1、體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則 2016年4月 北京,1,法規(guī)依據(jù),國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號 醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定,2,主要內(nèi)容&目的,主要內(nèi)容： 對體外診斷試劑產(chǎn)品說明書編寫的格式及各項(xiàng)內(nèi)容的撰寫進(jìn)行了詳細(xì)的說明。 目的： 編寫的原則指導(dǎo)，審核的技術(shù)參考。,3,基本原則,符合總局令第6號第十條、第十一條的要求。 以申報(bào)產(chǎn)品為基礎(chǔ)。 以研究結(jié)果為依據(jù)。 準(zhǔn)確地說明產(chǎn)品，正確地指導(dǎo)使用。,4,【產(chǎn)品名稱】【包裝規(guī)格】【預(yù)期用途】【檢驗(yàn)原理】【主要組成成分】,【儲存條件及有效期】【適用儀器】【樣本要求】【檢驗(yàn)方法】 【陽性判斷值或者參考區(qū)間】,【參考文獻(xiàn)】【基本信息】 【醫(yī)療器械注

2、冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】（或者【醫(yī)療器械備案憑證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】）【說明書核準(zhǔn)及修改日期】,【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】【檢驗(yàn)方法的局限性】【產(chǎn)品性能指標(biāo)】【注意事項(xiàng)】 【標(biāo)識的解釋】, （產(chǎn)品通用名稱）說明書,格式要求,共19項(xiàng)，不適用項(xiàng)目可缺省,5,格式要求,需注意的問題： 一、項(xiàng)目名稱和編排應(yīng)規(guī)范。 二、特殊產(chǎn)品，不適用項(xiàng)目應(yīng)缺省。,6,撰寫說明-基本原則,原則上應(yīng)全部使用中文進(jìn)行表述。 如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫，可用括號在中文后標(biāo)明。 對于確實(shí)無適當(dāng)中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫表示。,7,撰寫說明-產(chǎn)品名稱,英文名稱 僅境外產(chǎn)品：使用境外所用英文名稱，與原文

3、資料中的描述應(yīng)一致。 注意上下標(biāo)格式。,8,可測試的樣本數(shù)或裝量 除國際通用計(jì)量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。 如產(chǎn)品有不同組分,可以寫明組分名稱。 如有貨號，可增加貨號信息。 。,撰寫說明-包裝規(guī)格,9,格式要求： 單一包裝規(guī)格，可以不加標(biāo)點(diǎn)符號。 多個(gè)包裝規(guī)格，按照分隔層次分別使用頓號、逗號、分號進(jìn)行區(qū)分，以句號結(jié)束。 不得采用列表形式進(jìn)行描述。,撰寫說明-包裝規(guī)格,10,第一段內(nèi)容詳細(xì)說明產(chǎn)品的預(yù)期用途，如定性或定量檢測、自測、確認(rèn)等，樣本類型和被測物等，具體表述形式根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)做適當(dāng)調(diào)整。若樣本來源于特殊受試人群，如孕婦、新生兒等，應(yīng)當(dāng)予以注明。 例：本試劑盒用于體外定量檢測人

4、血漿樣本中甲胎蛋白。 本校準(zhǔn)品用于定量測定人血清和血漿中的乙型肝炎病毒表面抗體(HBs抗體)時(shí)，對乙型肝炎病毒表面抗體項(xiàng)目進(jìn)行校準(zhǔn)。,撰寫說明-預(yù)期用途,11,之后段落內(nèi)容說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。,撰寫說明-預(yù)期用途,12,需注意的問題： 一、聲稱內(nèi)容均應(yīng)有資料作為支持。 分析性能評估資料、臨床評價(jià)資料。 二、血型類產(chǎn)品，需注明： “本產(chǎn)品不適用于血源篩查”。 三、慎用早期診斷、預(yù)測預(yù)后。,撰寫說明-預(yù)期用途,13,詳細(xì)說明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示方法描述。 如：文字描述，反應(yīng)方程式，圖示等。 請重視此部分內(nèi)容的書寫，避免錯(cuò)誤。,撰寫

5、說明-檢驗(yàn)原理,14,耗材（如包含）,多組分試劑盒,基本屬性,產(chǎn)品中包含的試劑組分,名稱、數(shù)量、反應(yīng)體系中的比例或濃度、生物學(xué)來源、活性及其他特性。,明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。,名稱、數(shù)量。 如：塑料滴管、封板膜、自封袋等。,撰寫說明-主要組成成分,15,產(chǎn)品中不包含，但對試驗(yàn)必需的試劑組分,試劑名稱,要求（如乙醇的純度要求）,稀釋或混合方法,撰寫說明-主要組成成分,其他相關(guān)信息（如注冊證號，廠商名稱）,16,主要組成成分 （含基質(zhì)成分）生物學(xué)來源,獨(dú)立內(nèi)容,質(zhì)控品 靶值范圍 具有批特異性應(yīng)注明，并附靶值單。,校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的特殊內(nèi)容,校準(zhǔn)品 定值 溯源性 （參考物質(zhì)或參考方

6、法）,撰寫說明-主要組成成分,注意適用機(jī)型,17,需注意的問題： 勿將非體外診斷試劑產(chǎn)品作為主要組成成分的內(nèi)容寫入產(chǎn)品說明書。 例：采樣拭子第二類醫(yī)療器械 采血針第二類醫(yī)療器械,撰寫說明-主要組成成分,18,儲存 條件,溫度、光線 （貨架、運(yùn)輸、開瓶）,28、避免/禁止冷凍,有效期,對應(yīng)相應(yīng)的儲存條件 一般、運(yùn)輸、開瓶,不同 組分,穩(wěn)定性不一致， 分別描述,A：28，6個(gè)月； B：-203，6個(gè)月。,撰寫說明-儲存條件及有效期,19,12個(gè)月,需注意的問題： 一、書寫格式。 儲存條件+有效期 二、不同組分儲存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說明，產(chǎn)品總的有效期以其中最短的為準(zhǔn)。 三、對于可以冷凍的試

7、劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。 四、增加“生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期：見標(biāo)簽”字樣。,撰寫說明-儲存條件及有效期,20,主要內(nèi)容： 適用的儀器及型號。 寫明具體型號，避免“系列”。,撰寫說明-適用儀器,21,撰寫說明-樣本要求,22,4,適用的樣本類型,1,2,3,5,在樣本收集過程中的特別注意事項(xiàng),保證樣本組分穩(wěn)定必需的抗凝劑或保護(hù)劑,已知干擾物,保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理、運(yùn)輸方法,在樣本收集過程中的特別注意事項(xiàng)。 對受試者的要求：如體位（站位、臥位）等 對采集時(shí)間的要求： 如：用于洋地黃毒苷測定的樣品 ，采集時(shí)間需考慮藥物代謝半衰期等。 采集方法： 如：咽拭子、鼻腔拭子，可以圖示說明 需否無菌

8、操作,23,撰寫說明-樣本要求,24,為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑。 可用/不可用的抗凝劑種類： 肝素鹽、EDTA、檸檬酸鹽 可用/不可用的防腐劑種類： 如：疊氮鈉對辣根過氧化物酶的影響,撰寫說明-樣本要求,24,25,已知的干擾物 血紅蛋白、甘油三酯、膽紅素 類風(fēng)濕因子、自身抗體（ANA等） 人抗鼠抗體（HAMA） 定量項(xiàng)目給出具體濃度，避免模糊詞語！,撰寫說明-樣本要求,25,26,能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運(yùn)輸方法。 如：冷藏溫度、時(shí)間； 冷凍保存時(shí)限，凍融次數(shù)，融化時(shí)有無特殊要求。,撰寫說明-樣本要求,26,撰寫說明-檢驗(yàn)方法,27,4,試劑配制,1,2,3,5,必須

9、滿足的試驗(yàn)條件,校準(zhǔn)程序（如果需要）,質(zhì)量控制程序,試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀取，系數(shù)及步驟的解釋,試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。 如：稀釋方式：直接混合、按比例配置 使用前：“室溫平衡”、“直接吸取液體，然后立即密封冷藏”,28,撰寫說明-檢驗(yàn)方法,29,必須滿足的試驗(yàn)條件：如 pH值、溫度、每一步試驗(yàn)所需的時(shí)間、波長、最終反應(yīng)產(chǎn)物的穩(wěn)定性等。試驗(yàn)過程中必須注意的事項(xiàng)。 檢驗(yàn)步驟應(yīng)明確、細(xì)化，如：離心步驟，涉及離心力、離心時(shí)間 各步驟的時(shí)間控制 樣本及試劑在實(shí)驗(yàn)過程的保存方式和注意事項(xiàng) 試驗(yàn)用耗材或廢液的處理,撰寫說明-檢驗(yàn)方法,29,校準(zhǔn)程序（如果需要）：校準(zhǔn)品的準(zhǔn)備和使用，校

10、準(zhǔn)曲線的繪制方法。,30,撰寫說明-檢驗(yàn)方法,31,質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法。 適合的質(zhì)控品：指定質(zhì)控品，寫明相關(guān)信息 半自動/全自動分析：質(zhì)控間隔 質(zhì)控結(jié)果不合格時(shí)的糾正措施,撰寫說明-檢驗(yàn)方法,31,32,試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀取，包括對每個(gè)系數(shù)及對每個(gè)計(jì)算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說明。 計(jì)算公式 系數(shù)含義 結(jié)果單位,撰寫說明-檢驗(yàn)方法,32,陽性判斷值 參考區(qū)間,確定方法,具體值 區(qū)間范圍,撰寫說明-陽性判斷值或者參考區(qū)間,34,需注意的問題： 依據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)進(jìn)行表述 局限性：每個(gè)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)考慮陽性判斷值（參考范圍）的適用性，如有必要，應(yīng)自行確定。同時(shí)將年齡、性別和種族等其

11、他相關(guān)差別作為參考因素,撰寫說明-陽性判斷值或者參考區(qū)間,34,35,撰寫說明-檢驗(yàn)結(jié)果的解釋,35,可能對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素,在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn),1,2,36,撰寫說明-檢驗(yàn)結(jié)果的解釋,36,需注意的問題： 免疫學(xué)檢測試劑： 原材料差異導(dǎo)致的不可比性。 超出試劑盒測定范圍的測定結(jié)果： 處理方法、試驗(yàn)方法。 膠體金法、免疫熒光法、免疫組化等產(chǎn)品可附圖說明結(jié)果 ,例：XXX檢測試劑盒（免疫 層析法） 陰性： 陽性： 陽性受試者須重新取樣 復(fù)檢，復(fù)檢結(jié)果仍為陽性者標(biāo) 本送至確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行確認(rèn)。 無效： 建議取用新試劑重新 進(jìn)行檢測。,37,撰寫說明-檢驗(yàn)結(jié)果的解釋,38,撰寫說明-檢

12、驗(yàn)方法的局限性,38,說明該檢驗(yàn)方法的局限性。 試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)，為達(dá)到診斷目的，此檢測結(jié)果要與臨床檢查、病史和其它的檢查結(jié)果結(jié)合使用。 參考相關(guān)“審查指導(dǎo)原則”。,39,撰寫說明-檢驗(yàn)方法的局限性,39,例： 自身抗體檢測試劑：被測物質(zhì)具有異質(zhì)性，會產(chǎn)生非線性稀釋現(xiàn)象，因此超出檢測范圍樣本不能通過稀釋的方法定量測定。 AFP，用于神經(jīng)管缺陷的輔助診斷時(shí)：母體血清甲胎蛋白水平升高只是表示罹患神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加，但不是診斷性的。如上所述，患有某些癌癥和某些非惡性疾病時(shí)都可見血清甲胎蛋白濃度升高，因此這種情況也可能表示母體疾病 不建議將本試劑盒用于2

13、1三體的風(fēng)險(xiǎn)評估。 。,40,撰寫說明-產(chǎn)品性能指標(biāo),40,說明該產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)。 依據(jù)： 分析性能評估資料、臨床評價(jià)資料。 寫明具體性能指標(biāo)，以及評估/評價(jià)條件。,定性產(chǎn)品： 陰性參考品符合率：參考品來源、特點(diǎn)，符合率情況 例：乙型肝炎病毒e抗原測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光法） 陰性符合率：檢測HBeAg國家參考品中的15份陰性參考品，結(jié)果不出現(xiàn)假陽性。 陽性參考品符合率：參考品來源、特點(diǎn)，符合率情況 例：乙型肝炎病毒e抗原測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光法） 陽性符合率：檢測HBeAg國家參考品中的10份陽性參考品，結(jié)果不多于1份假陰性。,41,撰寫說明-產(chǎn)品性能指標(biāo),定性產(chǎn)品： 檢測限/分析靈敏度：如系

14、列稀釋品檢測結(jié)果 例：檢測HBeAg國家參考品中的靈敏度參考品，最低檢出限分別不低于1:64，1:128，1:32。 不精密度：給出具體的評估條件 例：檢測HBeAg國家參考品中的精密性參考品，CV15%； 分析特異性：干擾因素，交叉反應(yīng)。 對比試驗(yàn)：給出具體的評估條件，如臨床試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)。,42,撰寫說明-產(chǎn)品性能指標(biāo),定量產(chǎn)品： 檢測范圍（范圍，線性） 注意：有的情況，檢測范圍由最高值定標(biāo)液的濃度決定，而定標(biāo)液的濃度值具有批特異性，這種情況下仍需給出大概的量化范圍。 可標(biāo)明：“根據(jù)檢測限與標(biāo)準(zhǔn)曲線最大值確定”。,43,撰寫說明-產(chǎn)品性能指標(biāo),定量產(chǎn)品檢測范圍（范圍，線性） 例1：促黃體生

15、成激素檢測試劑盒（電化學(xué)發(fā)光法） 檢測范圍： 0.100-200mIU/mL（根據(jù)檢測下限和最大標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度定義）。 結(jié)果若低于檢測限，儀器將報(bào)告結(jié)果200mIU/mL。,44,撰寫說明-產(chǎn)品性能指標(biāo),定量產(chǎn)品檢測范圍（范圍，線性） 例2：XXX檢測試劑盒 檢測范圍：5240 U/ml；在試劑盒測定的線性范圍內(nèi)，用四參數(shù)方程Logistic擬合，劑量反應(yīng)曲線相關(guān)系數(shù)（r）不低于0.9900。 例3：白介素-1測定試劑盒 （化學(xué)發(fā)光法） 檢測范圍：最高達(dá)1000 pg/mL 線性：以不同比例稀釋樣本進(jìn)行檢測回收率見表（ng/mL）。,45,撰寫說明-產(chǎn)品性能指標(biāo),定量產(chǎn)品準(zhǔn)確性 偏差、回收試驗(yàn)、

16、方法學(xué)比對 例1：糖類抗原19-9檢測試劑盒（化學(xué)發(fā)光法） 以校準(zhǔn)品為樣本用本試劑盒進(jìn)行檢測，校準(zhǔn)品的測定濃度與理論濃度的相對偏差不高于10%。 例2：白介素-1測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光法） 回收率： 3個(gè)加入IL-1溶液（濃度分別為424，1058和1923 pg/mL）和樣本以1：19比例混合分別實(shí)驗(yàn)（見回收率表）。,46,撰寫說明-產(chǎn)品性能指標(biāo),準(zhǔn)確性-方法學(xué)比對： 條件：對比方法，樣本數(shù)，濃度范圍，相關(guān)系數(shù)，回歸方程、 偏差。 例3：白介素-1測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光法） 方法學(xué)比對：本試劑同XXX試驗(yàn)對比，病人樣本38例。（濃度范圍大約13604 pg/mL，見圖）。（圖略） 線性關(guān)系：Y=

17、 1.1 x + 6.4 pg/mL r = 0.995 平均值： 150 pg/mL（y） 136 pg/mL（x）,47,撰寫說明-產(chǎn)品性能指標(biāo),定量產(chǎn)品分析靈敏度（檢測限、功能靈敏度等） 例：根據(jù)CLSI EP17-A 推薦的方法 空白檢測限 LoB：0.02ng/mL 分析物濃度為零的樣本，重復(fù)檢測n60，分多個(gè)獨(dú)立檢測輪次進(jìn)行。95%的檢測結(jié)果低于LoB對應(yīng)的濃度值。 最低檢測限LoD：0.03ng/mL 基于LoB及低濃度樣本標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)算而得。代表可被檢測的最低分析物濃度（即高于LoB濃度95%可信水平濃度值）。 定量檢測限LoQ：0.05ng/mL 即功能靈敏度，即可以CV20%的

18、重現(xiàn)性檢測出的最低濃度水平。,48,撰寫說明-產(chǎn)品性能指標(biāo),定量產(chǎn)品精密度 例1：糖類抗原19-9檢測試劑盒（化學(xué)發(fā)光法） 批內(nèi)精密度不高于15%。 例2：促黃體生成激素檢測試劑盒（電化學(xué)發(fā)光法） 采用CLSI EP5-A推薦的方法，使用質(zhì)控品和血清樣本測定重復(fù)性，每天6次持續(xù)10天（n=60）；Within-run不精密度，n=21。所得結(jié)果如下：,49,撰寫說明-產(chǎn)品性能指標(biāo),定量產(chǎn)品分析特異性（分析物濃度水平，接受標(biāo)準(zhǔn)） 如：內(nèi)源性干擾物； 藥物/代謝物檢測 - 同類藥物； 樣本中可能有的類似物，如CA19-9與CA242； 雙抗體夾心法 - 類風(fēng)濕因子、HAMA效應(yīng)； 含生物素-親和素

19、反應(yīng)系統(tǒng)的試劑 - 接受高劑量生物素治療的干擾。,50,撰寫說明-產(chǎn)品性能指標(biāo),定量產(chǎn)品干擾 例1：苯妥英檢測試劑盒 其他物質(zhì)和/或因素也可能干擾測定，導(dǎo)致錯(cuò)誤結(jié)果（例如，技術(shù)或操作錯(cuò)誤）。 血清、血漿樣本，濃度約為 3.7g/ml(14.6mol/L)和15g/mL(59.4mol/L)時(shí)： 溶血：血紅蛋白低于10g/L時(shí)回收率不超過 10% 黃疸：膽紅素低于29.1mg/dL時(shí)回收率不超過 10% 脂血：甘油三脂低于2763 mg/dL時(shí)回收率不超過 10% 總蛋白：總蛋白低于4-12g/dL時(shí)回收率不超過 10%,51,撰寫說明-產(chǎn)品性能指標(biāo),52,定量產(chǎn)品分析特異性 在XX檢測系統(tǒng)上分析了正常人