1、,利尿劑的臨床應(yīng)用,利尿藥概述,定義：指作用于腎臟，能促進Na+、Cl-等電解質(zhì)和水的排泄，使尿量增加的藥物。簡介：早期利尿藥：茶堿、柯柯堿、高滲糖，效果差有機汞制劑：撒利汞、汞羅茶堿等，毒性大噻嗪類利尿藥(50年代)和髓利尿藥(60年代)留鉀利尿藥Etal,利尿藥種類,高效(袢利尿藥),中效,噻嗪類類噻嗪類利尿藥：,呋噻米(速尿)布美他尼(丁苯氧酸)依他尼酸(利尿酸),氫氯噻嗪(雙氫克尿噻)氫氟噻嗪，芐氟噻嗪環(huán)戊噻嗪(利鈉素),氯噻酮、吲達帕胺(壽比山),低效（保鉀利尿藥）,碳酸酐酶抑制劑：乙酰唑胺,滲透性利尿藥(脫水藥)：苷露醇,山梨醇,葡萄糖,螺內(nèi)酯(安體舒通)氨苯蝶啶及阿米洛利(氨氯吡

2、咪),（一）袢利尿藥,代表藥：呋塞米（furosemide）（速尿，呋喃苯胺酸），依他尼酸(etacrynicacid)，布美他尼(bumetanide),高效利尿藥藥理作用,利尿作用：于髓袢升枝粗段，特異性與Cl-競爭Na+-K+-2Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運載體的Cl-結(jié)合部位，抑制Na+、Cl-重吸收，降低腎的稀釋與濃縮功能，排出大量近等滲溶液。擴張血管：擴張小動脈，降低腎血管阻力，增加腎血流量；擴張小靜脈，降低心衰時左室充盈壓，減輕肺淤血(利尿作用出現(xiàn)之前)。,體內(nèi)過程,口服30分鐘，靜注5分鐘起效，維持68h。原形經(jīng)近曲小管分泌排泄和膽汁排出。反復(fù)給藥不易蓄積。,高效利尿藥的臨床應(yīng)用,急性肺水腫

3、和腦水腫：高效利尿藥甘露醇其它嚴重水腫：心、肝、腎性水腫急慢性腎衰竭：沖洗腎小管，但不延緩腎衰進程。高鈣血癥：高效利尿藥生理鹽水。加速毒物排泄：長效巴比妥類等，配合輸液。,高效利尿藥不良反應(yīng),水電解質(zhì)紊亂：低血容量、低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯堿血癥，可致肝昏迷。耳毒性：劑量依賴性，眩暈、耳鳴、聽力減退，暫時性耳聾甚至永久性耳聾（依他尼酸）。高尿酸血癥：近曲小管再吸收增多和與利尿藥分泌途徑競爭，可至痛風(fēng)（發(fā)生率低）。其它：胃腸道癥狀、血細胞減少，過敏等。,藥物相互作用,競爭近曲小管有機酸分泌途徑：頭孢菌素類、吲哚美辛、丙磺舒、阿斯匹林（合用時增加毒性，降低利尿）。耳毒性增強：氨基苷類及第一、二

4、代頭孢菌素類。低血鉀：腎上腺皮質(zhì)激素（增加腎小管泌K）競爭血漿蛋白：華法林、氯貝丁酯。,常用強效利尿藥作用比較,（二）噻嗪類及類噻嗪類,常用藥：噻嗪類:氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、芐氟噻嗪(bendroflumethiazide)、環(huán)戊噻嗪(cyclopenthiazide)類噻嗪類（含磺胺結(jié)構(gòu)）:氯酞酮(chlortalidone)、吲達帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、奎乙宗(quinithazone),噻嗪類利尿藥藥理作用,利尿作用：競爭Cl-結(jié)

5、合部位，抑制遠曲小管近端Na+-Cl-轉(zhuǎn)運載體，減少Na+、Cl-重吸收而利尿?？估蜃饔茫航祲鹤饔茫?PDE,噻嗪類,cAMP,5-AMP,遠曲小管水通透性,NaCl排出血漿滲透壓口渴減輕，飲水,加壓素,噻嗪類利尿藥不良反應(yīng),電解質(zhì)紊亂：低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥。高尿酸血癥：（痛風(fēng)者慎用）代謝變化：高血糖（糖耐量降低）、高血脂。過敏反應(yīng)：與磺胺藥有交叉過敏反應(yīng)。,（三）保鉀利尿藥,代表藥：螺內(nèi)酯(spironolactone)氨苯蝶啶(triamterene)，阿米洛利（amiloride,氨氯吡咪）,保鉀利尿藥藥理作用,作用于遠曲小管后部和集合管保鉀排鈉：螺內(nèi)酯：競爭醛固酮Na+-K+交

6、換。氨苯蝶啶、氨氯吡咪：抑制Na+通道Na+再吸收管腔負電位K+分泌。,保鉀利尿藥臨床應(yīng)用,水腫：與低鉀有關(guān)的（肝性水腫、排鉀利尿藥）慢性心衰：螺內(nèi)酯,（四）碳酸酐酶抑制藥,代表藥：乙酰唑胺(acetazoamide)，又叫醋唑磺胺(diamox),乙酰唑胺,臨床應(yīng)用青光眼急性高山病其它：堿化尿液、代謝性堿中毒等不良反應(yīng)：(磺胺類似物)過敏反應(yīng)其它毒性：代謝性酸中毒、尿結(jié)石等,（五）滲透性利尿藥,常用藥：20%甘露醇（mannitol）25%山梨醇（sorbitol）50%葡萄糖（glucose）,滲透生利尿藥特點,靜注后不易透過毛細血管進入組織；易經(jīng)腎小球濾過；不易被腎小管再吸收；在體內(nèi)不被

7、代謝。,甘露醇藥理作用,脫水作用：提高血漿滲透壓，組織脫水。利尿作用：增加血容量和腎小球濾過率減少NaCl再吸收，降低髓質(zhì)滲透壓，水再吸收擴張腎血管，增加髓質(zhì)血流量，降低髓質(zhì)滲透壓。,甘露醇臨床應(yīng)用,腦水腫、青光眼急性腎功衰（尤其是預(yù)防）,心力衰竭利尿劑要點,小劑量開始，漸增量至體重減輕0.5-1Kg/d，長期小劑量維持以維持干體重為目的體重變化監(jiān)測利尿效果，調(diào)整劑量,心力衰竭利尿劑選擇,慎用利尿劑的心力衰竭,舒張功能障礙的心力衰竭有些舒張功能障礙的心衰患者，對前負荷減少比較敏感，可導(dǎo)致低血壓、腎前性氮質(zhì)血癥,慎用利尿劑的心力衰竭,肺心病心力衰竭原則：緩慢、小劑量、聯(lián)合、交替治療：抗感染，解痙

8、平喘，氧療僅在嚴重全身水腫，并發(fā)急性肺水腫時短期靜脈使用強效快速利尿劑，癥狀改善即停藥,慎用利尿劑的心力衰竭,大量心包積液靜脈壓升高有利于代償性提高左心室排血量，過度利尿降低靜脈壓，不利于左心室排血,慎用利尿劑的心力衰竭,單純右心衰無肺淤血慎用利尿，適量提高輸液量提高靜脈壓以助于提高左心室排血量,慎用利尿劑的心力衰竭,肥厚性心肌病小劑量慎重利尿，有助于減輕肺淤血；避免過度利尿，惡化左室流出道壓力階差,慎用利尿劑的心力衰竭,急性心肌梗死泵衰竭血壓正常時，宜依次使用擴血管（可改善心肌灌注），利尿，強心治療,利尿劑使用特點,根據(jù)病情選擇,利尿劑使用特點,嚴密監(jiān)測，隨時調(diào)整有效指標(biāo)呼吸困難減輕、水腫減

9、輕、肺部啰音減少、肝臟回縮、體重下降、頸靜脈怒張減輕、奔馬律消失等利尿過度尿量明顯增加、虛弱無力、血壓下降、直立性頭暈、脈壓下降、靜脈充盈不足、四肢末梢溫度低,利尿劑使用特點,間斷用藥，提高療效，減輕副作用配合其他治療限鹽、休息合并心衰，同時強心、擴血管肝硬化、低蛋白輸注白蛋白長期利尿繼RAAS興奮，加ACEI/ARB,利尿劑抵抗,定義在減輕水腫的治療目標(biāo)未達到之前，利尿劑的作用減弱或消失。在嚴重心衰，長期使用利尿劑患者中較常見。,利尿劑抵抗原因,利尿劑藥效學(xué)、藥代動力學(xué)發(fā)生改變襻利尿劑在小管液中發(fā)揮利尿作用存在一個閾值，任何導(dǎo)致小管液中利尿劑濃度降低的因素均會導(dǎo)致利尿作用減弱,利尿劑抵抗原因

10、,胃腸道淤血嚴重心衰患者，腸道淤血和水腫影響利尿劑的分布和吸收，到達腎小管藥物減少，達峰時間延長，導(dǎo)致利尿作用減弱,利尿劑抵抗原因,腎功能不全1.腎小管分泌利尿劑的作用減弱2.內(nèi)源性有機陰離子聚集，與利尿劑競爭有機陰離子轉(zhuǎn)運體3.對中到重度腎功能不全患者利尿效果減弱，需更高的起始劑量,利尿劑抵抗原因,腎血流減少心衰時，體循環(huán)血容量不足，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)，導(dǎo)致腎動脈收縮，腎血流減少，減少利尿劑的分泌,利尿劑抵抗原因,鈉鹽未嚴格限制重吸收的鈉離子增多，利尿劑作用見減低,利尿劑抵抗原因,遠端腎小管上皮細胞增生（機制待研究）1.研究：持續(xù)泵如速尿?qū)е麓笫筮h曲小管和集合管上皮細胞和線粒體體

11、積增大，遠端小管主細胞增生，轉(zhuǎn)運鈉離子能力增強2.襻利尿劑長時間使用，可能導(dǎo)致遠曲小管上皮細胞增生，重吸收鈉離子能力增強,利尿劑抵抗原因,神經(jīng)體液因素1.心衰時交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強，直接促進腎小管對鈉水的重吸收2.RAAS系統(tǒng)激活導(dǎo)致醛固酮水平升高，直接促進鈉水儲留,利尿劑抵抗原因,低鈉血癥心衰患者因利尿劑使用過度使鈉排泄過多或RAAS激活，導(dǎo)致渴覺增強、飲水過多，發(fā)生低鈉血癥，腎小球濾過的鈉離子減少，髓襻的鈉離子濃度減低，從而導(dǎo)致利尿效果減低,利尿劑抵抗的處理,嚴格限鈉輕度水腫，2-3g/d中重度水腫，2g/d,利尿劑抵抗的處理,中重度腎功能不全，嚴重胃腸道淤血通過連續(xù)向腎單位輸注襻利尿劑，避免其血藥濃度降低時發(fā)生再吸收反彈用靜脈注射或持續(xù)靜脈滴注，如呋塞米40mg靜脈滴注，繼以持續(xù)靜脈滴注10-40mg/h,利尿劑抵抗的處理,不同作用部位、作用時間的利尿劑聯(lián)合使用發(fā)生抵抗時，可增加劑量、增加次數(shù)或2種以上利尿劑聯(lián)合使用（襻利尿劑+噻嗪類利尿劑；當(dāng)體內(nèi)醛固酮水平升高時，呋塞米+螺內(nèi)酯）注：上述聯(lián)合較適用于使用足量襻利尿劑無效患者（足量襻利