1、.,神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS),.,副腫瘤綜合征(paraneoplastic syndrome，PS)是惡性腫瘤患者伴發(fā)的一組臨床癥狀群，它是由于癌腫影響遠(yuǎn)隔組織和器官產(chǎn)生癥狀，而非癌腫直接侵犯該組織和器官。神經(jīng)或/及肌肉系統(tǒng)受其影響所引起的一組臨床癥狀群則稱為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS),.,它可影響神經(jīng)系統(tǒng)的任何一個(gè)部位，大腦皮質(zhì)、小腦、脊髓、周圍神經(jīng)、神經(jīng)肌肉接頭及肌肉均可受累。 病理改變差異懸殊，輕則光學(xué)顯微鏡下無(wú)異常發(fā)現(xiàn)(如LEM

2、S)，重則神經(jīng)元輕度脫失(大多數(shù)為PCD)，進(jìn)而發(fā)展為神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛炎癥(如PEM) ,.,約1%的癌腫患者出現(xiàn)PNS,50%以上病例為肺癌所致,也可見(jiàn)于卵巢癌、淋巴瘤等多種癌腫,這也提示臨床篩查癌腫時(shí)應(yīng)有所側(cè)重。 副腫瘤綜合征出現(xiàn)明顯的臨床癥狀可發(fā)生在腫瘤發(fā)現(xiàn)之前、之后或與之同時(shí)發(fā)生，它們的出現(xiàn)幾乎均預(yù)示預(yù)后不良。其病程和嚴(yán)重程度與原發(fā)惡性腫瘤的病程和惡性程度并無(wú)相關(guān)的聯(lián)系. 約12的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，原發(fā)性癌腫尚處于可根治階段，因而臨床早期診斷對(duì)于及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療癌腫至關(guān)重要。,.,病因及機(jī)制,機(jī)制未明，有以下學(xué)說(shuō)： 1腫瘤分泌的神經(jīng)毒素 2腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)之間對(duì)某種重要物質(zhì)的競(jìng)爭(zhēng)。如巨

3、大的腹膜后肉瘤可消耗大量糖而致低血糖性腦病 3機(jī)會(huì)性感染。腫瘤如淋巴瘤或治療可使患者的免疫系統(tǒng)受到抑制，從而導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染。最好的例子就是乳頭多瘤空泡病毒感染導(dǎo)致的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。 4自身免疫反應(yīng)。較為推崇,.,癌腫細(xì)胞與患者的神經(jīng)細(xì)胞間存在共同的抗原決定簇，癌腫細(xì)胞作為啟動(dòng)因子誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生高度特異性抗體，此種抗體在補(bǔ)體的參與下，不僅攻擊、抑制癌腫細(xì)胞，同時(shí)也攻擊、損害了神經(jīng)細(xì)胞。神經(jīng)細(xì)胞損害后又釋放出的抗原可進(jìn)一步引起鞘內(nèi)抗體合成，又可導(dǎo)致更為廣泛的免疫應(yīng)答反應(yīng)，使更多的部位受損。,.,臨床表現(xiàn),腦 亞急性小腦變性、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病、斜視眼陣攣-肌陣攣、邊緣葉腦炎、腦干炎、 脊髓

4、多表現(xiàn)為亞急性壞死性脊髓病、脊髓炎、。 周圍神經(jīng) 包括感覺(jué)性神經(jīng)病、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病、亞急性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、自主神經(jīng)病等。 肌肉、神經(jīng)一肌肉接頭 表現(xiàn)為L(zhǎng)ambert-Eaton肌無(wú)力綜合征、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、僵人綜合征。,.,副腫瘤性小腦變性(paraneoplastlc cerebd1ar degeneration，PCD）,最多見(jiàn)于乳癌、卵巢癌、 Hodgkin病及小細(xì)胞肺癌 病理改變Purkinje細(xì)胞脫失，變性 在與婦科癌腫如乳癌、卵巢癌相關(guān)的PCD患者的血清或CSF中存在抗小腦浦肯野細(xì)胞抗體，稱為抗-Yo抗體 急性或亞急性(一般少于6個(gè)月)的小腦功能障礙，多以步態(tài)不穩(wěn)為首發(fā)發(fā)癥狀,

5、迅速出現(xiàn)的四肢及軀干的共濟(jì)失調(diào)，伴有嚴(yán)重的構(gòu)音障礙， 眼球震顫則少見(jiàn). 腦脊液可見(jiàn)淋巴細(xì)胞增多,蛋白含量增高,顱內(nèi)壓力正常.早期頭部CT、MRI檢查正常。血清、腦脊液中抗-Yo抗體可呈陽(yáng)性。,.,副腫瘤性腦脊髓炎(paraneoplastic eneephalomyelitis，PEM),包括： 1 邊緣葉腦炎 認(rèn)知功能障礙是最主要的特征 ，表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆和嚴(yán)重記憶功能障礙，近事記憶為主，可有精神癥狀、癲癇、肌陣攣.CT多無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，MRI早期可見(jiàn)單或雙側(cè)顳葉海馬部2加權(quán)高信號(hào)灶,晚期可見(jiàn)腦萎縮 2 腦干炎 表現(xiàn)為眩暈、眼球震顫、復(fù)視、構(gòu)音障礙、吞咽困難等 3 脊髓炎 極少單獨(dú)存在，可見(jiàn)慢性

6、進(jìn)行性對(duì)稱或不對(duì)稱性肌無(wú)力、肌萎縮、上肢多見(jiàn)。 最常見(jiàn)的是小細(xì)胞肺癌。血清和腦脊液中可檢測(cè)出一種抗神經(jīng)細(xì)胞核的自身抗體，稱為抗-Hu抗體 (型抗神經(jīng)元抗核抗體) 腦脊液可見(jiàn)淋巴細(xì)胞及蛋白輕度升高。,.,進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(progressive muhifocal leucoencephalopathy，PML),唯一證實(shí)的由癌腫引起的機(jī)體免疫功能低下而致乳頭多瘤空泡病毒機(jī)會(huì)性感染，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)亞急性脫髓鞘性的疾病。中年發(fā)病，男性多見(jiàn)，臨床癥狀及體征取決于病灶部位及數(shù)目，常有精神癥狀，智能減退，共濟(jì)失調(diào)、癱瘓及錐體外系癥狀，晚期可昏迷。腦脊液一般正常，頭CT示皮質(zhì)下白質(zhì)多數(shù)低密度灶。MR

7、I顯示皮質(zhì)下白質(zhì)長(zhǎng)T2信號(hào)，確診依靠腦活組織檢查。多發(fā)于淋巴瘤及免疫功能低下者。,.,副腫瘤性斜視性眼肌陣攣綜合征,眼部表現(xiàn)無(wú)節(jié)律、不自主、多方向持續(xù)性眼球震顫，睡眠時(shí)仍然存在，注視物體時(shí)加強(qiáng)。同時(shí)伴軀干和四肢肌陣攣，常伴小腦綜合征及腦干廣泛損害。病程可有自發(fā)緩解。激素治療有效。多早于癌腫出現(xiàn)，頭部CT及MRI檢查正常。部分患者M(jìn)RI可發(fā)現(xiàn)中腦后部、小腦蚓部或腦橋T2加權(quán)像異常信號(hào)。病人血清中有抗Ri抗體(型抗神經(jīng)元抗核抗體)。兒童期發(fā)病者常見(jiàn)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤，成年后發(fā)病者多見(jiàn)于肺癌及乳腺癌。,.,亞急性壞死性脊髓病,類似亞急性起病的橫貫性脊髓炎，主要見(jiàn)于胸髓，首發(fā)雙下肢無(wú)力及感覺(jué)異常，迅速上升

8、至頸胸段，表現(xiàn)截癱或四肢癱，伴膀胱直腸功能障礙。常因呼吸肌受累而危及生命，多于2-3月內(nèi)死亡。相應(yīng)脊髓節(jié)段MRI可見(jiàn)病變節(jié)段脊髓腫脹，腦脊液多正常。多并發(fā)于小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤等。 ,.,癌性周圍神經(jīng)病,1亞急性感覺(jué)神經(jīng)元病(subacute sensoryneuropathies)亞急性起病，首發(fā)癥狀通常是某一肢體遠(yuǎn)端或雙足麻木或感覺(jué)缺失，也可為刀割樣疼痛。數(shù)日后累及雙側(cè)肢體近端，軀干及面部、頭皮、口腔及生殖道粘膜。檢查見(jiàn)各種反射消失，肌力相對(duì)正常，提示感覺(jué)神經(jīng)節(jié)炎或神經(jīng)根炎。 ,.,亞急性感覺(jué)神經(jīng)元病特征是所有感覺(jué)均嚴(yán)重受損，患者常有嚴(yán)重肢體深淺感覺(jué)消失，可因感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)臥床不起，也可有手

9、足徐動(dòng)樣動(dòng)作。自主神經(jīng)功能障礙常見(jiàn)，如便秘、干燥綜合征、直立性低血壓。 EMG可見(jiàn)遠(yuǎn)端感覺(jué)誘發(fā)電位消失，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位不受損。CSF可見(jiàn)蛋白增高，淋巴細(xì)胞增多。肺癌患者血液腦脊液中可檢測(cè)到Hu-Ab。MRI可見(jiàn)頸區(qū)T2高信號(hào)，晚期可見(jiàn)小腦萎縮。,.,2 感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(sensorimotor neuropathies) 亞急性起病，四肢遠(yuǎn)端末梢型感覺(jué)障礙，四肢遠(yuǎn)端肌無(wú)力，肌萎縮，腱反射消失。電生理檢查示感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度均下降，并發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤和淋巴瘤。 3 自主神經(jīng)病 并發(fā)于肺癌多見(jiàn)，表現(xiàn)為直立性低血壓、瞳孔異常、出汗障礙、惡心嘔吐、大小便障礙等.,.,LambertEaton

10、綜合征,多見(jiàn)于男性，中年后起病，肢體近端及軀干肌無(wú)力，下肢多見(jiàn)。肌肉呈現(xiàn)病態(tài)疲勞，短暫肌肉用力收縮后肌力增強(qiáng)，持續(xù)用力收縮后肌力又下降。咽喉肌及眼外肌少受累。也可出現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀，主要表現(xiàn)為口干、便秘、出汗異常及直立性低血壓。大部分患者血清中可發(fā)現(xiàn)PQ型電壓門(mén)控鈣通道(VGCC)抗體，肌電圖表現(xiàn)低頻刺激波幅遞減，高頻刺激波幅遞增。多見(jiàn)于小細(xì)胞肺癌。,.,診斷,臨床上凡有亞急性小腦炎、類重癥肌無(wú)力綜合征、亞急性感覺(jué)神經(jīng)元病、皮肌炎等表現(xiàn)，或者臨床表現(xiàn)難以用單一病灶解釋、亞急性起病的中年以上的患者，應(yīng)懷疑PNS。 發(fā)現(xiàn)患者有某種特異性標(biāo)記物，例如與某種癌腫相關(guān)的特異性抗體。,.,診斷標(biāo)準(zhǔn),明確診斷

11、： 1.典型的綜合征以及在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤者； 2.對(duì)原發(fā)腫瘤非免疫治療后，癥狀緩解或明顯好轉(zhuǎn)的非典型綜合征者。 3.非典型綜合征合并抗腫瘤-神經(jīng)元抗體，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)出現(xiàn)原發(fā)腫瘤者。 4.典型或不典型綜合征，有特征性的抗腫瘤-神經(jīng)元抗體（如Hu-Ab,Yo-Ab），無(wú)論有無(wú)原發(fā)腫瘤者。,.,診斷標(biāo)準(zhǔn),可能診斷： 1.典型的綜合征，無(wú)抗腫瘤-神經(jīng)元抗體，無(wú)原發(fā)腫瘤，但存在患潛在腫瘤的高危因素者。 2.典型或不典型綜合征，無(wú)腫瘤，但合并有部分特征性抗腫瘤-神經(jīng)元抗體者。 3.不典型綜合征，無(wú)抗腫瘤-神經(jīng)元抗體，在癥狀出現(xiàn)后2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤者。,.,亞急性小腦變性,乳腺

12、卵巢癌,抗-Yo抗體,Hodgkin病,抗-Tr抗體,小腦Purkinje細(xì)胞脫失，變性,副腫瘤性腦脊髓炎/亞急性感覺(jué)神經(jīng)元病,小細(xì)胞肺癌,抗-Hu抗體,神經(jīng)細(xì)胞核/脊髓后根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞脫失,變性,進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病,癌腫引起免疫功能低下乳多瘤病毒感染,膠質(zhì)細(xì)胞,亞急性壞死性脊髓病,小細(xì)胞肺癌,抗-Hu抗體,神經(jīng)細(xì)胞核,副腫瘤性斜視性眼陣攣一肌陣攣,神經(jīng)母細(xì)胞瘤/乳腺癌/肺癌,神經(jīng)細(xì)胞核,LambertEaton綜合征,小細(xì)胞肺癌,鈣通道(VGCC)抗體,突觸前膜神經(jīng)末梢鈣通道蛋白,腫瘤相關(guān)性視網(wǎng)膜病,支氣管腫瘤,抗CAR抗體,視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞,僵人綜合征,乳腺癌,抗Amphiphysin抗體,突觸囊泡,抗Ri抗體,.,治療,一是通過(guò)手術(shù)、放療或化療治療基礎(chǔ)腫瘤；另一是用免疫抑制劑治療可能存在的免疫介導(dǎo)的異常，包括血漿置換、靜脈用免疫球蛋白、激素和其它免疫抑制劑。 LambertEaton肌無(wú)力綜合征患者，應(yīng)用血漿置