1、,-內(nèi)酰胺類抗生素,目的要求,掌握：1.-內(nèi)酰胺類抗菌作用機(jī)制及細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性機(jī)制。2.青霉素G的抗菌作用、臨床應(yīng)用，不良反應(yīng)及防治。3.第一、二、三、四代頭孢菌素的抗菌作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。熟悉：1.半合成青霉素藥物分類，特點(diǎn)及代表藥物。2.其他-內(nèi)酰胺類抗生素。3.-內(nèi)酰胺酶抑制藥及復(fù)方制劑。了解：1.-內(nèi)酰胺類抗生素的分類。2.青霉素G來源、化學(xué)及體內(nèi)過程。,第一節(jié)分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制,-內(nèi)酰胺類抗生素是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素。,青霉素類的基本結(jié)構(gòu)為6-氨基青酶烷酸(6-APA),頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)為7-氨基頭孢烷酸(7-ACA),化學(xué)結(jié)構(gòu)：-內(nèi)酰胺環(huán),返

2、回,一、-內(nèi)酰胺類抗生素分類,1.青霉素類按抗菌譜和耐藥性分為5類。2.頭孢菌素類按抗菌譜，耐藥性和腎毒性分為一、二、三、四代。3.其他-內(nèi)酰胺類。4.-內(nèi)酰胺酶抑制藥。5.-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑。,-內(nèi)酰胺類作用于細(xì)菌菌體內(nèi)的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，菌體失去滲透屏障而膨脹、裂解，同時(shí)借助細(xì)菌的自溶酶溶解而產(chǎn)生抗菌作用。,二、抗菌作用機(jī)制,前體物質(zhì),轉(zhuǎn)酞酶,粘酞,細(xì)胞壁,三、細(xì)菌耐藥機(jī)制,1.產(chǎn)生水解酶：細(xì)菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等）。2.與藥物結(jié)合：“牽制機(jī)制”又稱為“陷阱機(jī)制”(trappingmechanism)。3.改變PBPs。4.改變菌膜通

3、透性：細(xì)菌細(xì)胞壁或外膜通透性降低。5.增強(qiáng)藥物外排。6.缺乏自溶酶。,-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴克坦，抗菌作用弱，但可保護(hù)-內(nèi)酰胺類不受-內(nèi)酰胺酶的破壞。,抗生素與-內(nèi)酰胺酶迅速、牢固結(jié)合，使其停留于胞膜外間隙中，因而不能進(jìn)入靶位（PBPs）發(fā)生抗菌作用。,-內(nèi)酰胺類藥物作用特點(diǎn)：,1.對(duì)繁殖活動(dòng)期細(xì)菌殺菌作用強(qiáng)大，故對(duì)急性、嚴(yán)重感染療效好。2.人類細(xì)胞無細(xì)胞壁，故對(duì)宿主毒性小，選擇性殺菌。3.對(duì)G+菌作用強(qiáng)，對(duì)G-菌作用弱。,胞壁粘肽占60,胞壁粘肽占10,第二節(jié)青霉素類,青霉素類,天然青霉素,半合成青霉素,青霉素G,【化學(xué)結(jié)構(gòu)】,青霉素主核的化學(xué)結(jié)構(gòu)是6-氨基青霉烷酸（6-APA）。,

4、其中-內(nèi)酰胺環(huán)是關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，此環(huán)裂解則失去抗菌活性,主核6-APA可帶有各種不同的側(cè)鏈，而側(cè)鏈決定了不同青霉素的抗菌及藥理特性。青霉素G的R1是一個(gè)芐基，故又稱為芐青霉素。,一、窄譜青霉素類,返回,A,B,【來源】,天然青霉素從青霉菌培養(yǎng)液中提取，有X、F、G、K及雙H等多個(gè)品種，其中以青霉素G的收率最高，而且性質(zhì)較穩(wěn)定。,【理化性質(zhì)】,有機(jī)酸，其鈉鹽易溶于水，水溶液不穩(wěn)定，遇酸、堿、醇、重金屬離子、氧化劑及遇熱易被破壞，20放置24h，抗菌活性下降，且生成有抗原性的降解產(chǎn)物。,【體內(nèi)過程】,1.不耐酸,口服吸收差；肌注后吸收快且完全，消除半衰期為0.5-1h。2.主要分布于細(xì)胞外液。3.以原形

5、經(jīng)尿排泄，10%經(jīng)腎小球過濾，90%經(jīng)腎小管分泌。,為延長作用時(shí)間：采用長效制劑（芐星青霉素）或合用苯磺舒。,【抗菌作用】（抗菌譜）1.大多數(shù)G+、G-球菌G+球菌：溶血鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌。G-球菌：腦膜炎球菌、淋球菌。2.G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、乳酸桿菌。3.螺旋體：梅毒螺旋體，鉤端螺旋體。4.放線菌：5.對(duì)多數(shù)G-桿菌作用弱。,抗菌譜：6球、5桿，放線加螺旋。說明：金葡菌：對(duì)產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌無效。淋球菌：耐藥菌逐漸增加。,首選用藥：1.溶血性鏈球菌引起：蜂窩織炎、咽炎、丹毒、猩紅熱、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎等。2.肺炎球菌引起：大葉性肺炎

6、、膿胸等。3.腦膜炎球菌引起：流腦。4.草綠色鏈球菌引起：心內(nèi)膜炎。5.放線菌病、梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體病及預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎。必須與抗毒素合用：6.白喉、破傷風(fēng)。也可治療淋球菌引起的淋病（次選）。,【臨床應(yīng)用】,一、變態(tài)反應(yīng)常見過敏反應(yīng)，最嚴(yán)重是過敏性休克。,2.過敏性休克：原因：青霉素分子及其降解物青霉烯酸，青霉噻唑酸等可成為致敏原，進(jìn)入機(jī)體成為全抗原，產(chǎn)生抗體，引起過敏性休克。,癥狀：大部分在用藥后30分鐘內(nèi)發(fā)生，皮試或注射均可發(fā)生，嚴(yán)重者幾秒鐘內(nèi)即可發(fā)生。呼吸衰竭：支氣管痙攣，肺水腫，喉頭水腫。循環(huán)衰竭：心跳微弱，血壓下降。中樞神經(jīng)癥狀：昏迷，抽搐等。,【不良反應(yīng)】,1.過敏反應(yīng)：皮

7、疹、藥熱、蕁麻疹等，停藥后可消失。,（1）預(yù)防措施1）嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，避免濫用和局部用藥。,2）一問、二試、三觀察,3）避免過分饑餓時(shí)用藥，注射后觀察30分鐘。4）注射液現(xiàn)用現(xiàn)配，防止降解物產(chǎn)生。5）應(yīng)在有搶救過敏性休克的條件下才能注射青霉素類抗生素。,問:用藥史，過敏史。皮試:初次注射，用藥間隔三天以上及換批號(hào)者。觀察皮膚：皮試陰性者注射后仍需觀察。,（2）搶救原則和方法1）爭分奪秒，立即使病人頭低位躺下。2）立即皮下注射或肌注0.1%腎上腺素0.5mg-1mg，嚴(yán)重者可靜脈給藥。3）抗過敏藥：H1受體阻斷藥（抗過敏藥）糖皮質(zhì)激素（靜注氫化可的松25mg-100mg）4）心跳停止者可心內(nèi)注射

8、腎上腺素，配合心臟擠壓。5）其他：氧氣，保證呼吸通暢，糾正低血壓，補(bǔ)充血容量等。,青霉素G治療梅毒、鉤端螺旋體、鼠咬熱、炭疽病等時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加快等，一般發(fā)生于開始治療68h，1224h內(nèi)消失。機(jī)制：可能是大量病原體被殺死后釋放的物質(zhì)引起。對(duì)晚期心血管或神經(jīng)梅毒患者危及生命。,二、赫氏反應(yīng),三、其他不良反應(yīng),1.局部肌肉疼痛，局部周圍神經(jīng)炎。2.高血鉀、高血鈉癥。3.鞘內(nèi)注射或大劑量靜滴引起腱反射增強(qiáng)、肌肉痙攣、抽搐、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，多見于老年人，嬰兒和腎功能減退患者。4.大劑量應(yīng)用致凝血障礙。,缺點(diǎn)：1）抗菌譜窄，對(duì)腸道陰性桿菌無效。2）口

9、服不吸收，不耐酸。3）不耐酶，約80%金葡菌對(duì)青霉素有不同程度耐藥。4）過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可發(fā)生過敏性休克。,【評(píng)價(jià)】,優(yōu)點(diǎn)：殺菌作用強(qiáng)，毒性低，價(jià)格便宜。,1）代表藥:青霉素2）特點(diǎn)：耐酸，不耐酶。3）抗菌譜與青霉素相同，抗菌活性不及青霉素。,1.耐酸青霉素（耐酸，口服吸收好）,二、半合成青霉素,1）代表藥:甲氧西林2）特點(diǎn):-內(nèi)酰胺環(huán)不易被青霉素酶水解，對(duì)耐青霉素的金葡菌作用強(qiáng)，雙氯西林作用最強(qiáng)。3）用途:耐藥金葡菌的各種感染。,2、耐酶青霉素（不耐酸、耐酶、可口服）,3、廣譜青霉素（耐酸、不耐酶、可口服）,1）代表藥：氨芐西林，阿莫西林2）特點(diǎn)：對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)。3）對(duì)耐藥的金葡菌無效。,

10、氨芐西林1.對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)青霉素G耐藥的金葡菌無效，對(duì)綠膿桿菌無效。2.主要用于（1）傷寒，副傷寒，呼吸道及尿路感染。（2）嚴(yán)重病例可與氨基糖苷類抗生素合用。,阿莫西林1.抗菌譜、抗菌作用與氨芐西林相似，但對(duì)肺炎球菌、腸球菌、沙門菌屬、幽門螺桿菌抗菌作用優(yōu)于氨芐西林。2.主要用于:傷寒，副傷寒，呼吸道、尿路、膽道感染。,4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素（不耐酶，不耐酸，不可口服）,1）代表藥:羧芐西林、哌拉西林。2）特點(diǎn):主要對(duì)綠膿桿菌作用較強(qiáng)。3）應(yīng)用:綠膿桿菌及大腸桿菌所引起的各種感染。,1）代表藥：美西林、替莫西林。2）抗菌作用（窄譜）：對(duì)革蘭陰性桿菌作用強(qiáng)；對(duì)革蘭陽性菌作用弱；對(duì)銅綠

11、假單胞菌無作用。,5、抗革蘭陰性桿菌青霉素類,第三節(jié)頭孢菌素類抗生素,1.抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，過敏反應(yīng)少。2.主要用于：對(duì)青霉素耐藥的金葡菌感染及其它敏感菌引起的感染，成為目前廣泛應(yīng)用的一類抗生素。3.自60年代應(yīng)用于臨床，發(fā)展迅速，新品種不斷出現(xiàn)，目前分一代，二代，三代，四代。,【特點(diǎn)】,第一代：頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢拉定第二代：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛、頭孢丙烯第三代：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢克肟、頭孢哌酮第四代：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢利定、頭孢噻利。,【常用頭孢菌素的分類】,第一代頭孢菌素特點(diǎn),1.對(duì)青霉素酶不穩(wěn)定，可被G-菌的-內(nèi)酰胺酶水解。2.抗菌譜較窄

12、，對(duì)G+菌作用較第二、三代強(qiáng)，對(duì)G-菌作用較差。3.用于耐藥金葡菌感染，及敏感菌所致的輕、中度呼吸道感染、尿路感染。4.對(duì)腎臟有一定毒性。,【藥理作用及臨床應(yīng)用】,第二代頭孢菌素特點(diǎn),1.對(duì)多數(shù)-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。2.抗菌譜較廣，對(duì)G+菌作用與第一代相似或稍弱，對(duì)G-菌作用增強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌、沙雷桿菌糞鏈球菌作用弱。3.用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、皮膚、軟組織感染。4.對(duì)腎臟毒性較第一代輕。,第三代頭孢菌素特點(diǎn),1.對(duì)G+菌作用弱于第一、二代，對(duì)G-菌作用更強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌、厭氧菌有效，對(duì)糞鏈球菌、難辨桿菌無效。2.對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)第一、二代耐藥G-菌有效。3.對(duì)腎臟

13、基本無毒性。4.半衰期較長，分布廣泛，組織穿透力強(qiáng)，可滲入腦脊液。5.頭孢拉定抗綠膿桿菌作用最強(qiáng)。,第四代頭孢菌素特點(diǎn),1.對(duì)G+菌和G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。2.抗菌譜廣，對(duì)G+菌，尤其對(duì)金葡菌抗菌作用增強(qiáng)，對(duì)G-菌范圍增加，對(duì)部分厭氧菌亦有作用，對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)。3.用于對(duì)其他頭孢菌素耐藥的各種感染。4.對(duì)腎臟基本無毒性。,頭孢菌素類藥物比較,第一、二、三、四代頭孢菌素發(fā)展趨勢(shì)1.對(duì)G+菌作用?2.對(duì)G-菌（尤其G-桿菌）作用?3.對(duì)銅綠假單胞菌（綠膿桿菌）作用從無（1、2代）到有（3、4代）。4.對(duì)腎臟毒性?,1.作用機(jī)制相同。2.對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高，不易產(chǎn)生耐藥。3.抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)。4.過敏反應(yīng)少，與青霉素類有部分交叉過敏反應(yīng)(510%)。,與青霉素類的比較,1.過敏反應(yīng)，過敏性休克少見，主要為皮疹。對(duì)青霉素過敏者用頭孢菌素慎重。2.腎毒性：比氨基糖苷類、多黏菌素低。3.其他（1）高鈉血癥（鈉鹽）。（2）出血傾向及雙硫侖樣（醉酒樣）反應(yīng)。（3）二重感染（第三代頭孢菌素）少見。,【不良反應(yīng)】,第四節(jié)其他-內(nèi)酰胺類抗生素,頭霉素類：頭孢西丁氧頭孢烯類：拉氧頭孢碳青霉烯類：亞胺培南+西司他丁泰能單環(huán)-內(nèi)酰胺類：氨曲南,第五節(jié)-內(nèi)