1、A,1,原料藥（API）生產(chǎn)的起始 物料及有機溶劑的選擇,A,2,原料藥,指通過化學合成、半合成以及微生物發(fā)酵天然產(chǎn)物分離獲得，經(jīng)過一個或多個化學單元反應(yīng)及其操作制成的, 用于制造藥物制劑的活性成分，簡稱API（active pharmaceutical ingredient）。是用來促進藥理學活動并在疾病的診斷、治愈、緩解、治療或疾病的預防方面有直接的作用，或影響人體的功能結(jié)構(gòu)的一種物質(zhì)。,A,3,研究的一般過程,確定目標化合物 設(shè)計合成路線 制備目標化合物 結(jié)構(gòu)確證 工藝優(yōu)化 中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn),A,4,化 學 原 料 藥 的 典 型 工 藝 流 程,A,5,基礎(chǔ)化學藥品,1,2,3

2、,4,5,6,x-1,x,這兩個生產(chǎn)步驟可能外包: 由專業(yè)的精細化工廠合成,另外的 外包,這些都應(yīng)該在內(nèi)部 工廠完成制造 !,API,A,6,原料藥的起始物料的選擇,A,7,原料藥的起始物料,原料藥的起始物料是指一種原料、中間體或原料藥，用來生產(chǎn)一種原料藥，并且以主要結(jié)構(gòu)片段的形式被結(jié)合進原料藥結(jié)構(gòu)中。原料藥的起始物料一般來說有特定的化學特性和結(jié)構(gòu)。,A,8,起始物料的關(guān)鍵特點,化學名稱、組成和結(jié)構(gòu)明確 API的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組件 有商業(yè)來源 理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿足工藝的要求 有公認的制備方法可查，質(zhì)量可控 越接近API的起始原料質(zhì)控應(yīng)當越嚴格,A,9,如何定義原料藥的起始物料：,結(jié)合 ICH Q

3、7 指南，在注冊資料申報前，技術(shù)、質(zhì)量和注冊部門應(yīng)定義出大家一致認可的起始物料。因此在注冊和企業(yè)內(nèi)部文件中，起始物料的定義應(yīng)相同。 起始物料決策樹可為如何定義起始物料提供一個有用的思路。 當被定義的起始物料非常靠近原料藥本身時， 監(jiān)管部門有理由要求企業(yè)提供起始物料的合成工藝和分析控制方法。,A,10,同樣，在供應(yīng)原料藥起始物料的商業(yè)合同中，應(yīng)確定變更控制的有關(guān)要求。當起始物料的工藝路線、分析控制或者質(zhì)量標準有任何重大變更時，生產(chǎn)商應(yīng)通知客戶并得到客戶的同意。 當原料藥的起始物料不需要按照 ICH Q7 定義的 GMP要求進行生產(chǎn)時，中間體或原料藥的制造商應(yīng)有一套系統(tǒng)來評估物料的供應(yīng)商，原料藥起

4、始物料的供應(yīng)商應(yīng)具備合適的資質(zhì)。,A,11,A,12,ICH,為了嚴格管理藥品, 對藥品的研制、開發(fā)、生產(chǎn)、銷售、進口等進行審批，形成藥品的注冊制度。美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起了人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議。 (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）,A,13,ICH是由指導委員會、專家工作組和秘書 處組成。 秘書處設(shè)在日內(nèi)瓦。 ICH文件分為質(zhì)量、安全性、

5、有效性和綜 合學科4類。,A,14,質(zhì)量（Quality，包括穩(wěn)定性、驗證、雜質(zhì)、 規(guī)格等），以“Q”表示，現(xiàn)已制定12個文件； 我們在醫(yī)藥行業(yè)常提到的Q7就是其中一項。 安全性（safety，包括藥理、毒理、藥代 等試驗），以“S”表示，現(xiàn)已制定11個文件。,A,15,有效性（Efficacy，包括臨床試驗中的設(shè) 計、研究報告、GCP等），以“E”表示，現(xiàn) 已制定10個文件。 綜合學科（Multidisciplinary，包括術(shù)語、 管理通訊等），以“M”表示，現(xiàn)已制定8個文件。,A,16,起始原料的選擇依據(jù),1. 具有“巨大非藥用市場”的起始原料 指在一個化合物的全部市場中，用于原料藥制備

6、的市場份額僅占很小的部分，即該化合物在 “藥用起始原料”之外的市場中已被廣泛接受。 如果該化合物作為“非藥用起始原料”具備的質(zhì)量不足于保證原料藥的質(zhì)量要求，需要對其進行了純化處理以提高質(zhì)量，那么該化合物的純化過程應(yīng)當與原料藥的生產(chǎn)工藝過程資料一并提交。,A,17,2、不具有“巨大非藥用市場”的起始原料 (1) 該起始原料僅用于原料藥的生產(chǎn)； (2) 為制備臨床研究用的原料藥，生產(chǎn)商必需親自（或委托另一家公司）合成該起始原料； (3) 現(xiàn)有的起始原料生產(chǎn)商必需放大生產(chǎn)工藝才能滿足臨床實驗對原料藥的需求； (4) 該起始原料的制備方法由原料藥的生產(chǎn)商提供并委托其它公司進行生產(chǎn)。,A,18,不具有“

7、巨大非藥用市場”起始原料的 選擇原則,I 工藝長度 FDA并未明確到底保留幾步反應(yīng)是可以接受的，而是強調(diào)- 工藝步驟越長，起始原料質(zhì)控的安全范圍越寬； 并可以大大降低起始原料對原料藥質(zhì)量控制和安全性可能帶來的風險。,A,19,II 分離和純化 作為起始原料的化合物應(yīng)當是經(jīng)過分離純化的物質(zhì)。 與未經(jīng)處理的粗品相比，經(jīng)過分離純化的起始原料大大降低了雜質(zhì)或降解物可能對原料藥質(zhì)量造成的負面影響。,A,20,III 雜質(zhì)的引入 作為起始原料的化合物不應(yīng)成為原料藥雜質(zhì)的重要來源。 判定標準為- 起始原料、起始原料中所含的雜質(zhì)、以及雜質(zhì)的衍生物在原料藥中的含量均不得大于0.1%,A,21,IV 結(jié)構(gòu)的復雜程

8、度 從質(zhì)量控制的角度出發(fā)，起始原料的化學結(jié)構(gòu)應(yīng)當容易與其異構(gòu)體或類似物相區(qū)分。而且，結(jié)構(gòu)復雜的化合物（如含有多個手性中心的化合物）一般需要通過復雜的合成工藝制得，因此也會增加原料藥的質(zhì)量風險。 基于以上原因，作為擬定的起始原料，其化學結(jié)構(gòu)中能夠形成異構(gòu)體或類似物的結(jié)構(gòu)和官能團不宜過多！,A,22,原料藥生產(chǎn)有機試劑的選擇,A,23,有機溶劑分類,第一類溶劑 第二類溶劑 第三類溶劑,A,24,第一類溶劑 是指已知可以致癌并被強烈懷疑對人和環(huán)境有害的溶劑。在可能的情況下，應(yīng)避免使用這類溶劑。如果在生產(chǎn)治療價值較大的藥品時不可避免地使用了這類溶劑，除非能證明其合理性，殘留量必須控制在規(guī)定的范圍內(nèi)。

9、如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2二氯乙烷（5ppm）、1，1二氯乙烷（8ppm）、1，1，1三氯乙烷（1500ppm）。,A,25,第二類溶劑 是指無基因毒性但有動物致癌性的溶劑。按每日用藥10克計算的每日允許接觸量如下表。,A,26,A,27,A,28,第三類溶劑 是指對人體低毒的溶劑。急性或短期研究顯示，這些溶劑毒性較低，基因毒性研究結(jié)果呈陰性，但尚無這些溶劑的長期毒性或致癌性的數(shù)據(jù)。在無需論證的情況下，殘留溶劑的量不高于0.5是可接受的，但高于此值則須證明其合理性。,A,29,這類溶劑包括： 戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1丙醇、2丙醇、1丁醇、2丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸異丙酯、甲乙酮、二甲亞砜、異丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、3甲基1丁醇、甲基異丁酮、2甲基1丙醇、乙酸丙酯。,A,30,除上述這