試驗(yàn)-測(cè)定值與真值的接近程度；（如對(duì)照試驗(yàn)、空白、加樣回收率試驗(yàn)等。） （2）精密度試驗(yàn)-一組測(cè)量值彼此的符合程度； （3）線性范圍試驗(yàn)- 線性：所用分析方法在給定范圍內(nèi)取得與樣品供試物濃度成比例的試驗(yàn)結(jié)果的能力； 范圍：利用給定分析方法取

11、得精密度、線性 均符合要求的供試物濃度的變化范圍。,（4）專屬性（選擇性） （5）檢測(cè)限 （6）定量限 （7）重現(xiàn)性 （8）耐用性等。,精選,34,產(chǎn)品驗(yàn)證： 證明全過程的生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。 產(chǎn)品驗(yàn)證是驗(yàn)證工作的最后階段,是對(duì)各項(xiàng)驗(yàn)證工作的綜合考察。 產(chǎn)品驗(yàn)證是按產(chǎn)品工藝流程進(jìn)行的系統(tǒng)的、全過程工藝的驗(yàn)證。,精選,35,產(chǎn)品驗(yàn)證應(yīng)進(jìn)行的技術(shù)檢驗(yàn)：,1，批準(zhǔn)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)與實(shí)際合格產(chǎn)品的比較； 2，確定用于檢驗(yàn)方法的有效性，才能證明產(chǎn)品合格的有效性； 3，確定規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)改變的控制程序。,精選,36,計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證： 證實(shí)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能按設(shè)計(jì)程序持續(xù)、可靠

12、、重現(xiàn)的運(yùn)行。 1，內(nèi)容 計(jì)算機(jī)驗(yàn)證常用于工藝、質(zhì)檢、在線清洗、在線滅菌，庫(kù)房管理，物料控制，生產(chǎn)、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)控制，數(shù)額平衡等。,精選,37,2，程序,1確認(rèn)階段 1）預(yù)確認(rèn)： 系統(tǒng)定義-確定整個(gè)系統(tǒng)的流程； 系統(tǒng)設(shè)計(jì)-編制功能需求內(nèi)容； 軟件設(shè)計(jì)- 軟件系統(tǒng)的開發(fā)和管理。 2）安裝、運(yùn)行確認(rèn)： 確認(rèn)硬件安裝符合技術(shù)要求； 證實(shí)系統(tǒng)或各部件在規(guī)定范圍內(nèi)運(yùn)行的正確性,精選,38,2驗(yàn)證階段,1）性能驗(yàn)證： 基礎(chǔ)數(shù)據(jù)驗(yàn)證-所有數(shù)據(jù)的檢測(cè)和確認(rèn)； 系統(tǒng)驗(yàn)證-系統(tǒng)功能應(yīng)符合設(shè)計(jì)規(guī)定； 工藝驗(yàn)證-工藝過程控制系統(tǒng)，數(shù)據(jù)處 理系統(tǒng)，檢索系統(tǒng)和其它。 2）再驗(yàn)證：當(dāng)系統(tǒng)發(fā)生變更或使用一定時(shí)間后應(yīng)再驗(yàn)證。 3文

13、件工作 1）驗(yàn)證文件-方案、記錄、報(bào)告、證書等； 2）確立文件-安全、操作、維修、保養(yǎng)、培訓(xùn)等 SMP或 SOP.,精選,39,各項(xiàng)驗(yàn)證的相關(guān)性,設(shè) 備,性能確認(rèn),產(chǎn)品驗(yàn)證,品 種,劑 型,工藝驗(yàn)證,廠房、設(shè)施驗(yàn)證,物料驗(yàn)證,清洗驗(yàn)證,檢驗(yàn)方法驗(yàn)證,工藝參數(shù)（條件）,產(chǎn)品性能 （質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）,重現(xiàn)性、可靠性,符合性、穩(wěn)定性,基 礎(chǔ),目 的,精選,40,四，工藝驗(yàn)證程序,精選,41,6，批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告-驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)、并簽署意見； 7，發(fā)放驗(yàn)證證書-驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人簽發(fā)驗(yàn)證證書；,8， 驗(yàn)證文件管理-驗(yàn)證立項(xiàng)、方案、記錄、報(bào)告、 證書等應(yīng)歸檔保管； 確立的文件按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”批準(zhǔn)后下

14、達(dá)； 9，再驗(yàn)證-按驗(yàn)證報(bào)告中再驗(yàn)證計(jì)劃定期實(shí)施。,精選,42,五、工藝驗(yàn)證內(nèi)容,主要內(nèi)容: 工藝參數(shù)的可控性與重現(xiàn)性 收率與物料消耗的穩(wěn)定性 中間產(chǎn)品與成品質(zhì)量的符合性,精選,43,注意 1驗(yàn)證前應(yīng)有各種操作SOP，包括檢驗(yàn)SOP（草案）； 2各工序確認(rèn)內(nèi)容的測(cè)試項(xiàng)目應(yīng)有較強(qiáng) 的針對(duì)性； 3收集數(shù)據(jù)應(yīng)仔細(xì)、清楚，能反映事實(shí)； 4慎重選用“最差條件試驗(yàn)”或“極限試驗(yàn)”； 5試驗(yàn)有足夠的重復(fù)次數(shù)，證明其重現(xiàn)性。,精選,44,六、工藝驗(yàn)證文件 （一）驗(yàn)證管理文件 1，驗(yàn)證管理規(guī)程 （1）驗(yàn)證含義 （2）驗(yàn)證機(jī)構(gòu)與職責(zé) （3） 驗(yàn)證范圍 （4）驗(yàn)證程序 2，驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)（如領(lǐng)導(dǎo)小組、項(xiàng)目小組）及機(jī)構(gòu)

15、與人員的職,精選,45,3，驗(yàn)證計(jì)劃、立項(xiàng)、方案的編制與審批SMP,4，驗(yàn)證報(bào)告的編制與審批SMP 5，組織實(shí)施驗(yàn)證SMP 1）必須是批準(zhǔn)的方案； 2） 人員培訓(xùn)、考核，能嚴(yán)格執(zhí)行方案、認(rèn)真記錄； 3） 做好準(zhǔn)備工作：如物料、場(chǎng)地、設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)器、測(cè)試儀器、取樣器具及有關(guān)文件等 4） 調(diào)整、補(bǔ)充方案需經(jīng)批準(zhǔn),精選,46,5） 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析、認(rèn)真總結(jié)、報(bào)告內(nèi)容完整、結(jié)論明確； 6） 整理文件歸檔，確立文件執(zhí)行企業(yè)“文件全過程管理規(guī)定”。 6，前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證、在驗(yàn)證得SMP （含義、條件、步驟、注意等） 7，驗(yàn)證文件歸檔保管SMP。,精選,47,例（1） 驗(yàn)證管理機(jī)構(gòu)職責(zé)：,1，制定和

16、修訂驗(yàn)證SMP或SOP，并組織實(shí)施； 2，制定 驗(yàn)證 計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)施； 3, 組織驗(yàn)證方案的會(huì)審和審核工作; 4，驗(yàn)證 活動(dòng)的組織和協(xié)調(diào)； 5，參加有關(guān)項(xiàng)目的驗(yàn)證活動(dòng)； 6，驗(yàn)證 文件的歸檔保管等。,精選,48,例 2，組織機(jī)構(gòu)圖,驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)機(jī)構(gòu) 驗(yàn)證管理部門 （ 各驗(yàn)證項(xiàng)目小組） 廠房 設(shè)備 工藝 物料 檢驗(yàn) 產(chǎn)品 設(shè)施 計(jì)量 清潔 監(jiān)控 其它,精選,49,（二）驗(yàn)證項(xiàng)目文件 1，驗(yàn)證方案 （1）封面 項(xiàng)目名稱、編號(hào)、驗(yàn)證方 式、起草人、起草日期、審核人、,批準(zhǔn)人、批準(zhǔn)日期等。,精選,50,（2）概述 方案文件依據(jù)、驗(yàn)證條 件、驗(yàn)證范圍、驗(yàn)證時(shí)間及進(jìn)度、 參加驗(yàn)證人員及分工等。 （3）內(nèi)容

17、驗(yàn)證對(duì)象、目的，試驗(yàn) 內(nèi)容、方法及次數(shù)，檢驗(yàn)方法及認(rèn) 可標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)用儀器及設(shè)備，試驗(yàn)場(chǎng) 地、記錄及審批表格等。,精選,51,2，試驗(yàn)結(jié)果及記錄 （1）測(cè)試數(shù)據(jù)的原始記錄； （2）試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總、整理與分析； （ 3）偏差分析與漏項(xiàng)說明等。,精選,52,3，驗(yàn)證報(bào)告 （1）封面 （2）概述 驗(yàn)證實(shí)施情況概要及說明 （3）驗(yàn)證結(jié)果與小結(jié) 對(duì)應(yīng)的驗(yàn)證方 案，完整的驗(yàn)證記錄，檢查分析，可 接受標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果評(píng)價(jià)等。,精選,53,（ 4）驗(yàn)證結(jié)論及總體評(píng)價(jià) （5）再驗(yàn)證計(jì)劃 （6）確立的正式文件 （7）審批者簽名、日期 4， 驗(yàn)證證明 驗(yàn)證合格證明或驗(yàn)證證書。,精選,54,七，舉例,示例（一） 包衣工藝驗(yàn)證

18、 項(xiàng)目名稱： 項(xiàng)目編號(hào)： 驗(yàn)證方式：前驗(yàn)證 驗(yàn)證目的：確認(rèn) 產(chǎn)品包衣工藝條件有較好的適應(yīng)性、重現(xiàn)性，包衣材料消耗可控，物料平衡穩(wěn)定，中間產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。,精選,55,方案審批： 驗(yàn)證時(shí)間： 年 月 日 月 日,精選,56,參加驗(yàn)證人員：,精選,57,一，概述 產(chǎn)品由糖衣改為薄膜衣，已小試成功，并經(jīng)有關(guān)部門批準(zhǔn)，在正式大生產(chǎn)前，為考察工藝的穩(wěn)定性、可控性，進(jìn)行工藝驗(yàn)證。 （一）驗(yàn)證條件 1，廠房、設(shè)施等驗(yàn)證工作已完成； 2，設(shè)備及其清洗驗(yàn)證已獲驗(yàn)證合格證； 3，計(jì)量器具已經(jīng)檢定合格，精度符合要求；,精選,58,4，中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)合格,5，檢驗(yàn)方法適應(yīng)性已經(jīng)驗(yàn)證符合要求 （二）文件依據(jù)（已有以

19、下文件草案） 1， 工藝規(guī)程及包衣崗位SOP和記錄； 2，設(shè)備及其清洗的SOP和記錄； 3，薄膜衣片質(zhì)量?jī)?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程； 4，上述（一）的驗(yàn)證證書及中間產(chǎn)品合格證等； 5，其它有關(guān)文件和記錄。,精選,59,二，驗(yàn)證內(nèi)容,（一）預(yù)驗(yàn)證 1，攪拌效果確認(rèn) （1）目的：包衣液攪拌均勻； （2）標(biāo)準(zhǔn)：包衣液均勻，無沉淀、無氣泡； （3）方法：目測(cè)； （4）記錄：,精選,60,試驗(yàn)人 復(fù)核人 日期 （5）評(píng)價(jià)與小結(jié) 評(píng)價(jià)人 審核人 日期,精選,61,2，噴射霧化效果確認(rèn),（1）目的：噴液分布均勻 （2）標(biāo)準(zhǔn)：白紙上所留痕跡分布均勻，噴射量符合規(guī)定要求； （3）方法：目測(cè)， * 噴射量以量筒測(cè)量

20、* 均勻度以白紙?jiān)趪婌F下迅速掃過，觀察所留痕跡,精選,62,（4）記錄,試驗(yàn)人 復(fù)核人 日期 （5）評(píng)價(jià)與小結(jié) 評(píng)價(jià)人 審核人 日期,精選,63,3，包衣效果確認(rèn),（1）目的：包衣工藝條件的適應(yīng)性、可控性； 包衣輔料、物料平衡的穩(wěn)定性； 包衣片質(zhì)量的符合性。 （2）標(biāo)準(zhǔn)：操作條件符合工藝參數(shù)要求； 輔料用量、物料平衡控制在工藝規(guī)定范圍內(nèi)； 包衣片質(zhì)量符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。 （3）方法：按規(guī)定測(cè)量、結(jié)算和檢測(cè)。,精選,64,（4）記錄,測(cè)試人 復(fù)核人 日期,A 溫度：,精選,65,B攪拌：不同時(shí)間、不同位置取樣觀察應(yīng)均一,測(cè)試人 復(fù)核人 日期,精選,66,C 包衣質(zhì)量：,檢測(cè)人 復(fù)核人 日期,精

21、選,67,D 物料消耗：,包衣片量 基片量+包衣輔料量,收 率=,100%,精選,68,E 生產(chǎn)能力,評(píng)價(jià)與小結(jié) a 工藝條件: b 物料消耗: c 包衣片質(zhì)量: 評(píng)價(jià)人 審核人 日期,測(cè)試人 復(fù)核人 日期,精選,69,4,穩(wěn)定性試驗(yàn),包衣片經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn),(t = 40C2C， RH = 75% 5%) 觀察產(chǎn)品質(zhì)量情況。,試驗(yàn)人 復(fù)核人 日期 評(píng)價(jià)與小結(jié) 評(píng)價(jià)人 審核人 日期,精選,70,5,預(yù)驗(yàn)證小結(jié)與評(píng)價(jià),（1）工藝條件：可控 / 修改、修訂SOP； （2）物料消耗：穩(wěn)定 / 調(diào)整- 輔料用量，物料平衡； （3）產(chǎn)品質(zhì)量：合格 / 修訂-內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)項(xiàng)目或控制指標(biāo)。 評(píng)價(jià)人 審核人

22、 日期,精選,71,（二）運(yùn)行驗(yàn)證,1，目的：以商業(yè)批次試生產(chǎn)，確認(rèn)各考察項(xiàng)目符合規(guī)定要求。 （根據(jù)預(yù)驗(yàn)證情況，對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)無修改，或修改內(nèi)容影響不大，可直接確定商業(yè)批次試生產(chǎn)，否則應(yīng)重新進(jìn)行預(yù)驗(yàn)證。） 2，內(nèi)容： （基本同預(yù)驗(yàn)證，含產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察）符合要求后，制訂現(xiàn)行的各項(xiàng)技術(shù)文件（崗位SOP、BPR、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)SOP等）。 3，評(píng)價(jià)與小結(jié)： 評(píng)價(jià)人 審核人 日期,精選,72,（三）性能驗(yàn)證與產(chǎn)品驗(yàn)證,1， 目的：進(jìn)一步考察各項(xiàng)目的穩(wěn)定性，并生產(chǎn)三批，驗(yàn)證現(xiàn)行工藝的可控性和重現(xiàn)性。 2，內(nèi)容： （同上） 產(chǎn)品經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)合格后，正式確立各項(xiàng)技術(shù)文件，按企業(yè)“文件全過程SMP”批準(zhǔn)后執(zhí)行

23、。 3，評(píng)價(jià)與小結(jié)： 評(píng)價(jià)人 審核人 日期,精選,73,三，綜合分析與總體評(píng)價(jià),（包括偏差分析與漏項(xiàng)說明） 四，總結(jié)論 如 符合驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到預(yù)定目的，工藝可行、重現(xiàn)性好，物耗穩(wěn)當(dāng)，收率控制在限度范圍內(nèi)，中間產(chǎn)品質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求等。 五，再驗(yàn)證計(jì)劃 1，計(jì)量?jī)x表每年檢定校對(duì)一次；2，公用工程、設(shè)備按檢修計(jì)劃?rùn)z修后，進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)；3，包衣工藝半年一次同步驗(yàn)證；4，包衣條件有變化時(shí)，及時(shí)安排再驗(yàn)證 ；5，其它需要時(shí)安排。,精選,74,六，確立文件,精選,75,七，審批意見,審核人 批準(zhǔn)人 日期 八，驗(yàn)證證書,企業(yè)名稱,精選,76,示例（二） 片劑工藝驗(yàn)證示例（產(chǎn)品驗(yàn)證） 項(xiàng)目名稱：_片工藝驗(yàn)證

24、 項(xiàng)目編號(hào)： 驗(yàn)證方式：同步驗(yàn)證 驗(yàn)證目的：確認(rèn)_片生產(chǎn)過程各工序的工藝條件的合理性和可靠性，在規(guī)定的 SOP范圍內(nèi)，能穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。,精選,77,方案審批表(見示例一) 參加驗(yàn)證人員表(見示例一) I、概述 _片系公司_產(chǎn)品，已有_年生產(chǎn)歷史，為進(jìn)一步證實(shí)該片工藝的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，在特殊監(jiān)控系件下，隨生產(chǎn)進(jìn)行三批同步驗(yàn)證。,精選,78,1文件依據(jù) _片工藝規(guī)程及該片各崗位的 SOP和記錄； 主要生產(chǎn)設(shè)備使用 SOP，清潔 SOP和記錄； 物料、中間產(chǎn)品、成品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄； 其它有關(guān)文件和記錄,精選,79,2驗(yàn)證條件 生產(chǎn)該片涉及到的廠房，設(shè)備、設(shè)施等驗(yàn)

25、證工作已完成； 計(jì)量檢定，檢驗(yàn)方法驗(yàn)證已完成； 生產(chǎn)工藝及工藝監(jiān)控已有一定經(jīng)驗(yàn),精選,80,3驗(yàn)證范圍 工藝流程圖中各工序的工藝條件，物料消耗及產(chǎn)品性能的確認(rèn) 4工藝流程簡(jiǎn)圖 原輔料-粉碎-過篩- 配料-混合 -制粒-總混-壓片-包衣-內(nèi)包-外包,精選,81,、驗(yàn)證內(nèi)容 粉碎、過篩 1確認(rèn)內(nèi)容 工藝條件：粉碎、過篩工藝條件的 可控性； 物料消耗：藥粉收率的穩(wěn)定性； 產(chǎn)品性能：藥粉細(xì)度的符合性。,精選,82,2物料 A_kg，B_kg，C_ kg，合計(jì)_kg。 3主要設(shè)備與操作 _型粉碎機(jī)、_篩粉機(jī)及使用、清洗SOP。 4檢測(cè) _片藥粉細(xì)度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程。,精選,83,5記錄 工藝條件,

26、操作人_ 日期_,精選,84,藥粉收率與質(zhì)量,操作人_ 日期_,精選,85,收率=（粉、篩后量/粉、篩前量）100%,6評(píng)價(jià)與小結(jié) 評(píng)價(jià)人_ 日期_ 注：以下工序的編寫格式同，只需將各工序?qū)嶋H內(nèi)容編入，本例只將各工序記錄表格中項(xiàng)目列出，供參考。,精選,86,（二） 制粒（一步造粒） 工藝條件 項(xiàng)目：藥粉量，輔料量，浸膏量藥粉混合時(shí)間，進(jìn)風(fēng)溫度，排風(fēng)溫度，物料溫度，噴霧壓力，噴霧速度，干燥時(shí)間等。 (當(dāng)一批料分?jǐn)?shù)次制粒時(shí)應(yīng)有每次工藝條件的記錄，取平均值為批記錄數(shù)據(jù))。,精選,87,顆粒收率與質(zhì)量 項(xiàng)目：性狀，粒度，水分，顆粒量，收率等。 收率=顆粒量/(藥粉量+輔料量+干膏量)100%,精選,8

27、8,（三）整粒、總混 工藝條件 項(xiàng)目：整粒篩網(wǎng)目數(shù)，加潤(rùn)滑劑量，裝量/次（加顆粒量），篩粒時(shí)間等。 總混裝量，轉(zhuǎn)速，時(shí)間等。,精選,89, 顆粒收率與質(zhì)量 項(xiàng)目：性狀，均勻性，粒度，水分，含量，顆粒量，收率等。 注：含量以平均值計(jì)入，且數(shù)值應(yīng)經(jīng)t檢驗(yàn)當(dāng)P0.05時(shí)，數(shù)據(jù)有效。 方法：混合出料時(shí)，分5次間隙，以代表不同層次，每次在盛料容器的5個(gè)部位取樣混合為一個(gè)樣品，5次取樣共獲5個(gè)樣品，為a、b、c、d、e其記錄與計(jì)算如下。,精選,90,精選,91,計(jì)算 x = a+b+c+d+e n：為樣品數(shù)，本例n=5 s= （i-） n-1 uo ：為含量指標(biāo)要求值 t=-u n s t應(yīng)t0.05表值

28、則 p0.05 a為 0.05時(shí), t0.05 表值查 t 分布系數(shù) N = n-1欄數(shù)值， 如本例 N = n-1=5-1=4, t0.05為 2.78 當(dāng)計(jì)算t的絕對(duì)值2.78時(shí),p0.05,數(shù)據(jù)有效。 收率=混合后顆粒量/（混合前顆粒量+潤(rùn)滑劑量）100%,5,精選,92,（四）壓片 工藝條件 項(xiàng)目：沖模，壓力，轉(zhuǎn)速，片重g/10片*等。 *在操作過程中，操作工按常規(guī)的片重，可以圖表記錄，下例為統(tǒng)計(jì)圖，也可以控制圖記，然后以平均值或整批平均取樣稱重后記錄。,精選,93,Tu 片重 M g/10片 TL,次/15min,精選,94, 片收率與質(zhì)量 項(xiàng)目；性狀，外觀，平均片重g/20片%，片

29、重差異 g/片%，水分，硬度，崩解時(shí)限，含量收率等。 收率=（片重量/粒重量）100%,精選,95,（五） 包衣（薄膜包衣） 工藝條件 項(xiàng)目：進(jìn)風(fēng)溫度，排風(fēng)溫度，裝量kg/罐，轉(zhuǎn)速，霧化狀況，霧化時(shí)間等。 物料消耗 項(xiàng)目：包衣粉，包衣溶劑，其它，收率等。 計(jì)算收率=（糖衣片量/平均片重）/(素片量/平均片重)100%,精選,96,糖衣片質(zhì)量 項(xiàng)目：性狀，外觀，片重g/10片，水分，崩解時(shí)限，其它等 （六） 內(nèi)包裝（鋁塑泡罩包裝） 工藝條件 項(xiàng)目：成型溫度，熱封溫度，壓力，運(yùn)行速度，規(guī)格（片/板）等。 。,精選,97, 物料消耗 項(xiàng)目：PVC，PTP，鋁塑板數(shù)量，收率等。 計(jì)算收率=實(shí)際產(chǎn)量（板

30、）/（糖衣片量/每板規(guī)格片數(shù)）100% 內(nèi)包質(zhì)量 項(xiàng)目：裝量（片/板），密封性， 濕熱試驗(yàn)，批號(hào)，邊距規(guī)格，異物碎片，其它等。,精選,98,（七） 外包裝（包括裝小合，熱封收縮膜，裝箱） 工藝條件 項(xiàng)目：規(guī)格小合（板/合），縮封（合/包），大箱（包/箱） _g_片_板_合_包_箱/批 熱封溫度，熱壓時(shí)間等。,精選,99, 物料消耗 項(xiàng)目：小合，說明書，收縮膜，封口簽，裝箱單，大箱，封箱膠帶，產(chǎn)量等。 成品率=（實(shí)際產(chǎn)量/理論產(chǎn)量）100% 外包質(zhì)量 項(xiàng)目：包裝規(guī)格，縮封質(zhì)量，批號(hào)，說明書，封口，裝箱單，封箱等。,精選,100,（八） 成品綜合質(zhì)量（按法定標(biāo)準(zhǔn)全項(xiàng)檢測(cè)） 項(xiàng)目：性狀，鑒別，片重差

31、異，崩解時(shí)限，水分，含量，細(xì)菌總數(shù)，霉菌數(shù)，大腸桿菌等。 、綜合分析與總體評(píng)價(jià)（包括偏差分析與漏項(xiàng)說明） 、結(jié)論 、再驗(yàn)證計(jì)劃,精選,101,、確立文件（有無修改內(nèi)容） 1各工序崗位 SOP含設(shè)備使用及清洗 SOP共_份； 2各工序中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程共_份； 3各工序操作記錄及監(jiān)控記錄共_份。 4其它文件。,精選,102,正式確立文件可列表,精選,103,、審批意見 批準(zhǔn)人 日期 、驗(yàn)證證書,企業(yè)名稱_,精選,104,八、控制圖應(yīng)用（簡(jiǎn)介）,（一）數(shù)理統(tǒng)計(jì)概述 1，基本概念 （1）數(shù)理統(tǒng)計(jì)是以概率論為基礎(chǔ)建立的應(yīng)用數(shù)學(xué)； （2）數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法特點(diǎn)： a、由局部推斷總體； b、以概率大

32、小作出推斷,精選,105,（3）數(shù)理統(tǒng)計(jì)基本內(nèi)容,a、統(tǒng)計(jì)觀察方法的設(shè)計(jì)； b、統(tǒng)計(jì)資料的分析； c、統(tǒng)計(jì)規(guī)律的實(shí)際應(yīng)用。 2，含義 （1）產(chǎn)品質(zhì)量波動(dòng)遵循一定的統(tǒng)計(jì)規(guī)律； （2）質(zhì)量控制的重點(diǎn)是控制由系統(tǒng)原因造成的波動(dòng)。,精選,106,（二）控制圖的作用 科學(xué)的反映產(chǎn)品的質(zhì)量動(dòng)態(tài)和趨勢(shì)； 對(duì)歷史生產(chǎn)情況的系統(tǒng)了解； 提前發(fā)現(xiàn)異常隱患，體現(xiàn)預(yù)防為主的原則； 可進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量的動(dòng)態(tài)監(jiān)控。,正態(tài)分布圖,-3,+3,TL,Tu,（三）來源 正態(tài)分布 控制圖,X,X +3s,X -3s,I,I,III,III,II,控制圖,Tu,TL,LCL,UCL,CL,精選,108,控制圖特點(diǎn),樣本的平均值x 為中

33、心線 CL x+3s 為上控制線 UCL x-3s 為下控制線 LCL x3s 范圍為區(qū)，是安全區(qū)，區(qū)間概率為 99.73% x3s 區(qū) x4s 是警戒區(qū)，區(qū)間概率為 0.27% 區(qū) x4s 是廢品區(qū),精選,109,（四）原理 正常波動(dòng) 產(chǎn)品質(zhì)量的波動(dòng)性 異常波動(dòng) 3 原則 3 小概率事件原則 樣本分布的動(dòng)態(tài)性 質(zhì)量的動(dòng)態(tài)過程 時(shí)間的動(dòng)態(tài)性,精選,110,（五） 分類,=,=,=,精選,111,其它控制圖,精選,112,常用Rs 控制圖，適用在一定時(shí)間內(nèi)，每次只能取得一個(gè)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)不能成組，或不需要抽取多各試樣分析。 X Rs 圖的優(yōu)點(diǎn)是能較快判斷工序情況；缺點(diǎn)是因?yàn)闆]有分組的組內(nèi)極差，精度較

34、差。,精選,113,（六） 作圖步驟 1內(nèi)容 1）數(shù)據(jù)表 記入必要事項(xiàng)與數(shù)據(jù)。 2）控制圖 縱坐標(biāo)為樣本質(zhì)量特性橫坐標(biāo)為樣本號(hào)； 平均值為中心線，正負(fù)三倍標(biāo)準(zhǔn)偏差處為上下控制線； 注明相關(guān)內(nèi)容和數(shù)據(jù)。,精選,114,2.步驟 （結(jié)合實(shí)例）,例：顆粒劑或成品裝量規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)為5.0g/袋7%，灌裝崗位中間產(chǎn)品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為 5.0g/袋6%，分析其工序穩(wěn)定狀況。 灌裝崗位中間產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)數(shù)據(jù)齊全，符合回顧性驗(yàn)證條件，隨機(jī)取樣后作控制圖分析。,精選,115,（1）控制對(duì)象質(zhì)量特性值為裝量，測(cè) 試后計(jì)算單位g，最小測(cè)量單位0.05 g （2）收集數(shù)據(jù)填表 X-RS 圖數(shù)據(jù)表 隨機(jī)取樣某月共生產(chǎn) 25批，中間

35、產(chǎn)品 測(cè)試數(shù)據(jù) 25個(gè)，作 X-RS 圖分析。,精選,116,_顆粒 XRs 圖 數(shù)據(jù)表,1 2 4.95 10 12 5.05 0.15 19 23 4.95 0 2 3 4.80 0.15 11 13 5.10 0.05 20 24 5.00 0.05 3 4 5.05 0.25 12 14 4.95 0.15 21 25 5.05 0.05 4 5 5.15 0.10 13 16 4.90 0.05 22 26 4.90 0.15 5 6 4.85 0.30 14 17 5.05 0.15 23 27 4.85 0.05 6 7 4.80 0.05 15 18 5.15 0.10 24

36、28 5.05 0.20 7 9 4.85 0.05 16 19 5.05 0.10 25 30 5.05 0 8 10 4.95 0.10 17 20 5.05 0 合 計(jì) 124.4 2.40 9 11 4.90 0.05 18 21 4.95 0.10 平 均 4.976 0.10,精選,117,（3）計(jì)算,樣本平均值 （）=1/K =1/25（4.95+4.80+ 5.05）=4.976 樣本移動(dòng)極差（RS）RSi=|i-i+1| 如 RS1=|1-2|=|4.95-4.80|=0.15 RS2=|2-3|=|4.80-5.05|=0.25 RS24=|24-25|=|5.05-5.0

37、5|=0 移動(dòng)極差平均值 （RS） RS=（K-1）(RS1+RS2 +RS24)=0.10,精選,118,計(jì)算控制線,圖控制線 中心線（CL） CL=X=4.976 上控制線（ UCL） UCL=+E2RS=4.976+2.660.10=5.242 下控制線 （LCL） LCL=-E2RS=4.976-2.660.10=4.710,精選,119,RS圖控制線 中心線（CL） CL=RS=0.10 上控制線（UCL） UCL=D4RS=3.270.10=0.33 下控制線（LCL） LCL=D3RS （不考慮）,精選,120,E2 D4 D3 查控制圖系數(shù)表 n 為2時(shí) E2=2.66 D4=

38、3.267 D3為負(fù)數(shù) （4）作圖 以裝量和移動(dòng)極差為縱坐標(biāo)，樣本號(hào)為橫坐標(biāo)，標(biāo)上數(shù)值后，分別畫出圖和Rs圖的控制線，畫點(diǎn)連線，注上相關(guān)內(nèi)容和數(shù)據(jù)。 （中心線為直線，上下控制線為虛線；） （5）分析與判斷,精選,121,（七） 控制圖的分析與判斷 1判斷正常必須同時(shí)滿足以下 兩條 所有點(diǎn)子在上下控制線內(nèi)； 線內(nèi)點(diǎn)子隨機(jī)排列無缺陷。,精選,122,2以下情況可判斷工序出現(xiàn)異常 點(diǎn)子超出控制界限范圍； 線內(nèi)點(diǎn)子排列有缺陷。(點(diǎn)子未出界) 經(jīng)概率計(jì)算分析下列情況屬點(diǎn)子排列缺陷。 正常 情況下，點(diǎn)子應(yīng)在 中心兩側(cè)隨機(jī)排列，當(dāng)點(diǎn)子 在中心一側(cè)連續(xù)出現(xiàn)七點(diǎn)或 10/11、12/14、14/17、16/20 等情況可判為異常。,圖1,單側(cè)性排列