1、肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展,1,學習交流PPT,普通肝素的發(fā)現(xiàn),2000萬人/年使用肝素1916年McleanTheJohnsHopkinsUniversityfat-solublesubstances,fromlivertissuesthatinhibitedbloodcoagulation.1918年WilliamHenryHowell.,2,學習交流PPT,肝素的制備,Combine5,000estines,200gallonswater,10gallons氯仿,and5gallons甲苯.Holdat90Ffor17hours.Add30gallonsaceticaci

2、d,35gallonsammonia,sodiumhydroxidetoadjustpH,and235gallonswater.Bringtoaboil;thenfilter.,Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight,thenskimoffthefat.Keeppancreaticextractat100Fforthreedays,thenbringtoboil.Filtersolidsandassayforheparincontent.,CourtesyofNeilKleiman,3,學習交流PPT,肝素的首次臨床應(yīng)用,

3、1938,Dr.Wrightfirsttreatedapatientofthrombophlebitiswithanexperimentalnaturalanticoagulantcalledheparin,isolatedfromanimalorgans.TheconditionofDr.Wrightspatientimprovedintwoweeks.1960,Dr.Wrightreceived素有“美國諾貝爾獎”之稱的美國-亞伯雷斯克獎fromtheAmericanHeartAssociationforhisstudyoftheuseofanticoagulants,4,學習交流PPT,

4、肝素作用機制的研究歷程,1968-73肝素通過AT發(fā)揮作用（肝素純化凝血瀑布）1976只有部分肝素分子能與AT結(jié)合(30-50%)1976抗IIa活性與肝素分子長度有關(guān)抗Xa活性與肝素分子長度無關(guān)1976低分子量肝素發(fā)明1981-82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點,5,學習交流PPT,XIa,XIIa,IXa,VIIa-III,抗凝血酶III(AT),IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,Xa,VIIIa,Va,接觸性血栓途徑,自身血栓途徑,肝素通過AT發(fā)揮抗凝作用,肝素,6,學習交流PPT,只有部分肝素分子能與AT結(jié)合(30-50%),7,學習交流PPT,切碎普通肝素,UFH,LMWH,高親和

5、力結(jié)構(gòu),物理：過濾化學：解聚酶學：肝素酶,8,學習交流PPT,不同長度肝素分子的抗Xa與抗IIa活性,肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變,Anti-Xaactivity,Anti-IIaactivity,.,.,.,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Acivity(U/mg),9,學習交流PPT,肝素作用機制的研究歷程,1968-73肝素通過AT發(fā)揮作用1976只有部分肝素與AT結(jié)合(30-50%)1976抗IIa活性與肝素分子長度有關(guān)抗Xa活性與肝素分子長度無關(guān)1976低分子量肝素發(fā)明（85年、95年）1981-82特殊的戊糖

6、序列是肝素與AT的結(jié)合位點,10,學習交流PPT,低分子肝素的制備方法,低分子肝素制備方法速避凝亞硝酸解聚法達特肝素亞硝酸解聚法依諾肝素芐基化后進行堿解聚Ardeparin(Normiflo)過氧化解聚法Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶進行酶法解聚,11,學習交流PPT,普通肝素、低分子肝素抗Xa與抗IIa活性,普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性,低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性,12,學習交流PPT,肝素作用機制的研究歷程,1968-73肝素通過AT發(fā)揮作用1976肝素只有部分與AT結(jié)合(30-50%)1976抗IIa活性與肝素分子長度有關(guān)

7、抗Xa活性與肝素分子長度無關(guān)1976低分子量肝素發(fā)明（85年95年）1981-82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點,13,學習交流PPT,特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點,六糖,五糖,八糖,14,學習交流PPT,人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列,1983-8475個步驟人工合成戊糖,15,學習交流PPT,人工改建的戊糖序列-磺達肝癸鈉,1988年SR90107Aandlaterfondaparinux1995年開始臨床研究,16,學習交流PPT,肝素、磺達肝癸鈉抗Xa與抗IIa活性,普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性,戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性,17,學習

8、交流PPT,肝素低分子肝素磺達肝癸鈉,普通肝素低分子肝素磺達肝癸鈉蛋白、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞高低無生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板強弱無血小板4因子中和強弱無肝素誘導的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要骨質(zhì)疏松癥高低無清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟半衰期（SC)2h3-5h17h根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要魚精蛋白中和可以部分不可以,18,學習交流PPT,肝素誘導的血小板減少癥(HIT)的作用機理,免疫球蛋白G抗體(IgG),肝素,血小板因子4(PF4),WarkentinT.HITLessonslearned.JournalofPa

9、thophysiologyofHaemostasisandThrombosis;2006(1-2);50-7,免疫復(fù)合物與血小板Fc受體結(jié)合,血小板減少癥血栓,免疫復(fù)合物(PF4-肝素-IgG),血小板激活血小板聚集凝血系統(tǒng)激活,19,學習交流PPT,肝素低分子肝素磺達肝癸鈉,普通肝素低分子肝素磺達肝癸鈉蛋白、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞高低無生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板強弱無血小板4因子中和強弱無肝素誘導的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要骨質(zhì)疏松癥高低無清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟半衰期（SC)2h3-5

10、h17h魚精蛋白中和可以部分不可以,20,學習交流PPT,Lormeau74:14747,在治療劑量，磺達肝癸鈉濃度與抑制凝血酶產(chǎn)生率呈線性相關(guān)；在更高濃度時，磺達肝癸鈉的抗凝作用呈“飽和效應(yīng)”，這可能和體內(nèi)ATIII得到充分利用有關(guān),磺達肝癸鈉濃度(g/mL),抑制凝血酶產(chǎn)生率(%),治療劑量范圍,磺達肝癸鈉的抗凝作用治療窗口寬,21,學習交流PPT,肝素低分子肝素磺達肝癸鈉,普通肝素低分子肝素磺達肝癸鈉蛋白、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞高低無生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板強弱無血小板4因子中和強弱無肝素誘導的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要根

11、據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要骨質(zhì)疏松癥高低無清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟半衰期（SC)2h3-5h17h魚精蛋白中和可以部分不可以,22,學習交流PPT,磺達肝癸鈉的臨床循證過程,治療VTE,治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE,預(yù)防VTE,骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內(nèi)科患者ARTEMIS腹部手術(shù)PEGASUSAPOLLO,治療ACS,治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6,50000

12、例患者,23,學習交流PPT,Ephesus試驗N=1817,Pentathlon2000試驗N=1584,Penthifra試驗N=1250,Pentamaks試驗N=724,總的比值比下降,比值比下降百分比,磺達肝癸鈉更好,依諾肝素更好,-100,-80,-60,-40,-20,20,0,40,60,80,100,58.5%,28.1%,61.6%,63.1%,55.3%,P=0.0000001,近端深靜脈血栓總的比值比下降=57.4%可信限：72.3-35.6;,磺達肝癸鈉與依諾肝素在預(yù)防深靜脈血栓時總體療效的比較：薈萃分析,Turpieet.al.ArchInternMed2002:1

13、62:1833-40,24,學習交流PPT,磺達肝癸鈉顯著減少骨科大手術(shù)后DVT/PE的發(fā)生,使用安卓的患者癥狀性DVT/PE的發(fā)生率顯著低于其它藥物觀察到的出血發(fā)生率：安卓1.5%，LMWH1.5%(p=NS），UFH4.2%(p0.05)觀察到的住院病人全因死亡率：安卓為0.6%，顯著低于LMWH1.1%(p0.001)和UFH2.2%(p0.001),ShorrAF,etal.ThrombRes2007;212:17-24.,*與所有其它對照藥物相比p0.0001,大樣本觀察性隊列研究：03-05509家醫(yī)院14萬例,n=12,532,n=16,109,n=97,827,n=18,338

14、,25,學習交流PPT,磺達肝癸鈉的臨床下循證過程,治療VTE,治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE,預(yù)防VTE,骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內(nèi)科患者ARTEMIS腹部手術(shù)PEGASUSAPOLLO,治療ACS,治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6,50000例患者,26,學習交流PPT,R,5daysIVUFH(aPTT1.5-2.5)+OAC(INR2-3),907days,5days7.

15、5-mgfondaparinux*SC+OAC(INR2-3),PatientswithPEDVT,Open-label,5daysSCenoxaparin(1mg/kgbid)+OAC(INR2-3),R,Double-blind,PatientswithDVT,PrimaryEfficacyOutcome(3months)FatalPE/unexplaineddeathRecurrentsymptomaticnonfatalPEorDVT,PrincipalSafetyOutcome(initialtreatment)MajorbleedClinicallyrelevantnonmajor

16、bleed,*5mgifbodyweight100kg,MATISSE系列試驗設(shè)計,27,學習交流PPT,主要療效終點,1.TheMatisseInvestigators.NEnglJMed.2003;349:1695-1702.2.TheMatisseInvestigators.AnnofInternMed.June1,2004,28,學習交流PPT,MATISSEDVT2,Fondaparinux,LMWH,1.2%,1.1%,3.0%,2.6%,0%,2%,4%,6%,8%,3.7%,安全性終點,Majorbleed,Clinicallyrelevantnonmajorbleed,Fon

17、daparinux,UFH,MATISSEPE1,1.1%,1.3%,5.2%,3.2%,0%,2%,4%,6%,8%,4.5%,6.3%,1.TheMatisseInvestigators.NEnglJMed.2003;349:1695-1702.2.TheMatisseInvestigators.AnnofInternMed.June1,2004,29,學習交流PPT,結(jié)論,FondaparinuxisatleastaseffectiveandequallysafeasUFHfortheinitialtreatmentofPEandasLMWHfortheinitialtreatmento

18、fDVTThefondaparinuxregimenisaonce-dailySCinjectionwithoutbodyweightadaptationWillallowforsimplifiedtreatmentathome,30,學習交流PPT,磺達肝癸鈉臨床循證過程,治療VTE,治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE,預(yù)防VTE,骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內(nèi)科患者ARTEMIS腹部手術(shù)PEGASUSAPOLLO,治療ACS,治療NSTEMI和

19、STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6,50000例患者,31,學習交流PPT,NSTEACS患者，胸部不適24h,至少符合下列3項中的2項：年齡60歲，ST段，心肌壞死標志物,磺達肝癸鈉,OASIS5研究設(shè)計：隨機、雙盲,阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制劑,根據(jù)當?shù)貙嶋H情況制定導管/PCI計劃,隨機分組,依諾肝素,1mg/kgsc每日2次,主要終點：,療效：,第9天死亡、MI、難治性心肌缺血(RI),安全性：,第9天嚴重出血,風險獲益：,第9天死亡、MI、難治性心肌缺血、嚴重出血,次要終點：,在30天和6個月分別觀察上面每一組分,假設(shè)：,首先

20、檢驗非劣效性，然后檢驗優(yōu)效性,結(jié)果,PCI6h，不加用UFH,PCI6h，IVUFH,同時用IIb/IIIa抑制劑65U/kg,不用IIb/IIIa抑制劑100U/kg,PCI6h：IV磺達肝癸鈉2.5mg,不用IIb/IIIa抑制劑，沒用應(yīng)用IIb/IIIa抑制劑,PCI6h：IV磺達肝癸鈉2.5mg同時用,:,以及5.0mg不用IIb/IIIa抑制劑,排除,年齡21歲,存在任何依諾肝素禁忌,出血性卒中12月,肌酐,3mg/dL/265,umol,/L,N=20,078,2.5mgsc每日1次,32,學習交流PPT,死亡/心梗/頑固性缺血：第9天,天數(shù),累計風險比,0.0,0.01,0.02

21、,0.03,0.04,0.05,0.06,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,依諾肝素,磺達肝癸鈉,風險比1.0195%CI0.90-1.13,33,學習交流PPT,嚴重出血：第9天,天數(shù),累計風險比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,風險比0.5395%CI0.45-0.62p0.00001,依諾肝素,磺達肝癸鈉,34,學習交流PPT,出血發(fā)生率：第9天,35,學習交流PPT,嚴重出血：第30天,天數(shù),累計風險比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,風險比

22、0.6395%CI0.55-0.73p0.00001,依諾肝素,磺達肝癸鈉,36,學習交流PPT,死亡：第30天,天數(shù),累計風險比,0.0,0.01,0.02,0.03,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,風險比0.8395%CI0.71-0.97p=0.022,依諾肝素,磺達肝素,37,學習交流PPT,6個月時的死亡,天數(shù),累計風險比,0.0,0.02,0.04,0.06,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,風險比0.8995%CI0.79-0.99p=0.037,依諾肝素,磺達肝癸鈉,38,學習交流PPT,死亡或心梗：6個月,天數(shù),累計

23、風險比,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,風險比0.9195%CI0.84-0.99p=0.036,依諾肝素,磺達肝癸鈉,39,學習交流PPT,OASIS5研究顯示9天時出血率較低能夠轉(zhuǎn)化為長期死亡率下降,180天時死亡例數(shù),OASIS5Investigators.NEnglJMed2006,40,學習交流PPT,研究期間接受PCI手術(shù)并發(fā)癥,41,學習交流PPT,肝素類藥物延長ACT/APTT主要依賴抗IIa活性,42,學習交流PPT,肝素類藥物抗IIa活性差異,43,學習交流PPT,IIa

24、生成速度或IIa生成總量可以反映藥物抑制組織因子途徑血栓的能力,44,學習交流PPT,OASIS8,Objective:comparethesafetyoftwodifferentdoseregimensofUFHduringaPCIprocedureinpatientswithUA/NSTEMIwhohavebeeninitiallytreatedwithfondaparinuxEndpointsCompositeofmajorbleeding,minorbleedingormajorvascularaccesssitecomplicationsCompositeofmajorbleedin

25、gwithdeath,MIortargetvesselrevascularisationDesignFondatreatedpatientswillreceiveoneoftwoUFHdosesatleast1minpriortoPCIStandarddoseUFH:Experimental85U/kgboluswithadditionalbolus(2,000U-4,000U)ifneededLowDoseUFH:Experimental-50U/kgbolusTimelineEstimatedEnrollment:4000StudyStartDate:February2009Estimat

26、edStudyCompletionDate:January2010,45,學習交流PPT,OASIS-5結(jié)論,與依諾肝素相比，第9天時磺達肝素不劣于依諾肝素，而且，嚴重出血事件發(fā)生率明顯降低?；沁_肝癸鈉的獲益-危險凈效益優(yōu)于依諾肝素出血事件增加可顯著增加死亡的危險性，出血事件降低與死亡率相關(guān)。在第1月和第6月時，磺達肝癸鈉組的死亡率顯著降低磺達肝癸鈉也顯著降低卒中的發(fā)生率，因此，采用磺達肝癸鈉治療時，死亡率、心梗發(fā)生率以及卒中發(fā)生率下降在接受PCI的患者中以及其它各亞組患者中，所觀察到的結(jié)果與上述結(jié)果一致,46,學習交流PPT,12,000STEMI患者1.8,妊娠,ICH12mo.,無普通肝

27、素適應(yīng)癥,OASIS-6試驗設(shè)計:隨機,雙盲,雙模擬,溶栓(SK,TPA,TNK,RPA),直接PCI或無再灌注治療(如來診時間晚),分層,有普通肝素適應(yīng)癥,隨機,隨機,磺達肝癸鈉2.5mg,安慰劑,磺達肝癸鈉2.5mg,UFH,47,學習交流PPT,主要療效終點：30天死亡/MI,天,CumulativeHazard,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,普通肝素/安慰劑,磺達肝癸鈉,HR0.8695%CI0.77-0.96P=0.008,48,學習交流PPT,試驗結(jié)束時死亡/再梗(3-6個月),天,49

28、,學習交流PPT,30天嚴重出血事件,50,學習交流PPT,預(yù)設(shè)的亞組分析：30天死亡和再梗,InteractionPvalue,51,學習交流PPT,OASIS6結(jié)論:,與安慰劑和普通肝素比較，磺達肝癸鈉明顯降低STEMI患者死亡和再梗，即使聯(lián)合溶栓治療不增加出血。嚴重出血有減少的趨勢。療效從治療第9天出現(xiàn)，一直持續(xù)到180天。3.直接PCI時應(yīng)該使用普通肝素，避免導管內(nèi)血栓。在未接受再灌注和溶栓的患者中獲益明顯(30天21%RRR)。5.死亡率明顯降低。,52,學習交流PPT,總結(jié),與UFH/LMWH比較，磺達肝癸鈉降低ACS患者的死亡率，并具有卓越的安全性。各種不同臨床表現(xiàn)和多種治療的亞

29、組患者均獲益。固定劑量，無監(jiān)測，無需劑量調(diào)整。,53,學習交流PPT,如何理解戊糖的抗栓機制,54,學習交流PPT,XIa,IXa,VIIa-III,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,Xa,VIIIa,Va,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),外源性凝血系統(tǒng),對傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑,XIIa,55,學習交流PPT,XIa,IXa,VIIa-III,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,Xa,VIIIa,Va,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),外源性凝血系統(tǒng),凝血機制的新認識,XIIa,血小板激活,56,學習交流PPT,XIa,IXa,VIIa-III,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,Xa,VIIIa,Va,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),外源性凝血系統(tǒng),修訂的凝

30、血模式,XIIa,血小板激活,57,學習交流PPT,XIa,IXa,VIIa-III,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,Xa,VIIIa,Va,接觸性途徑（接觸性血栓）,組織因子途徑（自身性血栓）,新的血栓分類,XIIa,血小板激活,58,學習交流PPT,XIa,IXa,VIIa-III,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,Xa,VIIIa,Va,接觸性途徑（接觸性血栓）,組織因子途徑（自身性血栓）,新的血栓分類,XIIa,血小板激活,59,學習交流PPT,兩類血栓的特點有很大區(qū)別,接觸性血栓,自身性血栓,60,學習交流PPT,XII因子缺乏,接觸性血栓,自身性血栓,61,學習交流PPT,VII因子缺乏,自身性血栓,接觸性血栓,62,學習交流PPT,XIa,IXa,VIIa-III,IIa,纖維蛋白原,纖維蛋白,Xa,內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（接觸性血栓途徑）,外源性凝血系統(tǒng)（自身血栓途徑）,肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝機制,XIIa,抗凝血酶III,63,學習交流PPT,普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa與抗IIa活性,普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性,低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性,戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性,64,學習交流PPT,常用抗凝藥物抗凝特性,普通肝素：有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素：法安明克塞速