1、精選,1,1,病理生理學,精選,病理生理學（Pathophysiology）第十一章細胞增殖和凋亡異常與疾病,2,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,3,增殖,分化,凋亡,細胞,精選,4,第一節(jié)細胞增殖異常與疾病,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,5,主要內(nèi)容,細胞周期的概述細胞周期的調(diào)控細胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細胞周期與疾病的防治,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,6,細胞增殖,多階段、多因素參與有序的調(diào)節(jié)過程1953年Havard和Palw：細胞周期,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,【細胞增殖】細胞分裂和再生的過程。細胞通過分裂進行增殖，把遺傳信息傳給子代，保持物種的延續(xù)和數(shù)量增多。,精選,7,細胞周

2、期,概念：增殖細胞從上一次分裂結(jié)束到下一次分裂終了的間隔時間（細胞增殖周期）分期（時相特點）G1期（firstgapphase，DNA合成前期）S期（syntheticphase，DNA合成期）G2期（secondgapphase，DNA合成后期）M期（mitoticphase，有絲分裂期）,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,8,細胞周期分期,M-期有絲分裂胞質(zhì)分裂間期G1=M和S期間的間隔S=DNA和中心體復(fù)制G2=S和M期間的間隔,精選,9,分裂間期,前期,前中期,中期,后期,末期,胞質(zhì)分裂期,有絲分裂,精選,10,細胞周期,分類（增殖特性）周期性細胞（連續(xù)分裂細胞）：表皮、骨髓細胞（洗發(fā)水

3、廣告去頭屑？小腸微絨毛）G0期細胞（休眠細胞）：肝、腎細胞終端分化細胞（不分裂細胞）：神經(jīng)、心肌細胞,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,11,細胞周期,特點單向性：細胞沿G1SG2M方向推進檢查點(Checkpoint)：各時相交叉處決定細胞周期是否繼續(xù)（Arrest）階段性：細胞可因某種原因而在某時相停滯待條件合適后重新活躍到下一時相細胞微環(huán)境：細胞外信號、條件等,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,12,主要內(nèi)容,細胞周期的概述細胞周期的調(diào)控細胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細胞周期與疾病的防治,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,13,“fortheirdiscoveriesofkeyregulators

4、ofthecellcycle”,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2001,精選,14,細胞周期的調(diào)控,細胞周期自身調(diào)控細胞外信號對細胞周期的調(diào)控誘導(dǎo)增殖信號：GFcyclin/CDK，CKI細胞增殖抑制增殖信號：TGF-cyclin/CDK，CKI細胞增殖,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,15,細胞周期的調(diào)控,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,16,細胞周期自身調(diào)控,周期素細胞周期素依賴性激酶細胞周期素依賴性激酶抑制因子細胞周期檢查點,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,17,周期素（cyclin）,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,各時相cy

5、clin的表達和相對濃度,精選,18,周期素（cyclin）,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,19,細胞周期自身調(diào)控,周期素細胞周期素依賴性激酶細胞周期素依賴性激酶抑制因子細胞周期檢查點,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,20,細胞周期素依賴性激酶（CDK）,CDK絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶CDK家族：CDKl9CDK的調(diào)控活化：CyclinCDK活化激酶（CAK）CDK自身的磷酸化滅活：CKI/泛素化（ubiquitin）降解,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,21,CDK的活化,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,22,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,cyclin,CKI,CDK,Cycl

6、in-CDK,（調(diào)控）,競爭性結(jié)合,抑制CDK活性,調(diào)節(jié)亞單位,催化亞單位,CDK的滅活,精選,23,CDK的滅活,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,24,細胞周期自身調(diào)控,周期素細胞周期素依賴性激酶細胞周期素依賴性激酶抑制因子細胞周期檢查點,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,25,細胞周期素依賴性激酶抑制因子（CKI）,Ink4（Inhibitorsofkinase4）Kip（kinaseinhibitoryprotein，Kip）Cip（cdk-interactingprotein1）Waf（wild-typep53activatedfragment1）,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,26,

7、Ink4,CDK4的抑制蛋白p16Ink4a、p15Ink4b、p18Ink4c、p19Ink4d等抑制CDK4活性特異地與CDK4/6結(jié)合防止CDK4/6與cyclin再結(jié)合降低cyclin/CDK復(fù)合物的穩(wěn)定性,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,27,細胞周期素依賴性激酶抑制因子（CKI）,Ink4（Inhibitorsofkinase4）Kip（kinaseinhibitoryprotein，Kip）Cip（cdk-interactingprotein1）Waf（wild-typep53activatedfragment1）,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,28,Kip,CDK的抑制蛋白p

8、21kip1、p27kip1和p57kip2等抑制CDKN端保守序列-非共價鍵-cyclin/CDK復(fù)合物結(jié)合三元體或四元體,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,29,細胞周期自身調(diào)控,周期素細胞周期素依賴性激酶細胞周期素依賴性激酶抑制因子細胞周期檢查點,29,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,30,檢查點分類和功能,DNA復(fù)制檢查點：G1/S交界處G1期細胞DNA修復(fù)DNA復(fù)制DNA損傷檢查點：S/G2交界處檢查DNA復(fù)制進度紡錘體組裝檢查點染色體分離檢查點,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,31,DNA損傷檢查點,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,啟動凋亡程序,結(jié)合PCNADNA復(fù)制,p53,p21,Cy

9、clinE/CDK2復(fù)合物活性,GADD45,DNA損傷（射線）,pRb-P游離的E2F,pRb-E2F,G1期阻滯,DNA合成、細胞進入S期,G1/S期交界調(diào)控示意圖,精選,32,S期檢查點,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,Sphaseprogression,Cdk2,P,cycEcycA,(T-160),Cdk7/cycH,Cdc25Aphosphatase,Cdk2,P,(T-160),P,P,(Y-15),(T-14),Wee1kinasefamily,cycEcycA,Sphasearrest,DNADamage,精選,33,主要內(nèi)容,細胞周期的概述細胞周期的調(diào)控細胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控

10、細胞周期與疾病的防治,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,34,細胞周期調(diào)控異常與疾病,細胞增殖過度細胞增殖缺陷,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,癌癥:導(dǎo)致人類死亡的一個主要原因：每年新發(fā)：1400萬死亡：820萬約15.6人/分鐘,精選,中國每年新發(fā)：309萬，每天：8465人，約5.9人/分鐘死亡：196萬，每天：5370人，約3.7人/分鐘,精選,精選,38,細胞增殖過度與疾病,增殖過度：腫瘤、肝肺腎纖維化、前列腺肥大、類風濕性關(guān)節(jié)炎細胞增殖過度與腫瘤Cyclin增多：cyclinD、E乳腺癌、B細胞淋巴瘤、胃腸癌、食道癌機制：基因擴增、染色體倒位、染色體易位,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選

11、,39,細胞增殖過度與疾病,細胞增殖過度與腫瘤CDK增多：CDK1、2、4、6CKI表達不足和突變：InK4失活和Kip（p16/p21/p27）檢查點功能障礙：p53基因突變,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,細胞周期調(diào)控異常與疾病,細胞增殖過度細胞增殖缺陷,40,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,41,細胞增殖缺陷與疾病,增殖缺陷：糖尿病腎病、神經(jīng)退行性變增殖缺陷與糖尿病腎病增殖缺陷的機制：CKI過表達：p27pRb：低磷酸化狀態(tài)Cyclin/CDK2/CDK4（-）（糖尿病實驗?zāi)Ｐ停?人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,主要內(nèi)容,細胞周期的概述細胞周期的調(diào)控細胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細胞周期與疾

12、病的防治,42,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,43,調(diào)控細胞周期與疾病的防治,合理利用增殖相關(guān)信號單抗EGF乳腺癌增殖NGF神經(jīng)細胞增殖調(diào)控cyclin或和CDK的表達和活性單抗/RNAi/反義寡核苷酸cyclin/CDK表達和活性轉(zhuǎn)染基因cyclin/CDK表達和活性,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,44,調(diào)控細胞周期與疾病的防治,調(diào)控CKI的表達或和活性轉(zhuǎn)染基因/放療/化療CKI表達和活性單抗/RNAi/反義寡核苷酸CKI表達和活性修復(fù)或利用缺陷的細胞周期檢查點p53修復(fù)缺陷的細胞周期檢查點放療/化療DNA損傷缺陷周期檢查點DNA損傷細胞,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,45,第二節(jié)細胞

13、凋亡異常與疾病,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,主要內(nèi)容,細胞凋亡的概述細胞凋亡的調(diào)控細胞凋亡調(diào)控異常與疾病調(diào)控細胞凋亡與疾病的防治,46,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,一.細胞凋亡的研究歷史,1.凋亡概念的形成和形態(tài)學的研究(1972）1972年Kerr等在癌癥雜志發(fā)表論文，首次提出細胞凋亡(apoptosis)的概念。宣告了對細胞凋亡的真正探索的開始。2DNA的降解和內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的參與。(1987）3.蛋白質(zhì)水解酶活化的研究(1995)4.細胞膜的變化(1997)5.線粒體的變化和分子生物學的研究(1998-)1)相關(guān)基因及調(diào)控2）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)3）各種分子及其相互作用及相互關(guān)系4）疾病機

14、制的闡明，以及新療法的探索及問世。,精選,細胞凋亡概述,48,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,二.概念細胞凋亡是能量依賴的細胞內(nèi)死亡程序活化而致的細胞自殺，由基因控制的細胞自主有序的主動死亡過程。細胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）PCD最初是1956年發(fā)育生物學中提出的概念，是個功能性概念，強調(diào)的是其分子生物學和生理功能，一般指生理性細胞死亡。描述在一個多細胞生物體中某些細胞死亡是個體發(fā)育中的一個預(yù)定的，并受到嚴格程序控制的正常組成部分。,精選,細胞凋亡與壞死的比較,50,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,51,細胞凋亡與壞死的比較,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,

15、細胞凋亡的改變,細胞凋亡的形態(tài)學改變微絨毛的消失空泡化（blebbing）固縮（condensation）出芽（budding）染色質(zhì)邊集（margination）凋亡小體（apoptosisbody）,52,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,53,細胞凋亡的改變,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,NormalCell,ApoptoticCell,精選,54,細胞凋亡的改變,細胞凋亡的生化改變DNA的片段化（梯形條帶）內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活caspase的激活,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,主要內(nèi)容,細胞凋亡的概述細胞凋亡的調(diào)控細胞凋亡調(diào)控異常與疾病調(diào)控細胞凋亡與疾病的防治,55,人民衛(wèi)生出版社病理生理

16、學,精選,56,細胞凋亡調(diào)控相關(guān)的信號,生理性凋亡信號某些激素的和細胞因子的直接作用糖皮質(zhì)激素淋巴細胞凋亡甲狀腺素蝌蚪變青蛙興奮性神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)元凋亡某些激素的和細胞因子的間接作用睪丸組織睪丸酮前列腺上皮細胞凋亡,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,細胞凋亡調(diào)控相關(guān)的信號,病理性凋亡信號誘導(dǎo)性的因素：生物及化學毒素應(yīng)激病毒感染射線化療藥物高溫抑制性的因素：化學促癌物某些病毒（EB、乳頭狀瘤）,57,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,細胞凋亡的過程,誘導(dǎo)期：凋亡的相關(guān)因素啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)期：死亡信號基因合成各種酶（核酸內(nèi)切酶，caspase等）降解期：底物降解核酸內(nèi)切酶破壞基因caspase細胞結(jié)構(gòu)的解

17、體,58,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,細胞凋亡調(diào)控相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路（死亡受體非依賴凋亡通路）,59,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,60,四.細胞凋亡的過程及機理,接受凋亡信號凋亡調(diào)控分子間的相互作用蛋白水解酶（caspases）的活化凋亡的級聯(lián)反應(yīng),精選,61,細胞凋亡的兩條通路：膜受體通路、線粒體通路,精選,TNF超家族的死亡配體和受體,死亡配體：FasL、TNF-、TWEAK和TRAIL死亡受體：Fas、TNFR和DR3-5,62,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,63,死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路：Fas,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,64,

18、死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路：TNF,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,65,膜受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),參與死亡受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的接頭蛋白：死亡結(jié)構(gòu)域蛋白deathdomainproteinTRADD：TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白TNF+TNFR（死亡結(jié)構(gòu)域）+TRADD細胞凋亡FADD：Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白FasL+Fas（死亡結(jié)構(gòu)域）+FADD細胞凋亡RIP：受體相互作用蛋白CRADD：含有死亡結(jié)構(gòu)域的caspase和RIP接頭蛋白MADD：活化MAP激酶的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白,精選,66,(一)細胞凋亡的膜受體通路,FASL+FAS+FADD凋亡誘導(dǎo)復(fù)合物(DISC:Death-InducingSignali

19、ngComplex）胞質(zhì)中游離的pro-caspase8聚集到這個復(fù)合物上活化足夠caspase8細胞活化caspase8濃度不夠細胞凋亡切割BidtBid從胞質(zhì)到線粒體CtyC釋放,精選,67,精選,68,線粒體介導(dǎo)的凋亡通路,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,氧化應(yīng)激m鈣穩(wěn)態(tài)失衡通透性轉(zhuǎn)換孔開放膜通透性凋亡啟動因子Smac/Diablo(Cyto-C、AIF、Apaf-1）細胞凋亡,精選,69,線粒體介導(dǎo)的凋亡通路,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,70,線粒體與細胞凋亡,線粒體參與細胞凋亡或壞死的途徑激活Caspase活化因子細胞色素C：細胞色素C+Apaf-1+caspase9凋亡體(Apopt

20、osome)Apaf-1：凋亡蛋白酶活化因子(apoptosisproteinactivatingfactor-1)AIF（凋亡誘導(dǎo)因子）Caspase-3,精選,71,Cyto-CApaf-1procaspase-9caspase-9AIFCyto-C凋亡的信號核酸內(nèi)切酶Smac/Diablo凋亡抑制蛋白,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,線粒體介導(dǎo)凋亡的機制,精選,72,Bcl-2家族P53其他：C-myc,72,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,細胞凋亡調(diào)控相關(guān)的基因,精選,73,六.細胞凋亡的調(diào)節(jié),1.Bcl-2家族(Bcelllymphoma/leukemia-2）B細胞淋巴瘤/白血病-2)Bcl-

21、2家族已發(fā)現(xiàn)15個成員，所有Bcl-2家族成員均含有1個或多個BH結(jié)構(gòu)域。蛋白含有4個Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域，依次命名為BHl、BH2、BH3和BH4?？煞譃?個亞族：,精選,74,TheBcl-2family,精選,75,Bcl-2亞家族：Bc1-2亞家族是一種原癌基因。和一般的癌基因不同，Bc1-2延長細胞的生存，能抑制細胞凋亡,而不是促進細胞的增殖。Bcl-2亞家族成員：Bcl-2Bcl-xlBcl-w、Mcl-1、A1。對細胞凋亡起抑制作用Bax亞家族：Bax、Bak、Bok，它們的作用與Bcl-2亞家族的作用相反，可促進細胞凋亡。BH3亞家族：Bik、Blk、Hrk、BNIP3、Bim

22、-l、Bad、Bid；僅有BH3結(jié)構(gòu)域。它們的作用也與Bcl-2亞家族的作用相反，可促進細胞凋亡。作用機制：影響APAF1的功能影響線粒體的結(jié)構(gòu)與功能,精選,76,分布：線粒體內(nèi)膜、細胞膜內(nèi)表面、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核膜抗調(diào)亡作用的證據(jù)：NGF神經(jīng)細胞細胞凋亡轉(zhuǎn)染Bcl-2神經(jīng)細胞凋亡淋巴細胞性白血病病人：Bcl-2陽性20,76,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,Bcl-2抗凋亡的作用及機制,精選,77,直接抗氧化抑制線粒體釋放促凋亡蛋白（Cyto-C/AIF）抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白（Bax、Bak）作用抑制凋亡蛋白酶（caspases）的激活維持細胞鈣穩(wěn)態(tài),77,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,Bcl-2抗凋亡的機制

23、,精選,78,P53與細胞凋亡P53是腫瘤抑制基因，其產(chǎn)物主要存在于細胞核內(nèi)。P53基因是人類腫瘤有關(guān)基因中突變頻率最高的基因。在依賴P53蛋白的細胞凋亡中，P53基因是通過調(diào)節(jié)Bc1-2和Bax基因的表達來影響細胞凋亡的。P53蛋白能特異地抑制Bc1-2的表達，相反對Bax的表達則有明顯的促進作用。研究表明，P53蛋白是Bax基因的直接的轉(zhuǎn)錄活化因子。在這些細胞中，P53蛋白的積累和活動引起了細胞凋亡。,精選,79,野生型p53（wtp53）wtp53型：具有誘導(dǎo)細胞凋亡的功能突變型p53（mutp53）突變p53型：促進細胞凋亡促進細胞增殖,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,p53對凋亡的調(diào)控,精

24、選,80,C-myc是癌基因，具有雙向的調(diào)節(jié)作用細胞增殖（GF）C-myc細胞凋亡（GF）,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,C-myc對凋亡的調(diào)控,精選,81,Caspase內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶其他：組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,細胞凋亡調(diào)控相關(guān)的酶,精選,82,Caspase（半胱天冬蛋白酶）在凋亡過程中是起著必不可少的作用，細胞凋亡的過程實際上是Caspase不可逆有序水解底物的級聯(lián)放大反應(yīng)過程。半胱天冬蛋白水解酶，水解底物天冬氨酸C端肽鍵，因此又稱之為Caspases(取英文C:Cysteine；Asp:asparticacid;ases:proteases的詞頭),Caspase

25、,精選,83,精選,84,Caspase家族的結(jié)構(gòu)與分類凋亡啟動亞類Caspase蛋白酶：Caspase8，Caspase2，Caspase9，Caspase10。凋亡效應(yīng)亞類Caspase蛋白酶：Caspase3，Caspase6，Caspase7ICE亞類Caspase蛋白酶ICE是單核細胞來源的參與成熟的一種蛋白酶，參與凋亡但不起主要作用；Caspase1，Caspase4，Caspase5，Caspase11Caspase12，Caspase13，Caspase14。,精選,85,Caspase家族的特點以酶原的形式存在，需要活化：同源活化和異源活化,活化后形成四聚體的蛋白水解酶，發(fā)揮

26、生物學作用C端同源區(qū)存在半胱氨酸激活位點,精選,86,Caspase活化機制：,Caspase的活化是有順序的多步水解的過程，雖然分子各異，但是它們活化的過程相似。首先在caspase前體的N-端前肽和大亞基之間的特定位點被水解去除N-端前肽，然后再在大小亞基之間切割釋放大小亞基，并進而形成兩兩組成的有活性的四聚體。,精選,87,精選,88,滅活凋亡抑制蛋白直接破壞細胞結(jié)構(gòu)分解與細胞骨架構(gòu)成相關(guān)的蛋白瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,Caspase功能,精選,89,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的作用,核染色質(zhì)DNA裂解,精選,90,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,內(nèi)源性核酸

27、內(nèi)切酶的作用,精選,91,組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶谷氨酰賴氨基穩(wěn)定的構(gòu)架凋亡小體胞漿Ca2+Calpains酶膜再塑凋亡,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶,精選,92,主要內(nèi)容,細胞凋亡的概述細胞凋亡的調(diào)控細胞凋亡調(diào)控異常與疾病調(diào)控細胞凋亡與疾病的防治,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,93,細胞凋亡調(diào)控異常與疾病,凋亡的生理意義確保正常生長發(fā)育（指/趾）維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定（受損，突變，衰老）發(fā)揮防御功能（清除HIV-CD4+）凋亡的病理意義細胞凋亡不足與疾?。[瘤）細胞凋亡過度與疾?。ˋIDS）凋亡不足和過度共存與疾?。ˋS）,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,94,細胞凋亡調(diào)控異常與疾病,細

28、胞凋亡不足與相關(guān)疾病細胞凋亡過度與相關(guān)疾病細胞凋亡不足和過度共存與疾病,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,95,細胞凋亡異常和疾病（Diseasesassociatedtoapoptosisderegulation）,精選,96,細胞凋亡不足與相關(guān)疾病,細胞凋亡不足與腫瘤細胞凋亡不足與病毒感染性疾病EB、HIV病毒感染細胞凋亡不足與自身免疫病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（針對自身抗原免疫細胞）,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,97,凋亡不足與腫瘤相關(guān)的證據(jù),細胞凋亡不足與腫瘤的發(fā)生Bcl-2：過表達，且預(yù)后不良P53基因：突變或缺失（非小細胞肺癌突變50%）細胞凋亡不足與腫瘤的發(fā)展細胞增殖細胞凋亡,人民衛(wèi)生出

29、版社病理生理學,精選,98,細胞凋亡不足與腫瘤相關(guān)的機制,抗凋亡或和促凋亡的信號失衡：EGF/TNF抗凋亡或和促凋亡的受體失衡：EGFR/TNFR抗凋亡或和促凋亡的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子失衡Bcl-2，Bcl-XL/p53，p27，p57orBak，Bax介導(dǎo)細胞凋亡的通路異常PI3K-Akt，Ras-MAPK,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,99,細胞凋亡調(diào)控異常與疾病,細胞凋亡不足與相關(guān)疾病細胞凋亡過度與相關(guān)疾病細胞凋亡不足和過度共存與疾病,99,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,100,細胞凋亡過度與相關(guān)疾病,細胞凋亡過度與AIDS細胞凋亡過度與心臟疾病細胞凋亡過度與神經(jīng)退行性疾病,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,101,細胞凋亡過度與AIDS,CD4+淋巴細胞過度凋亡的機制HIV-CD4+產(chǎn)物的過表達CD4+凋亡（gp120/Fas/TNF/ROS)gp120糖蛋白過表達線粒體通路HIVFas基因表達死亡受體（DR）通路MC/CD4+TNF/氧自由基DR/ESR,人民衛(wèi)生出版社病理生理學,精選,102,細胞凋亡過度與AIDS,CD4+淋巴細胞過度凋