1、.,1,藥 理 學(xué)Pharmacology,藥理教研室,2,.,第四十五章 抗惡性腫瘤藥,3,.,簡介 惡性腫瘤與癌癥 全世界每年新發(fā)病例約1000萬，死亡者高達(dá)700萬 我國每年新發(fā)病例約200萬，死亡將近140萬人，且男性比女性高65 多集中在胃、肝、肺、食管、子宮和乳腺（女）等部位,第四十五章 抗惡性腫瘤藥,4,.,第四十五章 抗惡性腫瘤藥,第一節(jié) 概述 第二節(jié) 常用抗惡性腫瘤藥物,5,.,治療手段 傳統(tǒng)治療手段 外科治療 放射治療 化學(xué)治療（藥物治療） 中醫(yī)治療 新方向 生物治療：免疫治療 基因治療：將目的基因、抑癌基因?qū)氚屑?xì)胞 根據(jù)腫瘤性質(zhì)、發(fā)展程度和全身狀態(tài)選擇,6,.,化療藥物

2、 傳統(tǒng)治療藥物：細(xì)胞毒類藥物 毒性反應(yīng)：耐藥性 新型藥物 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥（如干擾素） 腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥（如維A酸） 腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥（亞砷酸） 抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥 新生血管生成抑制藥（Avastin） 腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥 納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）,7,.,一、抗癌藥的分類 根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源 烷化劑、抗代謝物、抗生素、植物藥、激素類、其它 根據(jù)腫瘤作用的生化機(jī)制 干擾核酸生物合成、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物、干擾蛋白質(zhì)合成和功能、影響激素平衡、其它 根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性 細(xì)胞周期非特異性藥物、細(xì)胞周期特異性藥物,8,.,二、抗惡性

3、腫瘤藥物的藥理作用機(jī)制 （一）細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制 腫瘤細(xì)胞的共同特點(diǎn)：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關(guān)閉或抑制無限增殖狀態(tài) 藥物作用機(jī)制：抑制增殖；誘導(dǎo)分化；誘導(dǎo)死（凋）亡,9,.,腫瘤細(xì)胞群可分為： 增殖細(xì)胞群：處于增殖周期中，按指數(shù)分裂增殖，與腫瘤增大有關(guān)。對藥物敏感。 非增殖細(xì)胞群：G0期（靜止期）細(xì)胞、無增殖能力細(xì)胞、死亡細(xì)胞，對藥物不敏感。 生長比率（GF）：腫瘤增殖細(xì)胞群與全部腫瘤細(xì)胞群之比 細(xì)胞增殖周期：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的時間，歷經(jīng)4個時相。,10,.,11,.,細(xì)胞周期非特異性藥物 可殺滅各期細(xì)胞 作用快、強(qiáng) 劑量反應(yīng)曲線接近直線,細(xì)胞周期特異性藥物 對某一期細(xì)

4、胞敏感 作用慢、弱 劑量反應(yīng)曲線為漸進(jìn)線,2020/7/7,.,12,（二）抗腫瘤作用的生化機(jī)制 干擾核酸生物合成（抗代謝藥） 二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨蝶呤 胸苷酸合成酶抑制劑：氟尿嘧啶 嘌呤核苷酸互變抑制劑：巰嘌呤 核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲 DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷,13,.,直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能 DNA交聯(lián)劑：環(huán)磷酰胺 破壞DNA藥：順鉑、絲裂霉素 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：喜樹堿、鬼臼毒素類 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成 多柔比星、放線菌素D 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 微管蛋白活性抑制劑：長春堿、紫杉醇類 干擾核蛋白體功能藥：三尖杉生物堿類 影響氨基酸供應(yīng)：L門冬酰胺酶 影響激素平衡 糖

5、皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素等,14,.,三、耐藥性機(jī)制 耐藥性（drug resistance）：病原體或腫瘤細(xì)胞對反復(fù)使用的化學(xué)治療藥物的敏感性降低。 天然耐藥性（natural resistance） 獲得性耐藥性（acquired resistance） 多藥耐藥性/多向耐藥性：在接觸一種抗腫瘤藥物后對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制不同的其它藥物也產(chǎn)生耐藥性，多出現(xiàn)于天然來源的抗惡性腫瘤藥如長春堿、放線菌素D等。,15,.,耐藥性產(chǎn)生的生化機(jī)制 腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性藥物減少，如：攝取減少、活性降低、滅活增加和外排增加 受體或靶酶發(fā)生改變 產(chǎn)生耐藥基因，其產(chǎn)物能修復(fù)損傷的DNA和使腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)生障礙,1

6、6,.,四、抗惡性腫瘤藥的毒性反應(yīng)（482頁） 毒性反應(yīng)成為化療限制劑量使用的關(guān)鍵因素，同時亦影響了患者的生存質(zhì)量 。 近期毒性 共有的毒性反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā) 特有的毒性反應(yīng)：心臟毒性、 呼吸系統(tǒng)毒性、 肝臟毒性、 腎和膀胱毒性、神經(jīng)毒性、過敏反應(yīng) 遠(yuǎn)期毒性：主要見于長期生存的患者，包括第二原發(fā)惡性腫瘤、不育和致畸。,17,.,第二節(jié) 常用抗惡性腫瘤藥物,18,.,一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）主要作用于S期細(xì)胞，為細(xì)胞周期特異性藥物,19,.,1.二氫葉酸還原酶抑制劑 甲氨蝶呤（MTX）：兒童急性白血病、絨癌；胃腸反應(yīng)、肝腎毒性、骨髓抑制（甲酰四氫葉酸鈣作救援） 2.胸

7、苷酸合成酶抑制劑 氟尿嘧啶（5-Fu）：消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌；胃腸反應(yīng)、骨髓抑制,20,.,3. 嘌呤核苷酸互變抑制劑 巰嘌呤（6-MP）：兒童急淋、絨癌；胃腸反應(yīng)、骨髓抑制、肝毒性 4. 核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲（HU）： 慢粒；同步化療藥（G1期）；胃腸反應(yīng)、骨髓抑制、致畸 5. DNA多聚酶抑制劑 阿糖胞苷（Ara-C）：急粒、單核細(xì)胞白血病,21,.,二、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物 （周期非特異性藥物） （一）烷化劑 特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個烷基 作用機(jī)制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤D

8、NA鏈斷裂或下一次復(fù)制時堿基配對錯碼 DNA結(jié)構(gòu)和功能損害/細(xì)胞死亡,22,.,（1） 氮芥類 氮芥 ：惡性淋巴瘤；高效、速效、毒性大 環(huán)磷酰胺 (CTX)： 經(jīng)肝P450 代謝為醛磷酰胺在腫瘤細(xì)胞內(nèi)分解為磷酰胺氮芥 發(fā)揮烷化作用；廣譜：惡性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤 免疫抑制作用 出血性膀胱炎，用巰乙磺酸鈉可預(yù)防,23,.,（2）乙撐亞胺類 塞替派 (TSPA)：廣譜；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔內(nèi)給藥。 （3）甲烷磺酸酯類 白消安 ：慢粒；久用可致肺纖維化、再障、閉經(jīng)、睪丸萎縮。 （4）亞硝脲類 卡莫司?。褐苄愿撸淄高^BBB；

9、腦瘤、黑色素瘤、胃腸道腫瘤。,24,.,（二）鉑類配合物 順鉑（DDP） 對非精原細(xì)胞性睪丸瘤最有效，對頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有較好療效。 卡鉑（CBP） 小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌、卵巢癌及睪丸腫瘤。消化道、腎和耳毒性比順鉑輕，主要為骨髓抑制。,25,.,（三）抗生素類 絲裂霉素(MMC) 用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤 。主要為明顯而持久的骨髓抑制， 其次為消化道反應(yīng)， 偶有心、 肝、腎毒性及間質(zhì)性肺炎發(fā)生。 博萊霉素（BLM） 用于鱗狀上皮癌、淋巴瘤、睪丸癌。不良反應(yīng)為過敏性休克樣反應(yīng)、肺間質(zhì)纖維化。,26,.,（四）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制

10、劑 喜樹堿類 羥喜樹堿（OPT） 拓?fù)涮乜?、依林特?干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I，SG1、G2 對胃癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急性及慢性粒細(xì)胞性白血病等有一定療效，對膀胱癌、大腸癌及肝癌等亦有療效。 不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制、泌尿道剌激癥狀等。,27,.,鬼臼毒素類： 依托泊苷(VP-16) 替尼泊苷(VM-26) 抑制DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶II活性，從而干擾 DNA 結(jié)構(gòu)和功能。主要作用于S期和G2期細(xì)胞 VP-16臨床用于治療肺癌及睪丸腫瘤；VM-26 對腦瘤有效 可見骨髓抑制及消化道反應(yīng)等，大劑量引起肝毒性。,28,.,三、干擾轉(zhuǎn)錄和阻止RNA合成的藥物 （周期非特異性藥物） 放線菌

11、素D（DACT） 多肽類抗生素，對G1期作用較強(qiáng) 抗瘤譜較窄， 對惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、霍奇金病和惡性淋巴瘤、腎母細(xì)胞瘤、骨髓肌肉瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤療效較好 常見有消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐、口腔炎等。 骨髓抑制先呈現(xiàn)血小板減少， 后出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。,29,.,多柔比星（阿霉素，ADM） 抗瘤譜廣， 療效高， 主要用于對常用抗惡性腫瘤藥耐藥的急性白血病、惡性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等 最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)為心臟毒性和骨髓抑制 柔紅霉素（DRN） 與多柔比星相似， 主要用于對常用抗惡性腫瘤藥耐藥的急性淋巴細(xì)胞白血病或粒細(xì)胞白血病 不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)和心臟毒

12、性,30,.,四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 （一）微管蛋白活性抑制藥 機(jī)制：影響微管裝配和紡錘絲形成 有絲分裂停止 (M期) 長春堿類 長春堿（VLB） 主要用于治療急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌 長春新堿（VCR） 對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病療效好、起效快，常與潑尼松合用作誘導(dǎo)緩解藥。 毒性反應(yīng)主要包括骨髓抑制、神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、脫發(fā)以及注射局部刺激性等。,31,.,紫杉醇類 從紫杉和紅豆杉植物分離出的有效成分。能促進(jìn)微管聚合，同時抑制微管的解聚，從而使紡錘體失去正常功能，終止癌細(xì)胞的有絲分裂。 對卵巢癌和乳腺癌有獨(dú)特的療效 不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性和心臟毒性。

13、,32,.,（二）干擾核蛋白體功能的藥物 三尖杉生物堿類 可抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈。為細(xì)胞周期非特異性藥物，對 S 期細(xì)胞作用明顯 對急性粒細(xì)胞白血病療效較好，也可用于急性單核細(xì)胞白血病 及慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤等的治療 不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等，偶有心臟毒性等。,33,.,（三）影響氨基酸供應(yīng)的藥物 L-門冬酰胺酶 門冬酰胺是重要的氨基酸，某些腫瘤細(xì)胞不能自己合成，需從細(xì)胞外攝取。L -門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)，生長受到抑制。 主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病 不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)、過敏反應(yīng)。,34,.,五、激素

14、類,35,.,抗腫瘤藥的聯(lián)合應(yīng)用原則 （一）從細(xì)胞增殖動力學(xué)考慮： 招募作用（recruitment） 對增長緩慢（GF不高）的實(shí)體瘤，先用CCNSA殺滅增殖期細(xì)胞和部分靜止期細(xì)胞后，使瘤體縮小而促使靜止期細(xì)胞進(jìn)入增殖期，繼用CCSA藥物殺滅進(jìn)入增殖周期的癌細(xì)胞。 對GF高的腫瘤，則先用CCSA藥物殺滅大比例的細(xì)胞后再繼用CCNSA殺滅其他各期細(xì)胞。,36,.,同步化作用（synchronization） 先用CCSA將腫瘤細(xì)胞阻滯于某個時相，等到藥效消失后腫瘤細(xì)胞同步進(jìn)入下一個時相，再使用特異性作用于下一時相的藥物，則可更多地殺死腫瘤細(xì)胞，而較少地?fù)p傷正常細(xì)胞。 （二）從抗腫瘤藥的作用機(jī)制考慮： 聯(lián)合干擾腫瘤細(xì)胞不同代謝過程或同一代謝過程前后不同靶點(diǎn),37,.,（三）從藥物的毒性考慮： 減少毒性的重疊，如大多數(shù)抗癌藥均可抑制骨髓，而博萊霉素、 L -門冬酰胺酶等無明顯抑制骨髓作用，將它們與其它藥物合用，可提高療效并減少骨髓的毒性發(fā)作。 降低藥物的毒性，