1、藥品生產(chǎn)質量管理工程,第一章：藥品生產(chǎn)質量管理工程概論,藥品生產(chǎn)質量管理工程定義,是指為了確保藥品質量萬無一失，綜合運用藥學、工程學、管理學及相關的科學理論和技術手段，對生產(chǎn)中影響藥品質量的各種因素進行具體的規(guī)范化控制的過程。,藥品的特殊性,藥品的專屬性 對癥治療,患什么病用什么藥,較難互相替代 藥品的復雜性 要在種類繁多的藥品中選擇對癥藥品非常復雜,稍有不慎就會造成嚴重后果 藥品的兩重性 防病治病 不良反應,藥品的特殊性,藥品質量的隱蔽性 藥品質量的優(yōu)劣只能由專業(yè)人員采用專業(yè)的設備和方法進行鑒別,一般人不具備鑒定能力 藥品檢驗的局限性 再完善的檢驗方案也只是抽檢,無法完全代表整批藥品的質量

2、藥品的限時性 及時提供 過期報廢,藥品質量管理體系,藥品質量管理是一個復雜的體系，是一個大的系統(tǒng)工程。至少包括五個子系統(tǒng)，從藥品的研究開始，經(jīng)過生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、最后是藥品上市后的再評價。只有這五個階段的質量都得到可靠的保證，整個藥品的質量才可萬無一失。它們構成了藥品質量管理的完整鏈環(huán)。,藥品質量管理體系,藥品非臨床研究質量管理規(guī)范GLP（Good Laboratory Practice) 適用于新藥的研制開發(fā)階段（臨床前實驗室研究階段），主要開展化學研究、藥學研究和毒理學研究。國家加強藥品研究的監(jiān)管，以保證提高藥品非臨床研究的質量，確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性。,藥品質量管理體系,藥

3、品臨床實驗質量管理規(guī)范GCP（Good Clinical Practice) 是藥物在人體上進行生物醫(yī)學研究的基本準則，是對臨床實驗全過程的標準規(guī)定。其目的是保證藥品臨床實驗過程規(guī)范、結果科學可靠，保證受試者的權益并保證其安全。 臨床階段包括：期（確認藥學作用和安全性，20-30病例）、期（劑量研究，100病例）、期（對照試驗，300-500病例）、期（廣泛監(jiān)測，2000-5000病例）。,藥品質量管理體系,藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范GMP（Good Manufacturing Practice) 適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質量的關鍵工序。是為了保證藥品質量萬無一失，對藥品生產(chǎn)

4、中影響質量的各種因素所規(guī)定的一系列基本要求。 中藥材生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GAP），適用于中藥材的種植、加工和生產(chǎn)等過程。,藥品質量管理體系,藥品經(jīng)營質量管理規(guī)范GSP（Good Supplying Practice) 是控制藥品流通環(huán)節(jié)所有可能發(fā)生質量事故的因素，從而防止質量事故發(fā)生的一整套管理程序，是經(jīng)營企業(yè)質量管理的基本準則。 包括對藥品批發(fā)及零售環(huán)節(jié)的購進、儲運和銷售等環(huán)節(jié)實行質量管理。,藥品質量管理體系,藥品使用質量管理規(guī)范GUP（Good Use Practice) 是對藥品的使用環(huán)節(jié)（醫(yī)院/消費者）進行質量管理，保證藥品的使用質量。,藥品質量管理體系,藥品上市后的再評價 是根據(jù)藥學的

5、最新學術水平，從藥理學、藥物流行病學、藥物經(jīng)濟學及藥物政策等方面，對已批準上市的藥品在社會人群中的療效、不良反應、用藥方案、穩(wěn)定性及費用是否符合安全、有效、經(jīng)濟、合理的用藥原則做出科學評價和評估。 藥品不良反應（ADR）監(jiān)測是藥品上市后評價的重要內容，藥品不良反應監(jiān)測制度對ADR的收集、報告、監(jiān)測、管理等方面都做出了明確的規(guī)定。 5 年以內：按規(guī)定報告所有不良反應 5 年以上：報告藥品發(fā)生的嚴重、罕見、和新的不良反應,第二章：質量管理概述,質量的定義與概念,一組固有特性滿足要求的程度(ISO 9000:2000)。 特性：可區(qū)分的特征，可以是固有的或賦予，可以是定 性或定量的。 要求：明示的、

6、通常隱含的或必須履行的需求或期望。,影響質量的四個方面,開發(fā)設計過程質量，該過程質量是形成產(chǎn)品固有質量的先行性和決定性因素。 制造過程質量，該過程質量是指形成的產(chǎn)品實體符合設計質量要求的程度，其取決于制造過程中每一個環(huán)節(jié)、每一個步驟的質量。 服務過程質量，提高服務過程質量是使產(chǎn)品固有質量得到有效發(fā)揮的重要環(huán)節(jié)。 使用過程質量，指產(chǎn)品在使用過程中，其使用價值得以充分發(fā)揮的程度。,質量管理的發(fā)展歷程,質量檢驗階段 事后檢驗 統(tǒng)計質量管理階段 過程控制 最終檢驗 事前預防 全面質量管理階段 過程控制 最終檢驗,質量控制與質量保證,質量控制（QC）定義： 質量管理的一部分，致力于滿足質量要求。 ISO

7、 9000:2000 質量控制的目標就是確保產(chǎn)品的質量能滿足顧客、法律 法規(guī)等方面所提出的質量要求（如適用性、可靠性、安 全性等）。,質量控制與質量保證,質量控制職責（GMP）： 制定和修訂物料、中間產(chǎn)品和成品的內控標準和檢驗操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度 制定檢驗用設備、儀器、試劑、試液、標準品（或對照品）、滴定液、培養(yǎng)基、實驗動物等管理辦法 對物料、中間產(chǎn)品和成品進行取樣、檢驗、留樣，并出具檢驗報告 檢測潔凈區(qū)塵粒數(shù)和微生物數(shù) 評價原料、中間產(chǎn)品和成品的質量穩(wěn)定性，為確定藥物貯存期/藥品有效期提供數(shù)據(jù),質量控制與質量保證,質量保證（QA）定義： 質量管理的一部分，致力于提高質量要求會得到滿足

8、的信任。 ISO 9000:2000 隨著技術的發(fā)展，許多產(chǎn)品的質量性能已不能僅僅通過檢驗來鑒定。企業(yè)必須通過各種質量活動，對產(chǎn)品設計、生產(chǎn)等各環(huán)節(jié)進行管理，使客戶建立信心，相信提供的產(chǎn)品能達到所規(guī)定的質量要求。,質量控制與質量保證,質量保證職責（GMP）： 文件管理 決定物料和中間產(chǎn)品的使用 審核批生產(chǎn)記錄，決定成品的釋放 適合不合格品處理程序 審核、校對藥品標簽、說明書 藥品質量投訴處理 供應商質量審計 組織企業(yè)內部質量體系自檢,第三章：質量管理方法,質量管理方法,過程控制圖,質量管理方法,過程控制圖 判斷工序異常的規(guī)則 點子落在控制線之外 連續(xù)有7個點落在中心線一側 有7個點子連續(xù)上升或

9、下降 雖然點子都在控制界限內，但其排列有某種周期性的規(guī)律,質量管理方法,過程能力指數(shù) 過程能力是指在生產(chǎn)過程中，任何一個加工過程（或工序）處于穩(wěn)定的生產(chǎn)狀態(tài)下，能夠生產(chǎn)出合格產(chǎn)品的能力。,質量管理方法,過程能力指數(shù) X TL TU - X Cp = 或 Cp = 3s 3s X : 表示過程均值 TL：公差下限值 TU：公差上限值 s：數(shù)據(jù)分布標準偏差,質量管理方法,過程能力指數(shù)分析 過程能力指數(shù)（Cp）反映了過程的均值和過程變化的上下 限相對于規(guī)定標準的位置。離開中心越遠，生產(chǎn)不合格產(chǎn) 品的機會就越大。 當 Cp 1.67，說明工序能力過大，意味著粗活細作。 當 1.67 Cp 1.33，說

10、明工序能力充裕。 當 1.33 Cp 1，說明工序能力很勉強，工序應嚴格管理。 當 Cp 1，說明工序能力不足，會有不合格品出現(xiàn)。,質量管理方法,因果圖 在實際生產(chǎn)中，為了解決質量問題，需對影響工作結果的各種原因進行分析，用箭頭表示其因果關系而作成的魚刺狀的圖，稱為“因果圖”，又稱“魚刺圖”。,沖頭防護圈漏油 動力中斷,將剔除品 放回產(chǎn)品中 未執(zhí)行SOP,公司政策變化,空氣粉塵 清潔,PVC受污染 供戶或工藝變更,操作方法變更,影響質量的因素 ？,機器,物料,人員,環(huán)境,方法,其他,質量管理方法,PDCA循環(huán)（戴明環(huán)） P (Plan) 計劃 分析現(xiàn)狀 P D 原因分析 確定主要問題 A C

11、制定改進計劃 D (Do) - 實施 嚴格按計劃執(zhí)行,質量管理方法,PDCA循環(huán) C (Check) 檢查 檢查執(zhí)行情況是否達到預期目標 A (Action) - 處理 總結確認，將改進的方法形成新的標準程序批準執(zhí)行 遺留問題轉入下一個PDCA循環(huán) 每循環(huán)一次質量管理就提高一步，反復循環(huán)，螺旋上升 ，持續(xù)改進，永無止境,第四章：ISO系列標準介紹,ISO 9000族標準,主要部分 ISO9000:2000 質量管理體系 基礎和術語 ISO9001:2000 質量管理體系 要求 ISO9004:2000 質量管理體系 業(yè)績改進指南 ISO19011:2001 管理體系審核指南 ISO10012:

12、2001 測量控制系統(tǒng),質量管理體系的持續(xù)改進,顧客 要求,顧客 滿意,管理職責,資源 管理,測量/分析/改進,產(chǎn)品 實現(xiàn),產(chǎn)品,輸入,輸出,GMP與ISO9000的比較,相同點 其目的都是保證產(chǎn)品質量,確保產(chǎn)品質量達到一定要求，兩者的指導思想是完全一致的；都是通過對產(chǎn)品質量的影響因素實施控制來達到確保產(chǎn)品質量的目的;都強調從事后把關變?yōu)轭A防為主,實施工序控制,變管結果為管因素;都是對生產(chǎn)和質量管理的基本要求,而且標準是隨著科學技術和生產(chǎn)的發(fā)展而不斷發(fā)展和完善的。,GMP與ISO9000的比較,不同點 性質不同。絕大多數(shù)國家和地區(qū)的GMP具有法律效力，而ISO9000則是推薦性技術標準。 使用

13、范圍不同。ISO9000使用于各行各業(yè)，而GMP只適用于藥品生產(chǎn)企業(yè)。 側重點不同。ISO9000系統(tǒng)性思維管理較強，而GMP則具有較強的針對性和可操作性（專用性標準）。,第六章：GMP實施與發(fā)展,GMP的起源,1962年之前，樣品檢驗結果是判定藥品質量的唯一法定依據(jù)，按要求檢驗合格即判合格，反之則判為不合格。但美國FDA發(fā)現(xiàn)，被抽檢樣品的結果不能真實的反映藥品實際質量狀況，不合格的藥品可能通過檢驗出廠，危機患者的健康而不受制裁。 FDA官員發(fā)現(xiàn)，藥品質量保證的立足點不在檢驗上，而是在藥品生產(chǎn)的全過程。 1962年由FDA制定并由美國國會1963年發(fā)布首版GMP,實施GMP目的,保證藥品質量安

14、全有效，消滅生產(chǎn)中的產(chǎn)品質量隱患（產(chǎn)品混淆及交叉污染） 藥品國際貿易的質量證明, 第45次世界衛(wèi)生大會規(guī)定：出口國 藥品必須按照GMP的要求進行定期監(jiān)督檢查及具有復核GMP要求的證明 藥品質量的檢查制度 藥品生產(chǎn)企業(yè)的生存和發(fā)展,國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實施GMP狀況,美 國 1963年 美國FDA制定GMP 1964年 開始實施 1972年 美國規(guī)定，凡是向美國輸出藥品的制藥企業(yè)以 及在美國境內生產(chǎn)藥品的外商都要向美國FDA 登記、批準，要求制藥企業(yè)符合美國GMP 世界衛(wèi)生組織（WHO） 1969年 WHO在第22屆世界衛(wèi)生大會上的決議中要求 所有的成員國執(zhí)行WHO的GMP,國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實施GMP狀況,

15、歐洲共同體（EEC） 1972年 EC制定GMP條例、指南 歐洲藥品生產(chǎn)檢查方面互相承認公約(PIC) 1992年5月PIC頒發(fā)看來GMP指南、附錄 東南亞國家聯(lián)盟（ASEAN） 1989年 ASEAN出版GMP指南 日本 1974年9月厚生省提出了GMP 1976年4月開始實施 1979年藥事法修訂后，GMP已作為一個法規(guī)執(zhí)行,中國GMP發(fā)展,1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行稿） 1984年，國家醫(yī)藥管理局正式頒布藥品生產(chǎn)管理規(guī)范并推行 1988年，衛(wèi)生部頒布藥品生產(chǎn)管理規(guī)范 1992年，衛(wèi)生部第27號令頒布修改后的GMP 1994年，經(jīng)國家技術監(jiān)督局批準成立中國藥品G

16、MP認證委員會 1999年，國家藥品監(jiān)督管理局（SDA）第9號令頒布藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（1998版）及其附件，藥品GMP認證檢查評定標準225條。GMP認證工作將與藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證換發(fā)相結合，采取分劑型、分步驟、有重點的實施GMP認證的辦法。,各國GMP的共同特點,強調法律責任，開辦企業(yè)必須經(jīng)過藥監(jiān)部門GMP認證，接受監(jiān)督 對凡能影響藥品質量的諸因素均有嚴格要求 強調生產(chǎn)全過程的全面質量管理 強調以預防為主，檢、防結合 重視客戶服務,第七章：GMP對廠房、設施和設備的要求,廠 房設計和施工,廠房布局 廠房應選擇在大氣含塵、含菌濃度低，無有害氣體，自然環(huán)境好，對藥品質量無有害因素，衛(wèi)生條件較好的

17、區(qū)域。 生產(chǎn)區(qū)應與生活區(qū)、餐廳相互分開，不得互相防礙。 廠房設計時還應考慮風向。 特殊生產(chǎn)區(qū)域（如生產(chǎn)青霉素類等高致敏藥品）應使用獨立廠房和設施。 藥材的前處理、提取、濃縮等操作，不得與其制劑生產(chǎn)使用同一廠房。,廠 房設計和施工,廠區(qū)環(huán)境 通過綠化（種植草坪和樹木）及其它一些措施，使生產(chǎn)區(qū)無裸土地面 綠化應選用不產(chǎn)生花絮、花粉、絨毛等對環(huán)境有不良影響的樹種,廠 房設計和施工,廠房內部設計 廠房內表面應平整光滑、無裂縫、接口嚴密、不積聚灰塵，無脫落物，便于清潔。 地面、墻壁和頂棚等，應使用發(fā)塵最小的建筑材料，并經(jīng)得起消毒、清潔和沖洗。 廠房內的墻壁與地面、天花板的交界處應做成弧形，以減少灰塵積聚

18、和便于清潔。 廠房內安裝的水池、下水道不得對藥品生產(chǎn)帶來污染。100級潔凈區(qū)內不得設置地漏。 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間應設置緩沖間，并有互鎖裝置。 廠房應能防止昆蟲、鳥類、鼠類等動物的進入。,廠 房設計和施工,車間布局 按生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈級別進行合理布局。 相互聯(lián)系的潔凈級別不同的房間之間要有防止污染措施。 有相應措施來保證不同操作不在同一區(qū)域同時進行。 人流、物流設計應合理、簡單，防止產(chǎn)生交叉污染。物流設計原則： 不同狀態(tài)的物流避免交叉、重疊 按物料加工順序設計物料流向 物流通道不可穿過生產(chǎn)區(qū)域,空氣凈化系統(tǒng),各類藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求 課本P262，表714,空氣凈化系

19、統(tǒng),其它生產(chǎn)環(huán)境參數(shù)要求 溫濕度，房間溫濕度取決于以下要求： 生產(chǎn)工藝 中間產(chǎn)品及生產(chǎn)中所使用物料的貯存 人體的舒適 壓差 新風量 換氣次數(shù),空氣凈化系統(tǒng),空氣凈化系統(tǒng)的空氣處理措施 空氣過濾。過濾器的分類：,空氣凈化系統(tǒng),氣流組織與換氣 為了達到特定目的而在室內造成一定的空氣流動狀態(tài)與分布，通常叫做氣流組織。潔凈房間組織氣流的基本原則是： 最大限度地減少渦流； 使氣流經(jīng)過最短流程盡快覆蓋工作區(qū)； 希望氣流方向能與塵埃的重力沉降方向一致，并使回流能有效地將室內灰塵排出室外。,空氣凈化系統(tǒng),氣流組織的方式： 亂流方式，主要是利用稀釋作用，使室內塵源產(chǎn)生的灰塵均勻擴散而被“沖淡”。它的原則是滿足工

20、藝和人的衛(wèi)生要求，避免渦流把工作區(qū)外的灰塵卷入工作區(qū)，以減少藥物被污染的機會。一般采用上送下回的形式，使氣流自上而下，與塵粒重力方向一致。適合于10000 300000極潔凈區(qū)。,空氣凈化系統(tǒng),氣流組織的方式： 層流方式，指流線平行、流向單一、具有一定的和均勻的斷面速度的氣流組織方式。送入房間的氣流充滿整個潔凈室斷面，它象“活塞作用”那樣把室內隨時產(chǎn)生的灰塵壓至下風側，在把灰塵排至室外，可達到100級潔凈度。層流方式分為垂直層流和水平層流兩種。,空氣凈化系統(tǒng),送風方式與換氣次數(shù): 送風方式 垂直層流（100級）：頂送下回 水平層流（100級）：側送側回 亂流（10000級）：頂送側回 亂流（1

21、00000300000級）：頂送側回、上送上回 送風量 換氣次數(shù) (送風量與房間體積的比值) 參見課本P266，表716,空氣凈化系統(tǒng),壓力控制 為了維持潔凈室的潔凈度免受鄰室的污染或者污染鄰室，在潔凈室內維持其一個高于鄰室或低于鄰室的空氣壓力，同時為了防止外界污染物隨空氣從圍護結構的門窗或其它縫隙滲入潔凈室內，以及防止當門開啟后空氣從低潔凈區(qū)流向高潔凈區(qū)，必須使?jié)崈羰覍ο噜彿块g或走廊維持一個正的靜壓差或負的靜壓差。,空氣凈化系統(tǒng),潔凈室的壓差原則： 潔凈室必須維持一定的正壓。不同等級的潔凈室之間的靜壓差應大于5Pa，潔凈室（區(qū)）與室外的的靜壓差應大于10Pa。 空氣潔凈度級別相同的區(qū)域，產(chǎn)塵

22、量大的操作室應保持相對負壓。 青霉素類等強致敏性藥物及其它易產(chǎn)生污染的區(qū)域應保持相對負壓。,空氣凈化系統(tǒng),潔凈室排風和回風的設計原則： 潔凈室（區(qū)）的凈化空氣如可循環(huán)使用，應采取有效措施避免污染和交叉污染。 產(chǎn)塵量大的潔凈區(qū)域經(jīng)捕塵處理仍不能避免交叉污染時，其空氣凈化系統(tǒng)不得利用回風。 潔凈室內產(chǎn)生粉塵和有害氣體的工藝設備，應設局部排風裝置。,潔凈室消毒滅菌措施,主要消毒滅菌方法 干熱法 濕熱法 藥物法 電磁輻射法,潔凈室消毒滅菌措施,紫外線消毒滅菌 臭氧消毒 氣體滅菌，甲醛熏蒸等 消毒劑滅菌，常見的消毒劑有：乙醇（75）、異丙醇（75）、戊二醛、新潔爾滅等,生產(chǎn)用水系統(tǒng),飲用水 符合生活用水

23、標準 純化水 制備：過濾/粒子交換/反滲透 控制指標：重金屬/電導率/TOC/微生物 注射用水 制備：蒸餾/膜過濾 控制指標：PH 值/電導率/TOC/微生物/ 細菌內毒素 參見課本 P247, 表7-7,生產(chǎn)用水系統(tǒng),處理的對象: 電解質，指在水中以離子狀態(tài)存在的物質。通?？捎秒妼蕘矸从畴娊赓|類雜質在水中的相對含量。 有機物，通常用測量水中總有機含碳量（TOC）的方法來分析此類物質在水中的含量。 顆粒物質，可用顆粒計數(shù)器來測定這些雜質在水中的含量。 微生物，包括細菌、霉菌、病毒和熱原等。 溶解氣體等。,生產(chǎn)用水系統(tǒng),水的凈化技術: 前處理，有主要是通過過濾、活性炭吸附等方法初步去除水中的懸浮物、膠體、微生物等，并消除過高的硬度和濁度。 脫鹽（去離子），有電滲析、反滲透、離子交換等。 后處理（精處理），一般包括：用終端離子交換去除離子痕跡、紫外殺菌、高溫殺菌、超過濾、微孔過濾等。,生產(chǎn)用水系統(tǒng),純化水、注射用水的制備、儲存和分配要求： 儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕，應采用優(yōu)質低碳不銹鋼（如：316L等），內表面