1、利尿藥和脫水藥（Diuretics and Dehydrant Agents）,第一節(jié) 利尿藥,概述 是一類選擇性作用于腎臟，抑制腎臟對水和電解質(zhì)的重吸收，增加水和電解質(zhì)的排泄，從而使尿量增多的藥物。臨床主要用于治療各種原因引起的水腫和高血壓。,利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ),尿液生成 包括：腎小球濾過 腎小管和集合管的重吸收及分泌 腎小球濾過： 原尿血液流經(jīng)腎小球，除蛋白質(zhì)和血細(xì)胞外，其它成分形成原尿，180L/日 進(jìn)入小管腔 腎小球濾過壓尿量 腎血流量尿量,腎小管重吸收： 1. 近曲小管：再吸收Na+ 占原尿Na+的65%左右 1）主動再吸收：Na+、Cl- 通過鈉泵的作用，逆化學(xué)梯度，從腎小管管

2、腔轉(zhuǎn)運到組織間液 2）H2O + CO2碳酸酐酶H2CO3H+ + HCO3-,管 腔,近 曲 小 管,組 織 間 液,Na+,Na+,K+,ATP,H+HCO3,H2CO3,CO2+H2O,CA,CA,HCO3+ H+,H2CO3,H2CO3,+,H2O+CO2,Cl ,Base,近曲小管上皮細(xì)胞的Na+H+交換和HCO3的重吸收以及碳酸酐酶(CA)的作用,H+ + HCO3-,H2CO3,CO2+H2O,Na+,乙酰唑胺（弱效） 碳酸酐酶抑制劑,HCO3- + H+,H2CO3,H2O + CO2,Na+,Na+,Blood,Lumen,HCO3-,近曲小管Proximal convolu

3、ted tubule,CA,CA,重吸收：Na+、Cl-、K+、H2O：65%；HCO3- ：85%； Glucose、aa：100%,CA,:Carbonic anhydrase,腎小管上皮細(xì)胞,CO2,2. 髓袢升枝粗段的髓質(zhì)和皮質(zhì)部 再吸收Na+ 占原尿Na+ 的35% 對水的通透性極低，不伴水的吸收 （1）Na+-K+-2Cl- 共同轉(zhuǎn)運子: 管腔液由高滲變?yōu)榈蜐B稀釋功能 （2）基側(cè)膜上的Na+ -K+ -ATP酶把細(xì)胞內(nèi)Na+ 泵至細(xì)胞間液 （3） K+ 通過管腔膜側(cè)K+通道進(jìn)入管腔形成腔液正電荷，促進(jìn)Mg2+ 、Ca2+ 重吸收,NaCl,NaCl,H2O,內(nèi)髓,H2O,H2O,H

4、2O,尿素,尿素,管 腔,升 支 粗 段,組 織 間 液,Na+,Na+,K+,ATP,K+,2Cl ,K+,Cl ,( + ),電 位,P,Mg2+,Ca2+,髓袢升支粗段的離子轉(zhuǎn)運,K+,NaCl,NaCl,H2O,內(nèi)髓,H2O,H2O,H2O,尿素,尿素,3. 遠(yuǎn)曲小管近端：Na+-Cl- 共同子介導(dǎo)，再吸收原尿中由10% Na+ ，對水重吸收少, 管腔液進(jìn)一步稀釋。噻嗪類抑制Na+-Cl- 共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng) 噻嗪類在此段抑制NaCl的再吸收，影響稀釋機制,NaCl,NaCl,H2O,內(nèi)髓,H2O,H2O,H2O,尿素,尿素,管 腔,遠(yuǎn) 曲 小 管初段,組 織 間 液,Na+,Na+,K+,

5、ATP,Cl ,遠(yuǎn)曲小管的離子轉(zhuǎn)運,Ca2+,Ca2+,Na+,4. 遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端及集合管： 在醛固酮作用下，H+- Na+交換; K+- Na+交換; 再吸收 Na+ 5%, 結(jié)果為保鈉排鉀。對抗醛固酮，或抑制K+- Na+ 交換，使Na+ 排出，K+ 回收利尿 如螺內(nèi)酯、氨苯喋啶保鉀利尿藥 同時，在集合管，在甲狀旁腺素的作用下，對Ca2+ 主動再吸收,NaCl,NaCl,H2O,內(nèi)髓,H2O,H2O,H2O,尿素,尿素,醛固酮的作用： 是腎上腺皮質(zhì)球狀帶所分泌的一種激素，通過增加滲透酶蛋白、興奮Na+_ K+ -ATP酶、促進(jìn)細(xì)胞的生物氧化過程，提供ATP；從而促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管和集合管對Na+

6、 的主動重吸收，同時促K+ 排出,故有保Na+ 排K+ 作用 原理： 醛固酮與遠(yuǎn)曲小管、集合管上皮細(xì)胞內(nèi)胞漿受體結(jié)合, 再與核內(nèi)受體結(jié)合促mRNA合成ATP合成促Na+ 泵運轉(zhuǎn)Na+ 重吸收,稀釋功能：原尿流經(jīng)髓袢升枝時，隨著NaCl的再吸收，小管液由腎乳頭部流向腎皮質(zhì)時，也逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，進(jìn)而形成無溶質(zhì)的凈水(free water,CH2O)。 腎髓質(zhì)高滲：NaCl被再吸收到髓質(zhì)間質(zhì)后，由于髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同參與下，使髓袢所在的髓質(zhì)組織間液的滲透壓逐步提高，最后形成呈滲透壓梯度的髓質(zhì)高滲區(qū)。 濃縮功能：當(dāng)尿液流經(jīng)開口于髓質(zhì)乳頭的集合管時，由于管腔內(nèi)液體與高滲髓質(zhì)間存在著

7、滲透壓差。并經(jīng)抗利尿激素的影響，水被再吸收，即水由管內(nèi)擴散出集合管，大量的水被再吸收回去、稱凈水的再吸收。,NaCl,NaCl,H2O,內(nèi)髓,H2O,H2O,H2O,尿素,尿素,20 30 50 80,30 40 60 90,100,100,逆流交換模式圖,H2O,H2O,H2O,H2O,Na+,H2O,NaCl,NaCl,NaCl,Na+,2Cl-,K+,皮質(zhì),內(nèi)髓,外髓,H2O,NaCl,尿素,尿素,尿素,尿素,濃縮,濃縮,稀釋,利尿藥的分類與作用部位,高效 呋噻米 髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部 中效 氫氯噻嗪 遠(yuǎn)曲小管近段 低效 安體舒通 遠(yuǎn)曲小管和集合管 氨苯蝶啶,高效利尿藥,代表藥物：

8、 呋塞米（furosemide），又名速尿，呋喃苯胺酸（frusemide） 布美他尼（bumetanide）,藥理作用,利尿作用 特點：迅速，強大，短暫； 抑制Na+、Cl-的吸收； 也抑制Ca2+、Mg2+、K+的吸收； HCO3-的排泄也增多,機制： 作用于髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部，抑制其中的Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運載體蛋白，抑制腎臟的濃縮和稀釋功能，排出大量含有Na+，Cl-，K+，Ca2+，Mg2+的近于等滲的尿液。,對血流動力學(xué)的作用 擴張腎血管，增加腎血流； 擴張小靜脈，減輕心臟負(fù)荷，降低左室充盈壓，減輕肺水腫 機制：可能與增加前列腺素合成和抑制前列腺 素分解有關(guān),體內(nèi)過

9、程,吸收：口服易吸收 分布：血漿蛋白結(jié)合率為95%99% 主要分布在細(xì)胞外液 排泄：以原形從腎小管分泌，并隨尿排除,臨床應(yīng)用,嚴(yán)重水腫 急性肺水腫和腦水腫 急性腎功能衰竭:腎血流量、小球濾過率 高鈣血癥:促進(jìn)K+、Ca2+ 排泄 加速某些毒物的排泄,不良反應(yīng)： 肝硬變、肝昏迷、糖尿病、痛風(fēng)、磺胺過敏及 無尿腎衰禁用 1. 水、電解質(zhì)紊亂注意脫水和低血壓 低:低血容量，低血K+、低血Na+、低氯堿血 癥、低血鎂 2 高:高尿酸血癥、高氮質(zhì)血癥 2. 胃腸道反應(yīng),3.耳毒性、眩暈、耳鳴、聽力 原因：內(nèi)耳淋巴電解質(zhì)成份改變致耳蝸外毛細(xì) 胞損傷，微音器變化。 藥物相互作用： 氯貝丁酯、華法令與速尿競爭

10、蛋白結(jié)合部位 氨基甙類、頭孢霉素：增強耳毒性 非甾體抗炎藥消炎痛、減弱其利尿作用（抑制排Na+）,新型降壓利尿藥托拉塞米 (Torasemide),德國貝林格爾曼海姆公司(1993年) 用于治療高血壓、心力衰竭、各種水腫及尿崩癥等。,特點：,屬于髓袢利尿藥，利尿作用強大。 具有保鉀的特點。,中效利尿藥 噻嗪類：由苯并噻二嗪與磺酰胺基組成 作用：氯噻嗪 氫氯噻嗪 氫氟噻嗪,藥理作用 1. 利尿：溫和、適用于心性水腫 作用于髓袢升支粗段皮質(zhì)Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運子 只影響稀釋功能 使Cl- 再吸收，Na+ 也，不影響濃縮機制 使血容量，CO ，腎功能患者慎用,機制： 抑制遠(yuǎn)曲小管近端Na+-Cl-

11、共同轉(zhuǎn)運 載體，影響腎臟的稀釋功能。,2. 治療尿崩癥 抑制磷酸二酯酶cAMP遠(yuǎn)曲小管、集合管對水的通過性重吸收、尿量 又因：排出Na+、Cl- 血漿滲透壓口渴減輕飲水減少。血容量,3. BP抗高血壓 利尿排Na+ , 血容量,尿崩癥: 內(nèi)分泌代謝障礙 下丘腦-垂體受損-抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)分泌減少或缺乏-腎小管上皮細(xì)胞對ADH的敏感性降低(即腎源性尿崩癥),體內(nèi)過程,吸收：氯噻嗪口服不吸收 其他噻嗪類口服吸收好 排泄：原形從腎小管分泌排出,不良反應(yīng)： 肝硬變、肝昏迷、腎衰、心律失常、糖尿病、痛風(fēng)禁用。 1. 電解質(zhì)紊亂、低血鉀、低血鎂 2. 升高血

12、糖抑制胰島素分泌血糖 3. 高尿酸血癥 4. 升高血脂和LDL，減少HDL,低效能利尿藥,又稱保鉀利尿藥，在集合管和遠(yuǎn)曲小管產(chǎn)生 拮抗醛固酮的作用。他們或者通過直接拮抗 醛固酮受體（如螺內(nèi)酯）或者通過抑制管腔 膜上的Na+通道（氨苯蝶啶、阿米洛利）而 起作用。 本類藥物作用弱，較少單用，一般不做首選藥,醛固酮的作用： 是腎上腺皮質(zhì)球狀帶所分泌的一種激素，通過增加滲透酶蛋白、興奮Na+_ K+ -ATP酶、促進(jìn)細(xì)胞的生物氧化過程，提供ATP；從而促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管和集合管對Na+ 的主動重吸收，同時促K+ 排出,故有保Na+ 排K+ 作用 原理： 醛固酮與遠(yuǎn)曲小管、集合管上皮細(xì)胞內(nèi)胞漿受體結(jié)合, 再與

13、核內(nèi)受體結(jié)合促mRNA合成ATP合成促Na+ 泵運轉(zhuǎn)Na+ 重吸收,螺內(nèi)酯（Spironolactone）,又稱安體舒通（antisterone），是人 工合成的甾體化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛 固酮相似。,藥理作用,利尿作用 特點：弱，慢，久 排Na+ 保K+ 其利尿作用與體內(nèi)醛固酮的濃度有關(guān),機制： 在遠(yuǎn)曲小管和集合管與醛固酮競爭受體，阻 止醛固酮受體復(fù)合物的形成，從而干擾醛 固酮的作用，抑制Na+的再吸收和減少K+ 的分泌，表現(xiàn)為保鉀排鈉的利尿作用。,體內(nèi)過程,吸收：口服易吸收 代謝：在肝內(nèi)代謝為有活性的坎利酮 所以螺內(nèi)酯起效慢，口服1天左右起 效，2-3出現(xiàn)最大利尿效應(yīng),臨床應(yīng)用,常與其他利

14、尿藥合用，治療伴有醛固酮升高的頑固性水腫，如肝硬化和腎病綜合征的水腫效果較好。 用于治療原發(fā)性醛固酮增多癥,不良反應(yīng),高血鉀 性激素樣作用 胃腸道反應(yīng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 其他：口渴、皮疹、粒細(xì)胞缺乏,氨苯喋啶(triamterene)、阿米洛利 藥理作用： 1. 減少Na+ 的重吸收（阻滯Na+ 通道） 2. 抑制遠(yuǎn)曲小管、集合管對K+ 的分泌，降低 Na+ 的重吸收管腔負(fù)電荷內(nèi)外電位差下 降K+ 分泌 3. 促進(jìn)尿酸排泄用于痛風(fēng) 不良反應(yīng)：嗜睡、惡心、腹瀉、高血鉀、葉酸 缺乏,脫 水 藥 (Dehydrants) （滲透性利尿藥Osmotic diuretics） 甘露醇、山梨醇、 50%G

15、S.,共同特點： 1.不被小管重吸收。 2. 不代謝 3. 無其他藥理作用 4. 大量靜脈注射，升高血漿滲透壓（脫水）及腎小管腔液的滲透壓（利尿） 禁用 慢性心衰、脫水、尿少、活動性顱內(nèi)出血,第二節(jié) 脫水藥,脫水藥是指能使組織脫水的藥物，它本身無 明顯藥理作用，靜脈給藥后可使血漿滲透壓 迅速升高，引起組織脫水；多數(shù)藥物在體內(nèi) 不被代謝，可經(jīng)腎小球濾過，不易被腎小管 再吸收，從而使小管液滲透壓升高，產(chǎn)生利 尿作用。故又稱滲透性利尿藥（osmotic diuretics）,甘露醇mannitol 是一種已六醇，藥用20%濃度 藥理作用： 靜脈給藥 脫水 口服給藥 瀉藥,1. 脫水作用不從毛細(xì)血管滲入組織 2. 利尿作用 稀釋血液循環(huán)血容量腎小球濾過率 尿量 腎小管腔液滲透壓（不重吸收）利尿 擴張腎血管腎髓質(zhì)血流量髓質(zhì)間液 Na+髓質(zhì)高滲區(qū)滲透壓利尿,臨床應(yīng)用 1. 腦水腫、